高血糖“代谢记忆”和早期胰岛素强化治疗
胰岛素强化治疗对初诊2型糖尿病患者胰岛B细胞功能、血清超敏C反应蛋白及血糖血脂代谢的影响
胰岛素强化治疗对初诊2型糖尿病患者胰岛B细胞功能、血清超敏C反应蛋白及血糖血脂代谢的影响目的探討胰岛素短期强化治疗对初诊2 型糖尿病（T2DM）患者血糖血脂代谢、胰岛B 细胞功能及血清超敏 C 反应蛋白（hs-CRP）的影响。
方法选取2013年9 月—2016 年9 月于该科初次诊断且接受胰岛素短期强化治疗的100 例T2DM 患者作为研究对象，在控制饮食、运动疗法基础上采用胰岛素强化治疗（三短一长）。
治疗前和停止胰岛素强化治疗后测定患者FBG、餐后 2 h 血糖（2 h PBG）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、空腹胰岛素（FINS）、餐后 1 h 和 2 h 胰岛素（INS1、INS2）、胰岛B细胞分泌指数（Homa-IS）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）及血清hs-CRP 水平。
结果胰岛素短期强化治疗 2 周后患者的FBG、2 h PBG、TC、TG、LDL-C 及hs-CRP 水平均显著低于治疗前，HDL-C 水平明显高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；胰岛素短期强化治疗2周后患者的FINS、INS1、INS2 及Homa-IS 、均明显高于治疗前，HOMA-IR明显低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。
结论对于初诊断的2型糖尿病患者，起始胰岛素短期强化治疗，能显著降低血糖血脂，改善代谢紊乱，恢复胰岛B细胞功能，改善胰岛素抵抗，降低血清hs-CRP 水平，作为初诊断2型糖尿病患者的主要治疗方法，有助于延缓糖尿病进展、减少并发症的发生、发展。
标签：胰岛素强化治疗；2型糖尿病；血清超敏C反应蛋白；血糖；血脂[Abstract ] Objective Objective to investigate the effects of short-term intensive insulin therapy on blood glucose and lipid metabolism，islet beta cell function and serum high sensitivity C reactive protein （hs-CRP）in newly diagnosed type 2 diabetes mellitus （T2DM）. Methods From September 2013 to September 2016 in our department and accept the initial diagnosis of short-term intensive insulin therapy in 100 cases of T2DM patients as the research object，in the control diet and exercise therapy based on the use of intensive insulin therapy（three short long）. Stop before treatment and after intensive insulin therapy in patients with FBG，2 h postprandial blood glucose（2 hPBG），total cholesterol （TC），three glycerol （TG），high density lipoprotein cholesterol （HDL-C），low density lipoprotein cholesterol （LDL-C），fasting insulin （FINS），postprandial 1 h and 2 h insulin （INS1，INS2），insulin secretion index （Homa-IS）and insulin resistance index （HOMA-IR）and serum hs-CRP level. Results The treatment was significantly lower than that of short-term intensive insulin treatment in patients after 2 weeks of FBG，2h PBG，TC，TG，LDL-C and hs-CRP level，HDL-C level was significantly higher than that before treatment，the differences were statistically significant （P＜0.05）；short term intensive insulin treatment in patients after 2 weeks of FINS，INS1，INS2 and Homa-IS，were was significantly higher than before treatment，HOMA-IR was significantly lower than that before treatment，the differences were statistically significant （P＜0.05）. Conclusion For the earlydiagnosis of type 2 diabetes mellitus patients，short-term intensive treatment initiation of insulin，can significantly reduce blood sugar，improve metabolism，recovery of islet B cell function，improve insulin resistance，reduce serum hs-CRP levels，as the main method for the treatment of newly diagnosed patients with type 2 diabetes mellitus，helps to delay the progression to diabetes，reduce the incidence of complications. The development of.[Key words] Insulin intensive treatment；Type 2 diabetes mellitus；Serum high sensitivity C reactive protein；Blood glucose；Blood lipid2型糖尿病的病因主要存在胰岛素释放和作用缺陷，一些新的证据指出脂代谢异常可以引起胰岛素抵抗和胰岛素释放障碍，导致2型糖尿病，同时内皮细胞功能紊乱和持续存在的亚临床炎症、氧化应激也被认为与胰岛素抵抗有关。
胰岛素强化治疗
胰岛素强化治疗作者：暂无来源：《糖尿病新世界》 2012年第5期早期胰岛素强化治疗的理念和方法，为2型糖尿病的治疗开辟了新思路。
胰岛B细胞功能的保护和恢复，应当成为今后早期糖尿病治疗的重要目标。
糖尿病既是一种终身病，又是一种全身病。
说它是终身病，是因为目前的医学水平只能控制，还不能彻底根治糖尿病；说它是全身病，是因为糖尿病可以影响到全身各个组织和器官，引起脏器功能减退或衰竭。
因此，一旦患了糖尿病就必须坚持终身治疗，不但要控制血糖，还要将血压、血脂、体重等控制在理想的范围内，做到综合控制、全面达标，减少和延缓并发症的发生发展。
近年研究发现，早期应用胰岛素强化治疗有可能使胰岛功能恢复。
早期使用胰岛素，不但可迅速解除糖毒性和脂毒性对胰岛细胞和胰岛素受体的损伤作用，同时也可让未受损伤的胰岛细胞和胰岛素受体充分休息，使受损伤的胰岛细胞得以修复并恢复功能。
胰岛素强化治疗的适宜人群强化治疗最适用的人群是初发2型糖尿病，特别是病程短、血糖水平高的患者，其自身胰岛功能被抑制，病情进展快。
所谓的“2型糖尿病”，是各种致病因素的作用下，经过漫长的病理过程而形成的。
由于致病因子的存在，正常的血液结构平衡被破坏，血中胰岛素效力相对减弱，经过体内反馈系统的启动，首先累及胰岛，使之长期超负荷工作失去代偿能力。
再继续下去，就像强迫一个带病的人干活一样，最终累死。
患者不需要依靠胰岛素，可以使用口服降糖药物或食疗来控制血糖，又称非胰岛素依赖糖尿病。
通过胰岛素强化治疗，迅速将血糖降至正常并巩固治疗10~14天，能使受损的胰岛细胞得到有效“休息”并恢复功能，甚至诱导出2型糖尿病的“蜜月期”，维持相对正常的胰岛功能。
此外，持续高血糖、口服药物联合应用难以控制的高血糖、伴有严重高甘油三酯血症或体重下降明显的患者，也可通过强化治疗改善代谢紊乱，有效控制病情，延缓病情进展及多种并发症的发生。
但是，并非所有糖尿病患者都需要强化治疗，因为在一定程度上它会增加低血糖风险。
中青年危重病患者应激性高血糖的胰岛素强化治疗
中青年危重病患者应激性高血糖的胰岛素强化治疗任雪莲【期刊名称】《贵州医药》【年(卷),期】2013(037)002【总页数】2页(P138-139)【作者】任雪莲【作者单位】贵阳医学院第三附属医院内科,贵州都匀558000【正文语种】中文【中图分类】R587.1危重病患者即使不伴有糖尿病，应激的情况下也会表现出血糖升高和胰岛素抵抗（insulin resistance，IR），而显著的高血糖将使危重患者发生许多并发症，机体高炎症状态和明显的能量代谢障碍，破坏机体内环境稳定，是导致患者早期死亡的重要原因之一，特别是中青年患者危重病早期血糖的升高对糖尿病微血管并发症的损害更大，进行严格的胰岛素强化治疗（Intensive Insulin Therapy）使HbA1c降低7%左右或以下［1］，可以减少糖尿病微血管病变，能有效地减少感染，显著降低患者并发症的发生率及死亡率。
危重病早期进行严格的胰岛素强化治疗能有效降低感染，显著降低患者并发症的发生率及死亡率。
1 资料和方法1.1 临床资料选取我院ICU从2009.1～2010.6收治的中青年危重病患者（年龄≤60岁）50例，所有病例既往无糖尿病病史，入住ICU时都伴有血糖持续＞12mmol／L，入住ICU当日，静脉血浆检测血糖平均值为（17.57±4.28）mmol ／L，患者疾病包括脑出血，严重多发伤，心肺复苏，急性重症胰腺炎，酮症酸中毒，高渗性昏迷，感染性休克，胃癌，肝硬化并上消化道大出血等，将以上选择的病例随机分为强化胰岛素治疗组（强化组）25例和常规治疗组（常规组）25例。
1.2 强化组的胰岛素治疗方案当血糖＞7.8mmol／L时及时应用微量泵泵入胰岛素，即50mL生理盐水加普通胰岛素50u，起始速度为1u／（h·kg）；每0.5～2h监测血糖一次，每2h监测电解质一次；血糖以每小时下降3～5mmol／L为宜，12～24h内使血糖达4.4～7.8mmol／L。
胰岛素的强化治疗
胰岛素的强化治疗作者：暂无来源：《糖尿病新世界》 2013年第8期在胰岛素被发现后，虽然又发明了许多新的降糖药，但到目前为止，胰岛素仍是治疗糖尿病的“特效药”，它具有降糖效果好、价格便宜、保护胰岛功能等优点，是其他治疗糖尿病的药物不能替代的。
由于近年来技术的进步，使胰岛素注射时基本上无痛且注射方便，经医生、护士指导后，病人完全可以在家里给自己注射。
遗憾的是，社会上流传着一种愚昧的说法就是“用胰岛素会成瘾”，致使许多糖尿病患者拒绝胰岛素治疗。
实际上胰岛素是每个人体内都存在的一种激素。
糖尿病患者用胰岛素是补充机体内胰岛素分泌不足，不存在“上瘾”的可能。
糖尿病患者的胰岛素治疗方案分为两种：常规治疗和强化治疗，前者每日注射胰岛素1～2次，主要目的是缓解症状；后者每日注射胰岛素3～5次或采用胰岛素泵，使血糖控制在正常或接近正常的水平。
那么我们来了解一下胰岛素的强化治疗。
糖尿病强化治疗，可有效避免并发症研究表明，糖尿病以怠速强化治疗可有效避免并发症。
首先，强化治疗能够有效防止或延缓糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病及神经病变的发生和发展。
其次，在血糖控制良好的基础上，强化治疗可以使与糖尿病相关的大小血管并发症和神经并发症的危险性明显降低。
再次，强化治疗可以降低糖尿病晚期并发症发生率和病死率。
最后，由于强化治疗能够促进高血糖症状的缓解，改善血脂水平，因此能够减少葡萄糖的毒性和改善胰岛素的抵抗作用，使一些糖尿病患者受损的胰岛细胞功能得到不同程度的改善和恢复。
1型糖友从1型糖尿病的发病机制，我们知道其根本原因就是胰岛素的绝对缺乏，导致体内葡萄糖的代谢障碍而出现严重高血糖症。
所以一旦确诊后应立即开始胰岛素的“替代治疗”，尽快恢复糖代谢的平衡，解除“高糖毒性状态”，这是1型糖尿病治疗的当务之急。
所谓糖尿病的“强化治疗”，就是利用各种可用的治疗手段，将患者的血糖水平控制到完全正常或接近正常，并始终以此为目标的一种治疗模式。
强化治疗每天测定4次血糖，最大限度地使血糖达到以下目标：（1）长期控制空腹血糖3.9～6.7mmol/L，餐后两小时血糖控制在7.8～10mmol/L。
畅谈2型糖尿病早期强化胰岛素治疗
名医访谈淤畅谈２型糖尿病早期强化胰岛素治疗文／本刊记者易罗英受访专家／中山大学附属第三医院内分泌内科主任医师、教授翁建平我们知道．１型糖尿病一经确诊，就要开始胰岛素治疗。
那么２型糖尿病患者是否也应该尽早接受强化胰岛素治疗呢７对于这个问题．我国内分泌学领域知名学者、中山大学附属第三医院翁建平教授领衔的多中心研究团队曾于２００８年在国际权威医学杂志《柳叶刀》上发表了一项最新研究结果，显示新诊断的２型糖尿病患者接受早期强化胰岛素治疗有益。
此文一经发表即引起了世界各国同行的广泛关注。
那么，２型糖尿病早期强化胰岛素治疗究竟有何意义？其具体实施及注意事项又有哪些方面呢？带着这些疑问．本刊记者对翁建平教授进行了采访。
现在就让我们一同来和翁建平教授畅谈２型糖尿病早期强化胰岛素治疗的方方面面。
记者：翁教授。
您是否可以简要谈谈２型糖尿病早期强化胰岛素治疗的现状？翁建平教授：在全世界范围内１８惭ＤＩＡ褊ＢＥＴ新世ＥＳＮ荆ＥＷＷ僦。
来讲，对２型糖尿病患者进行早期强化胰岛素治疗，这一策略还正处在积极研究和探索阶段．并且在研究人群中显示出了从未有过的好苗头。
我们认为，２型糖尿病早期强化胰岛素治疗对患者颇有益处，值得我们花更多精力对其适应征、禁忌征、合理疗程和有效预测指标进行探讨，以使这一疗法更加规范。
近年来．有不少研究者认为．完全有理由将胰岛素强化治疗作为２型糖尿病的早期疗法．因为这样可以防止出现不可逆的Ｄ细胞功能衰减。
记者：为什么２型糖尿病早期强化胰岛素治疗对患者有好处？翁建平教授：目前为止，２型糖尿病早期强化胰岛素治疗在缓解糖尿病病情方面优于口服降糖药的具体机制尚未完全清楚。
综合分析基础和临床研究结果提示，早期强化胰岛素治疗是由于抑制了由炎症、糖毒性、脂毒性所致的毒性效应，改变了糖尿病并发症的自然病程，从而具有持久益处。
在２型糖尿病病程早期，Ｄ细胞在高血糖及其他各种有害因子的压力之下，并不是像我们以前认为的已经“死亡”．而只是“休眠”。
危重病人的强化胰岛素治疗
预防低血糖
强化胰岛素治疗过程中，应警惕低血 糖的发生，及时调整胰岛素剂量和补 充葡萄糖。
综合治疗
强化胰岛素治疗应与其他治疗措施相 结合，如控制感染、改善通气等，以 提高治疗效果。
04
强化胰岛素治疗的实践方 法
胰岛素的给药方式
皮下注射
这是最常用的给药方式，适用于 大多数患者。注射部位可选择腹 部、大腿或上臂，应避免在同一
改善危重病人预后
研究表明，强化胰岛素治疗能够改善 危重病人的预后，降低并发症发生率 和死亡率。
强化胰岛素治疗的实施原则
个体化治疗
根据病人的具体情况制定个体化的治 疗方案，包括胰岛素种类、剂量、给 药时间和方式等。
动态监测
在治疗过程中，应密切监测血糖水平 ，及时调整胰岛素剂量，确保血糖控 制在目标范围内。
缺乏个性化治疗方案
不同病人对胰岛素的敏感性和需求存在差异，制定个性化的治疗方 案是当前面临的挑战。
未来研究方向与展望
新型胰岛素制剂的研究
01
研发长效、稳定的新型胰岛素制剂，减少注射次数，提高病人
舒适度。
智能化血糖监测与调控技术
02
利用实时血糖监测技术，结合人工智能算法，实现血糖的精准
调控。
个性化治疗方案的研究
心理支持
糖尿病是一种慢性疾病，长期的治疗和管理可能会给患者带来心理压 力。医生应关注患者的心理状态，提供必要的心理支持。
05
强化胰岛素治疗的临床效 果
对危重病人血糖控制的效果
强化胰岛素治疗能够有效地控制危重病人的血糖水平，使其维持在一个相对稳定 的范围内，从而降低高血糖对身体的危害。
通过持续监测血糖，及时调整胰岛素剂量，可以避免血糖波动过大，减少低血糖 的风险。
ICU高血糖的胰岛素强化治疗
300 200
第一 时相
第二 时相
100
葡萄糖= 7.9mmol/L
0 0 20 40 60 时间(分钟) 80
第二时相：延迟分泌相
快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后 50-60分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌
危重病人胰岛素分泌相
IR是指胰岛素（Insulin,IS）的生物学效 应低于预计正常水平，即胰岛素在促进葡 萄糖摄取和利用方面受损，机体代偿性过 多地分泌胰岛素，导致高胰岛素血症 （Hyperinsulinemia,HI）。 HI常与IR共存
发病机制
• 研究表明：IR的发病机制主要与胰岛素受 体，受体前及受体后异常有关。
高血糖的发生与原发疾病无关，与体温 升高、病情的严重程度、以及有无静脉滴 注等有关
384例危重病（非糖尿病）血糖变化 中心监测报告
• 血糖值高于临床正常值352例（91.7％）； 高于正常值1倍 169例（48％）； • 高于正常值大于1~2倍92例（26％） • 高于正常值大于2~3倍的67例（19％） • 高于正常值3倍以上的24例（6.8％）死亡 率19例(4.9％)。
ICU
心血管系统 神经系统
• 观察性研究表明，对危重症患者治疗的过 程中，用强化胰岛素治疗将血糖控制在正 常范围，可以提高生存率，降低死亡率及 多脏衰的发生率，尤其是减少肾功能衰竭 的发生，减少住院费用，减少呼吸机天数 肾衰、红细胞输注需求明显降低。
N Engl J Med February 2, 2006 Volume 354:449-461
胰岛素－
世界上第一个真正有效的抗糖 尿病药物
IR的诊断方法
2型糖尿病的胰岛素强化治疗(刘石平教授)
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方案1：4针/日胰岛素治疗
3针短效或速效+1针中效或长效 ，晚餐或睡前
经典的胰岛素替代模式。缺点：注射次数过多，患者不愿接受，难
以长期坚持。
血糖(mmols)
10 86-
方案 方案1
早餐前 中餐前 晚餐前 睡前 RI RI RI RI RI RI NPH UL
420 8am
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3餐前注射常规或速效胰岛素
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达到治疗目标后血糖监测及胰岛素剂量调整
每日自我监测血糖2～4次 血糖控制不佳者可通过动态血糖监测（CGMS）更详细地了 解血糖波动的情况和指导胰岛素泵治疗方案的调整
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新诊断2型糖尿病患者的早期胰岛素强化治疗
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新诊断2型糖尿病患者
中国2型糖尿病防治指南2007版,2010版讨论稿
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新诊断2型糖尿病患者早期胰岛素强化治疗的优点
对新诊断2型糖尿病患者进行早期胰岛素强化治疗，与口服
降糖药治疗相比具有明显优势，可以
恢复并维持胰岛β细胞的功能 患者达到长期血糖缓解
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短期胰岛素强化治疗使β细胞功能获得长期缓解
胰岛素急性相反应(pmol/L.min) 1400 1200 1000 800 600 CSII MDI OHA Non remission P<0.0001
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每日基础输注量和餐前大剂量的分配
每日基础输注量 = 全天胰岛素总量×（40%～60%） 基础输注率与时间段应根据患者的血糖波动情况以及生活状况来设定， 临床大多分为3～6 个时间段
初始设定的餐前大剂量总量一般按照三餐各1/3 分配
早餐 中餐 餐前大剂量 晚餐 基础量 餐前大剂量 生理情况分泌量
DM的代谢记忆效应
DM的代谢记忆效应大型临床研究显示，糖尿病患者的高血糖具有“糖毒性”效应，这种毒性一方面可以导致胰岛素抵抗的进一步增加，促进胰岛B细胞凋亡，使残留胰岛B 细胞的数量和功能日趋降低。
另一方面，还能够通过一系列级联反应，引起慢性并发症的早现和进展。
关键问题是，若患者长期处于高血糖状态，即使后来采取有效措施使血糖水平降低，仍易发生糖尿病相关的并发症，这种现象被称为“代谢记忆（metabolic memory）”，或者“代谢铭刻（metabolic imprinting）”效应。
假如早期强化血糖控制，可显著降低糖尿病的并发症，并减轻其严重程度。
具里程碑意义的糖尿病控制和并发症试验（DCCT）比较了胰岛素强化治疗（使用胰岛素泵，或者每日注射3次或3次以上胰岛素）和传统治疗方法（每日注射1或2次胰岛素）对1型糖尿病患者慢性并发症发生发展的影响。
结果显示，与传统治疗比较，强化治疗使总体糖化血红蛋白（HbAlc）水平下降约2%（9%对7%)，使糖尿病视网膜病变进展率降低76%，微量白蛋白尿发生率降低39%，白蛋白尿发生率降低54%，临床神经病变发生率降低60%，提示血糖控制可减少糖尿病的微血管并发症。
在1441例完成DCCT试验的患者中，93%参与了糖尿病干预和并发症流行病学研究（EDIC）。
迄今为止的随访中，先前强化治疗组的微量白蛋白尿和临床白蛋白尿发生率分别比传统治疗组降低了53%和87%，糖尿病视网膜病变三级进展降低了77％，増殖性视网膜病变的发生率降低76%。
而且，强化治疗使心血管事件的发生率42％。
心血管死亡、非致死性心肌梗死、中风的发生率降低57％。
长期随访结果表明，先前强化治疗组的视网膜病变、蛋白尿、高血压、神经病变和心血管事件的发生率均低于传统治疗组，这种差异并不能归因于在DCCT试验中两组的血糖值不同，因为在EDIC随访的第1年，两组的HbAlc水平已没有明显差异了（8.1%和8.2%），因此，高血糖存在“代谢记忆”现象可能与先前传统治疗组平均推迟了6.5年才开始强化治疗有关。
2型糖尿病早期胰岛素强化治疗
（胰岛素抵抗）和进行性Ｂ细胞功能障碍。Ｂ细胞功 能受损可以减少胰岛素原向胰岛素的转化，改变胰 岛素的分泌方式，使胰岛素分泌量减少。当Ｂ细胞分 泌的胰岛素不能满足机体对胰岛素需要量时就会出 现高血糖。高血糖会进一步增强胰岛的这些病理过 程，即对Ｂ细胞产生葡萄糖毒性作用（糖毒性）。糖 毒性的起始阶段使Ｂ细胞储备的胰岛素耗竭和胰岛 素敏感性下降，当血糖恢复正常这两种改变均可逆 转。此外，血糖升高引起活性氧产物增加，在大量 自由基的作用下引起Ｂ细胞的破坏，同时伴有血浆游 离脂肪酸含量的增加，对Ｂ细胞产生更为严重的损害 （脂毒性）川。 糖毒性至少是部分可逆的。特别是在Ｔ２ＤＭ的 早期，给予强化胰岛素治疗尽快使血糖接近正常水 平，及时纠正胰岛素抵抗和高糖毒性，能让疲惫的Ｂ
期使用胰岛素意味着一种更为强效的维持血糖正常 的手段。早期是指将胰岛素作为首选药物，或者在 第一种ＩＺｌ服药失效后就开始使用。 Ｔ２ＤＭ患者的早期胰岛素应用有两种方式，一种 是胰岛素补充疗法，加用长效胰岛素类似物小ＰＨ以补 充基础胰岛素；或就餐时使用速效胰岛素／速效胰岛素 类似物来补充餐时胰岛素，要依据空腹和餐后血糖升 高的具体情况来选择治疗方式。另一种是胰岛素强化 疗法，指选择不同的胰岛素剂型、采用任何胰岛素注 射方式，来尽量模拟正常人体生理胰岛素分泌模式，
细胞得到充分的休息，最终将Ｂ细胞残存的５０％功能
厶对于ｌ型糖尿病（ＴｌＤＭ）患者来说，由于
胰岛素绝对缺乏，胰岛素替代治疗是维持生命的手 段。对于２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）患者来说，由于疾病 的自然进程和胰岛Ｂ细胞功能障碍，最终也需要胰岛 素治疗。最近几年，在Ｔ２ＤＭ的早期阶段应用胰岛素
的治疗理念逐渐被越来越多的医生和患者接受。早
４２．３％，提示伴严重高血糖的初发Ｔ２ＤＭ患者短期强 化胰岛素治疗能够诱导长期的血糖控制。通过静脉 葡萄糖试验证实糖尿病缓解的机制可能与Ｂ细胞功能 特别是第一时相胰岛素分泌的改善有关Ｈ】。上述研究 结果表明，在Ｔ２ＤＭ早期通过胰岛素强化治疗，血糖 控制达标，解除高糖毒性，Ｂ细胞的功能就可能在很
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组 长 ， 广 东省 糖 尿 病 学 会 副 主任 委 员、 内分泌 学会 常
高 血糖 “ 代谢 记 忆 ”产 生 的分
１ ９ 世 纪 八 十年 代早 期 ，研 究 者 观察 子 机 制 目前 仍 未 明确 。 过度 增 加 的
委 。发 表科 研论 文 １ ５ ０ 多篇 ，
ｐａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｗｉ ｔ ｈ ｔ ｙ ｐｅ ２ ｄ ｉ ａ ｂ ｅ ｔ ｅ ｓ
和 早 期 高血糖 局血糖 “ 代谢记忆’ ’ 胰 岛素强化治疗
中山 大学 附属 第一 医院 内分泌 内科
中图分 类号 Ｒ ５ ８ ７ ． １ 文献 标识码 Ａ
刘娟 李延 兵
制正常的狗和持续存在高血糖的糖 ｇ ｌ ｙ ｃ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｅ ｎ ｄ ｐ ｒ ｏ ｄ ｕ ｃ ｔ ｓ ，ＡＧＥ ｓ ） 的形
尿病 狗 相 比，发 生糖 尿 病 视 网膜 病 成 和或 组 织特 异 性 的基 因表达 异 常
变的风险相似” ］ 。另一个离体动物实 均可 能参 与 了 “ 代谢 记忆 ” 的产
的线粒体继续产生过量超负氧离子。而过度增加的氧 ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ － １ ３ ，Ｔ ＧＦ 一 １ ３ ） 表 达 增 多 、视 网 膜血 管 基 底 膜 增
验 也 发现 了类似 现 象 ，来 源 于糖 尿 生。２ ０ ０ ５ 年 ，Ｂ ｒ ｏ ｗ ｎ ｌ ｅ ｅ 等 提 出了 病 大 鼠的 肾脏 和 内皮 细胞 短期 （ ２ 周） 高 血糖 诱 发 糖尿 病 慢性 并 发 症 的较
奖、２ ０ ０ ７ 教 育部科技进步一
高血糖培养后 ，即使转为正常血糖 为系统完整的假说 ，细胞 内高血糖 浓度培养后 ，细胞外基质相 关基因 诱导线粒体过量产生超氧化物 ，这
分会 委 员、血 糖监 测 学组 副
中 ，不 管 是来 自１ 型糖 尿 病还 是 ２ 型
高 血糖 “ 代谢 记 忆 ”是 指糖 尿 糖 尿病 患 者 的循 证 医学 也 充分 证 明 病 患 者 的 高血 糖状 态 可对 机 体 不 同 了早 期高 血 糖暴 露 使糖 尿 病 患者 慢 的组 织器 官 造 成持 久 性损 伤 ，即便 性 并 发症 的 发生 时 间 明显 提 前 ，糖 高 血糖 状 态 得 以 纠正 ，这 种 损 伤仍 尿病 相关死 亡风 险显 著增加 。 然 持 续存 在 。 “ 代 谢 记忆 ”与糖 尿 病 并 发症 的发 生密 切 相 关 ，该 现象 首 先 在糖 尿 病 动物 实 验 中被 发 现 。
物与临床 Ｄｒ ｕ ｇ ｓ ａ ｎ ｄＣ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ
ｍ ｅ ｔ ａ ｂ ｏ ｌ ｉ ｃ ｍ ｅ ｍ ｏ ｒ ｙ ｏ ｆ ｈ ｙ ｐ ｅ ｒ ｇ ｌ ｙ ｃ ｅ ｍ ｉ ａ
ｄ ｅ ａ ｒ ｈ ｌ ｙ ｉ ｎ ｔ ｅ ｎ ｓ ｉ ｔ ｖ ｅ￣ ｅ ｉ ｎ ｓ ｕ ！ ｉ ｆ ｌ ｉ ｎ ｔ ｈ ｔ ｌ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ｌ ｏ 。 ｒ
中线粒体也会蛋 白糖基化 ，诱导线粒体产生过量超负 病 微血 管 病变 类似 的改变 ，如 肾小 球基底 膜 和基 质增
氧离 子 。在这 种情 况 下 ， 即使 高血 糖 得到 纠正 ，糖 化 厚 、 Ⅳ型 胶原 和 转化 生 长 因子［ ３ （ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｆ ｏ ｒ ｍｉ ｎ ｇ ｇ ｒ ｏ ｗｔ ｈ
仍 持 续 上 调 ］ 。 同样 ，在 临 床 研 究 是 糖 尿病 并 发症 发病 机 制 的第 一 步
１ ８ 药品评价 ２ ０ １ ４ 年第】 １ 卷第ｌ ７ 期
药物 ｓ临床 Ｄ ｒ ｕ ｇ ｓ ａ ｎ ｄＣ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ●■ ■
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
也 是 最 重 要 的 一 步 ，随 后 激 活 多 元 醇 通 路 和 氨 基 己 肾脏 、视 网膜 和周 围神 经 。２ 型糖尿 病 和冠 心病 糖 通 路 ，晚 期Ａ ＧＥ ｓ 形 成增 多 ，蛋 白激 酶 Ｃ 和Ｎ Ｆ — Ｋ Ｂ 患者 血 清ＡＧ Ｅ ｓ 水 平 较 正常 人 明 显升 高 。在 非糖 尿 的激 活 ，进 而改变 靶 细胞 的基 因表 达 。在 高血 糖环 境 病 动 物 模 型 输 注Ａ Ｇ Ｅ 一 白蛋 白复 合 物 后 ， 出现 与糖 尿
到 曾经有 过２ ． ５ 年 高血 糖 史但 血糖 控 氧化应激 、糖基化终产物（ ａ ｄ ｖ ａ ｎ ｃ ｅ ｄ
第一作者 或通讯作 者论著发
表 在￡ － ａ ｎ ｃ ｅ ｔ 、Ｄ ｉ ａ ｂ ｅ ｔ ｅ ｓ Ｃ ａ ｒ ｅ 、Ｍ ｏ ｌ Ｅ ｎ ｄ ｏ ｃ ｒ ｉ ｎ ｏ ｌ 、Ｃ ｌ ｉ ｎ Ｅ ｎ ｄ ｏ ｃ ｒ ｉ ｎ ｏ ｌ 等 。获 ２ Ｏ １ １ 年 国 家科 技 进 步奖二 等
１ ６ ７ ２ － ２ ８ ０ ９ （ ２ ０ １ ４ ） １ ７ － ０ ０ １ ８ － ０ ６
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摘要 糖尿 病患者 早期 血糖控 制不 良会产 生 “ 代谢 记忆 效应 触发 了糖 尿病慢 性血 管并发 症
的发 生。高血糖 代谢记忆 效应与过度 增加的氧化应 激 、糖基化 终产物（ ａ ｄ ｖ ａ ｎ ｃ ｅ ｄ ｇ ｌ ｙ ｃ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｅ ｎ ｄ ｐ ｒ ｏ ｄ ｕ ｃ ｔ ｓ ，Ａ Ｇ Ｅ ｓ ） 形成和细胞器 官的表观遗传修 饰有 关。循证 医学证 据表 明．早期 强化治疗 尤其是 早期胰 岛素治疗不 仅能减 少 代谢记 忆 ”效应 有 效减少糖 尿病慢 性血管 并发症 的发生 ，还 可 以 修复胰 岛１ ３ 细胞 功能 ．逆转糖 尿病病情 。
关键 词
代 谢记忆 ．糖 尿病并发症 早期强化 治疗 胰 岛素治 疗
高血糖 “ 代谢记忆”效应及其危害 李 延 兵 教 授 ，博 士
生导 师。 中山 大 学 附属 第一 医 院 内分 泌科 主 任 、 广 东省 卫 生厅 内分 泌 重 点实 验 室主
任 。 兼任 中华 医 学会 糖尿 病