嗜铬细胞瘤诊治进展1026
嗜铬细胞瘤的诊疗进展
·综述与讲座·嗜铬细胞瘤的诊疗进展程时武 陆菊明作者单位:100853北京,解放军总医院内分泌科 [中图分类号]R736 [文献标识码]A [文章编号]100129057(2006)0320160204[关键词] 嗜铬细胞瘤/诊断; 嗜铬细胞瘤/治疗 肾上腺疾病是继发性高血压的重要病因,临床上最常见引起高血压的肾上腺性疾病是原发性醛固酮增多症和嗜铬细胞瘤。
尤其是嗜铬细胞瘤,以前认为是一种罕见病,但随着诊断技术的提高和临床医生对此病的认识增强,发现其在高血压人群中相当多见,近年国外报道高血压人群患病率约为1.9%。
由于嗜铬细胞瘤患者临床表现复杂多变,并可引发心、脑、肾血管系统严重并发症,所以早期诊断和及时正确治疗具有重要意义。
现将嗜铬细胞瘤诊断及治疗的研究进展综述如下: 嗜铬细胞瘤诊断的进展嗜铬细胞瘤诊断技术的进步使传统上关于本肿瘤的几个10%的观点受到了挑战(10%家族性,10%双侧肾上腺,10%肾上腺外,10%恶性),现在认为超过25%的嗜铬细胞瘤是家族性的,在某些家族性肿瘤患者中双侧肾上腺肿瘤的比例高于10%,肾上腺外的肿瘤约占20%,肾上腺外的肿瘤恶性比例则高达33%[1,2]。
近年诊断技术的进展包括以下几点。
1.生化检查:嗜铬细胞瘤可合成、贮存并释放大量儿茶酚胺(CA ),引起复杂的临床表现。
临床上对可疑嗜铬细胞瘤患者(如难治疗、不稳定的高血压;手术或麻醉时出现异常血压反应;无症状的肾上腺偶发瘤;伴突然发作的头痛、心悸、多汗等)首先应进行定性诊断,即通过生化检查证实其高血压是否因高CA 分泌所致。
常用高效液相电化学检测仪(HP LC 2EC )或EL I S A 法测定血、尿CA 即去甲肾上腺素(NE )、肾上腺素(E )、多巴胺(DA )及其代谢产物香草基杏仁酸(VMA )、32甲氧基去甲肾上腺素(NMN )和32甲氧基肾上腺素(MN )的浓度。
由于误诊具有潜在的致命性后果,所以临床上特别需要可靠的检查来确诊或排除嗜铬细胞瘤。
嗜铬细胞瘤诊治进展详解演示文稿
• Cholelithiasis • Cutaneous lesions • Cerebellar haemangioblastoma • Cushing’s syndrome
相关疾病
➢ 多发性内分泌肿瘤综合征 IIa
甲状腺髓样癌 甲旁亢（增生） 嗜铬细胞瘤
➢ 多发性内分泌肿瘤综合征 IIb
Vo Hippel-Lindau disease （VHL综合征）
➢ 一种常染色体显性遗传肿瘤综合征
➢ 症状
CNS血管细胞瘤、视网膜血管瘤、肾细胞癌、 内脏囊肿、嗜铬细胞瘤和胰岛细胞肿瘤
这些病人中有25％－35％有单侧嗜铬细胞瘤， 15％－20％有胰岛细胞瘤
Sturge-weber综合征
➢ Sturge(1987)和weber(1936)先后提出而得名 ➢ 可能是由于交感神经系统障碍引起血管扩张，但血管
假性嗜铬细胞瘤常见原因
➢ 其他发作性高血压原因
急性间歇性发热 急性或慢性中毒 脊髓痨危象 可乐定、甲基多巴骤停
诊断
➢ 病史 ➢ 体检 ➢ 相关的实验室检查
血、尿儿茶酚胺及其代谢产物测定 药理试验 影像血检查等
➢ 同时还需排除继发性高血压的其他疾病
那些病人需作嗜铬细胞瘤的 筛选检查？
瘤之间所见黑色素难以内胚层畸形解释
➢ 主要表现：
面部血管痣 早期出现癫痫发作 面部血管痣的对侧偏瘫和发育不全 乳儿期以后颅骨X线片上有双边形钙化，同时颅狭小征和颅
骨增厚
诱发嗜铬细胞瘤释放儿茶酚胺的 常见因素
➢ 自发性分泌 运动 弯腰压迫 排尿 排便 腹部压迫 麻醉诱导 触摸肿瘤 用劲如分娩期
因为将去甲肾上腺素转变为肾上腺素的PNMT（苯乙醇N－甲苯转 移酶）需要高浓度的皮质醇才能激活，只有肾上腺髓质及主动脉 旁嗜铬体才具备此条件
嗜铬细胞瘤诊治的进展
药物治疗的最新研究进展
新型药物的研发
针对嗜铬细胞瘤的发病机制， 研发新型的靶向药物，提高疗 效和安全性。
个体化治疗的研究
根据患者的基因组、表型等特 征，制定个体化的药物治疗方 案，提高治疗效果。
联合治疗的研究
探索多种药物的联合应用，以 提高疗效和减少副作用。
03
嗜铬细胞瘤的手术治疗进展
手术指征与原则
药物治疗
近年来，一些药物如酪氨酸酶抑 制剂等被用于术前准备，以降低 肿瘤组织活性，减少术中出血。
机器人手术
随着机器人技术的不断发展，越 来越多的医生开始采用机器人进 行嗜铬细胞瘤的手术治疗，具有 创伤小、恢复快等优点。
联合治疗
对于无法通过手术切除的肿瘤， 医生可能会采用联合治疗的方式， 如放疗、化疗等，以提高治疗效 果。
05
嗜铬细胞瘤的基因治疗进展
基因治疗的目的与原则
目的
通过修改或纠正异常基因，达到预防、 控制和治疗疾病的目的。
VS
原则
安全、有效、可行、可控，符合伦理道德 。
基因治疗方法与技术
01
02
03
基因转移技术
将正常基因导入靶细胞， 以取代或修复异常基因。
基因编辑技术
通过CRISPR-Cas9等基因 编辑工具，对异常基因进 行精确修复过阻断肾上腺素与α受体的结合， 降低血压和心率，缓解症状。常用 药物有酚妥拉明、哌唑嗪等。
100%
β受体拮抗剂
通过阻断肾上腺素与β受体的结合， 降低心肌收缩力和心率，降低血压。 常用药物有普萘洛尔、阿替洛尔等。
80%
钙通道拮抗剂
通过抑制钙离子进入细胞，降低心 肌收缩力和心率，降低血压。常用 药物有维拉帕米、地尔硫䓬等。
嗜铬细胞瘤诊治进展
嗜铬细胞瘤诊治进展背景介绍嗜铬细胞瘤是一种罕见的神经内分泌肿瘤，通常起源于肾上腺或副交感神经系统的嗜铬细胞。
它们可以分泌儿茶酚胺激素（如肾上腺素和去甲肾上腺素），导致高血压，心动过速和出汗等症状。
因为嗜铬细胞瘤的症状和其他常见疾病非常相似，如高血压和焦虑症，因此它们的诊断和治疗一直是一个挑战。
诊断进展最近的研究表明，许多嗜铬细胞瘤与遗传突变相关联，如多发性内分泌腺瘤和神经纤维瘤病。
因此，家族史是嗜铬细胞瘤疑似患者应该询问的重要问题之一。
现在，诊断嗜铬细胞瘤的关键是通过测量尿液中儿茶酚胺代谢物的含量来检测。
这种检查可以检测到大约90%的嗜铬细胞瘤，但是它有一些缺陷，例如低敏感性和不良特异性。
最近，一些新技术被开发用于诊断嗜铬细胞瘤。
例如，底物类胶体传感器（SBP）和电化学传感器（e-sensor）可以在病人血液或尿液中检测到高灵敏度、高特异性的儿茶酚胺代谢物。
治疗进展嗜铬细胞瘤的治疗目标是完全摘除肿瘤，但该疾病常常处于恶性状态并会迁移到其他部位。
手术切除有助于大多数患者，但对于转移性嗜铬细胞瘤患者，手术可能不是最佳选择。
现在，一些新的治疗方法被开发用于治疗嗜铬细胞瘤。
例如，放射性核素治疗（RNT）和放射性树脂微球治疗（SIRT）可以用于治疗嗜铬细胞瘤的转移性病变。
此外，融合蛋白靶向治疗和免疫疗法也是当前研究的热点。
嗜铬细胞瘤是一种难于诊断和治疗的神经内分泌肿瘤。
最近的研究发展了一些新技术和治疗方法，为嗜铬细胞瘤患者提供了更好的设施。
尽管如此，更多的研究仍然需要开展，以便更好地理解嗜铬细胞瘤的发病机制和治疗方法的有效性和安全性。
嗜铬细胞瘤诊治进展10.26教学文案
*
合成儿茶酚胺的原料是酪氨酸，后者是从食物摄取或在肝脏中从苯丙氨酸转变而来
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嗜铬细胞瘤可以产生多种肽类激素，其中一部分可能引起嗜铬细胞瘤中一些 不典型症状 面部潮红（舒血管肠肽、P物质） 便秘（鸦片类、生长抑素） 腹泻（血管活性肠肽、血清素、胃泌素） 面色苍白、血管收缩（神经肽Y） 低血压或休克（舒血管肠肽、肾上腺髓质素） 等等
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激发试验
适用于疑为嗜铬细胞瘤的阵发性高血压的病人，血 压正常的发作间歇期或较长时间未发作，不能确诊 或排除的病人。 冷加压试验 胰高血糖素试验 组胺试验 酪胺试验 胃复胺试验
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胰高血糖素试验
方法：静注glucagon 1mg(或2mg)，观察血压和血浆儿茶酚胺，3min血浆儿茶酚胺是基础值的3倍以上，或浓度≧ 12nmol/L（2000pg/ml），对嗜铬细胞瘤病人，阳性率达90％以上，本法较安全和准确
焦虑状态 高肾上腺素性原发性高血压 绝经期血管舒缩不稳定状态 高通气状态 过度咖啡摄入 戒酒综合征 间脑性癫痫（自发性癫痫） 自发性高反射状态 甲状腺机能亢进
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假性嗜铬细胞瘤常见原因
其他发作性高血压原因 急性间歇性发热 急性或慢性中毒 脊髓痨危象 可乐定、甲基多巴骤停
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诊断
病史 体检 相关的实验室检查 血、尿儿茶酚胺及其代谢产物测定 药理试验 影像血检查等 同时还需排除继发性高血压的其他疾病
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在作任何创伤性检查前 先用a和β肾上腺素能阻滞剂，通常选用非选择性和非竞争性制剂，如酚卞胺（phenoxybenzamin）10－20mg, q6h,在第一剂后伴用心得安40mg，q8h 也可以选用哌唑嗪和心得安联用。a－阻滞剂必须先用，然后再用β －阻滞剂 因为先用b-阻滞剂有可能引起相反的a-肾上腺素能刺激作用。
嗜铬细胞瘤的临床诊治进展
PPGL的基因检测
指南内容 推荐：推荐对所有 PPGL 患者均应进行基因检测 推荐：对疑似有胚系突变的患者，应根据患者的肿瘤定位和儿茶酚胺生化表型 选择不同类型的基因检测 建议：建议对所有恶性PPGL 患者检测 SDHB 基因 建议：应到有条件的正规实验室进行基因检测，并进行相关的有针对性的基因 检测咨询
Raber et al：PPGL患者直立位时对血清3-甲氧基去甲肾上腺素缺乏反应。 Lenders et al ： 80例原发性高血压患者坐位采血清3-甲氧基去甲肾上腺素比仰 卧位休息30分钟后明显高出。 872例PPGL患者坐位采血增加2.8倍假阳性。
Arch Intern Med. 2000;160:2957–2963. Clin Chem. 2007;53:352–354.
嗜铬细胞瘤
Pheochromocytoma and Paraganglioma (PPGL)
南京鼓楼医院病例回顾
主诉 临床表现 高血压病史 一般情况 生化检测 激素检测
其它检查
男性，72岁， 因“反复发作性头痛、多汗3年，伴阵发性心悸半月”
女性，48岁， 因“体检发现右肾上腺肿瘤一周”
阵发性头痛、大汗淋漓、心悸伴有恶心及干呕，发作时间约2小时，休 无任何不适症状 息后自行缓解，近一年体重下降20斤
指南内容
证据等级
推荐：诊断 PPGL 的首选生化检验为测定血游离MNs 或尿 MNs 浓度
高质量
检测方法建议：使用液相色谱串联质谱分析(LC-MS/MS)或 液相色谱电化学检测方法(LC-ECD)
低质量
体位建议：对患者抽血检测血MNs时，应采取平卧位，诊断时也应采用相同体 位的参考范围
嗜铬细胞瘤诊治的进展
假性嗜铬细胞瘤常见原因 其他发作性高血压原因
急性间歇性发热 急性或慢性中毒 脊髓痨危象 可乐定、甲基多巴骤停
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一、高血压。 阵发性高血压45％，持续性高血压50％+
。此型病人相对较重甚至可呈 进展。 部分病人可因肿瘤骤然发生出血、坏死以 致停止释放CA或由于大量CA释放等可出现
克
现在是7页\一共有79页\编辑于星期三
相关疾病
多发性内分泌肿瘤综合征IIa
甲状腺髓样癌
甲旁亢（增生）
嗜铬细胞瘤
多发性内分泌肿瘤综合征IIb
如上所述
Marfanoid phenotype 内脏神经瘤
神经皮下综合征
神经纤维瘤病
von Hippel-Lindau disease 毛细血管扩张性共济失调 节结性硬化症
血压脑病。急救应速用肾上腺素能阻滞剂控制病情，并及时手术。
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低血压、休克的原因
低血压、休克 可以突然出现，也可以与高血压交替发生。 可伴有急性腹痛、心前区痛、高热等。
原因：
①肿瘤内骤然出血，坏死；
②大量儿茶酚胺引起严重心律失常或心功不全； ③大量儿茶酚胺使血管强烈收缩，组织缺氧，血管 通透性增加，血浆外渗，血容量严重不足； ④肾上腺素兴奋了肾上腺能β受体，使周围血管扩张。
临床放射学杂志2014年第33卷第8期
二. 代谢紊乱
基础代谢率增高
血糖升高
脂代谢紊乱 低血钾症
三.心脏表现
儿茶酚胺性心肌病伴心律失常或心肌退行性变、坏 死；高血压性心肌肥厚、心脏扩大、心衰等。 四. 其他表现
少数病人表现为胃肠道症状、眼底改变等。
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嗜铬细胞瘤诊治进展
实验结果
泌尿外科新进展
交感神经的异常激活
SVR↑ 交感兴奋 CO↑
血容量↓
为什么交感神经会异常激活？
泌尿外科新进展
可能机制
▸ 血循环NE↑，交感神经突触摄取NE↑ ▸ 低血容量情况下也需要交感神经维持血压 ▸ 突触前膜上的α2受体因为儿茶酚胺含量增加而不敏感 ▸ 这个受体是交感神经的负反馈安全阀
泌尿外科新进展
矛盾1
循环内大量NE
血压升高
三联征时候NE进一步升高
压力感受负反馈
周围血管收缩 NE升高 交感活性
血压升高
抑制
本来应该是这样的
α2
泌尿外科新进展
矛盾2
血压↑
交感神经↑
交感神经↓
血压明显↓
用动物实验进行验证
‣ 输入NE，血压上升 ‣ 交感神经活动增加 ‣ 抑制中枢神经释放 NE，血压下降至正 常，心率明显升高
一个不停跑长途，安全装置坏了的油罐车
为什么血压升高的时候 没有发现循环内儿茶酚胺进一步升高？
为什么部分嗜铬细胞瘤患者 血压可以正常？
泌尿外科新进展
病理生理小结
▸ 交感神经异常激活是嗜铬细胞瘤重要的发病机制 ▸ 大量囤积NE ▸ 为了维持血压水平 ▸ 负反馈机制失敏感 ▸ 嗜铬细胞瘤患者一般都存在血容量不足 ▸ 血NE水平与血压水平，症状发作时机无直接关系
‣ 平时血循环的NE已 经很高了，那症状 发作的时候呢？ ‣ 三联征是因为大量 NE从肿瘤释放入血 造成的么？
问题
死前确定诊断 24%
死前未诊断 76%
多数患者无症状
嗜铬细胞瘤患者血压与 儿茶酚胺水平无显著关联
血压升高不代表儿茶酚胺水平增加
泌尿外科新进展