载药微球综述
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新型载药微球栓塞治疗肝脏肿瘤的初步经验
新型载药微球栓塞治疗肝脏肿瘤的初步经验
摘要】目的：观察新型载药栓塞微球（Hepasphere）治疗肝脏肿瘤的安全性及其近期临床疗效。方法：12例肝脏肿瘤患者在肝动脉化疗栓塞术中使用Hepasphere微球栓塞，对患者临床资料、影像随访资料、介入治疗的并发症和预后等情况进行总结和分析。采用mRESCIST标准，术后每月随访一次。12例肝脏肿瘤患者中，男性7例，女性5例，年龄43～69岁，中位年龄51岁。12例患者共行22次TACE。其中原发性肝癌5例，转移性肝癌7例（原发肿瘤为：结直肠癌3例，胆囊癌1例，神经内分泌癌1例，胰腺癌1例，胃癌1例）。结果：12例患者随访7～12月，中位随访时间为9月，根据mRESCIST标准，3月疾病缓解率为50%，疾病控制率为83.3%，6月疾病缓解率为33.3%，疾病控制率为75%。所有患者均未出现胆汁漏并发感染、肝脓肿、腹腔出血、肿瘤破裂出血及消化道出血等严重并发症。少数患者术后当天腹痛较重，需盐酸哌替啶止痛，其他患者腹痛较轻。结论：应用新型栓塞微球（Hepasphere）治疗肝脏肿瘤的近期临床疗效及安全性均较好，远期效果仍需大量病例进一步观察。
目前已有随机对照临床试验证明了载药微球栓塞安全可行[10]，证实载药微球栓塞与传统TACE相比，术后腹痛程度比传统TACE轻，且栓塞后综合征明显较轻。本研究中患者术后大多出现轻度的栓塞后综合征。根据文献报道使用DC Bead与治疗相关的病死率为0～3.7%，造成死亡的原因有肝功能衰竭、肝破裂、肝脓肿和胆囊炎等[11]。本研究所有患者均未出现肝功能衰竭、胆汁漏、肝脓肿、消化道出血、骨髓抑制及心脏毒性等严重并发症。
准备5瓶表柔比星，溶于20ml生理盐水。打开HepaSphere微球小瓶翻盖，向微球瓶中注入10ml表柔比星溶液。轻轻颠倒药瓶并静置10分钟。将微球和表柔比星悬液抽出。共计为20ml液体和50mg表柔比星。静置60分钟。然后混入20ml非离子型造影剂，即可使用。
摘要】目的：观察新型载药栓塞微球（Hepasphere）治疗肝脏肿瘤的安全性及其近期临床疗效。方法：12例肝脏肿瘤患者在肝动脉化疗栓塞术中使用Hepasphere微球栓塞，对患者临床资料、影像随访资料、介入治疗的并发症和预后等情况进行总结和分析。采用mRESCIST标准，术后每月随访一次。12例肝脏肿瘤患者中，男性7例，女性5例，年龄43～69岁，中位年龄51岁。12例患者共行22次TACE。其中原发性肝癌5例，转移性肝癌7例（原发肿瘤为：结直肠癌3例，胆囊癌1例，神经内分泌癌1例，胰腺癌1例，胃癌1例）。结果：12例患者随访7～12月，中位随访时间为9月，根据mRESCIST标准，3月疾病缓解率为50%，疾病控制率为83.3%，6月疾病缓解率为33.3%，疾病控制率为75%。所有患者均未出现胆汁漏并发感染、肝脓肿、腹腔出血、肿瘤破裂出血及消化道出血等严重并发症。少数患者术后当天腹痛较重，需盐酸哌替啶止痛，其他患者腹痛较轻。结论：应用新型栓塞微球（Hepasphere）治疗肝脏肿瘤的近期临床疗效及安全性均较好，远期效果仍需大量病例进一步观察。
目前已有随机对照临床试验证明了载药微球栓塞安全可行[10]，证实载药微球栓塞与传统TACE相比，术后腹痛程度比传统TACE轻，且栓塞后综合征明显较轻。本研究中患者术后大多出现轻度的栓塞后综合征。根据文献报道使用DC Bead与治疗相关的病死率为0～3.7%，造成死亡的原因有肝功能衰竭、肝破裂、肝脓肿和胆囊炎等[11]。本研究所有患者均未出现肝功能衰竭、胆汁漏、肝脓肿、消化道出血、骨髓抑制及心脏毒性等严重并发症。
准备5瓶表柔比星，溶于20ml生理盐水。打开HepaSphere微球小瓶翻盖，向微球瓶中注入10ml表柔比星溶液。轻轻颠倒药瓶并静置10分钟。将微球和表柔比星悬液抽出。共计为20ml液体和50mg表柔比星。静置60分钟。然后混入20ml非离子型造影剂，即可使用。
高分子微球材料分析与载药控释研究总结
1.药物释放机理【2】
• 从微球表面直接溶解
• 从可溶胀基体中扩散
• 材料的降解
多数情况下都不是通过单一机理来释放的，亲水性聚合 物以前两种为主，疏水的合成高分子主要通过材料的降 解释放药物。
2.药物包埋与释放形式【4，5】
（1） 分散在高分子构成的囊壁基材中 （2） 包埋在微囊中空部分
（1） 从微囊表面直接释放 （2） 通过可渗透的囊壁扩散 （3） 材料的溶蚀
容性好又可降解的纳米空心微球。
来源:《Soft Matter》英
文文摘
空心微球电镜图
复合层次结构中空微球
双层无机物中空微球
化学所在腔体结构与材料领域取得系列进展 Adv. Funct. Mater. 2005, 15, 1523 Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 6727
实心微球电镜图片
来源:沈阳理工大学 环境与化学工程学 院 作者:穆锐,何广
洲,邓爱民
中空聚合物微球的 制备及其在涂料中 的应用研究 实心微
球扫描电镜图
自组装空心微球
• 自组装空心微球的新进展 问题：制备方法复杂、材料相容性差、难降解
聚乙二醇接枝海藻酸钠的合成，发现它与a-环糊精包合在水体系中自组装成相
• 半合成高分子
• 多系纤维素衍生物，如羧甲基纤维素，琥珀酸醋酸纤维 素等
• 合成高分子
• 可降解，不可降解，根据应用需要主要是研究可降解的 聚合物，主要的基材：天然蛋白类、多糖、生物合成聚 酯
可生物降解高分子材料载体形式【1】
• 微（纳)球 • 微胶囊 • 胶束 • 水凝胶 • 前体药物
高分子载体的材料
对于非刺激响应载体遵从扩散控制机理 符合Fick扩散定律，响应载体类似脉冲 方式给药
医学交流课件：载药微球在肝癌介入治疗中的经验分享
TACE
药物洗脱微粒栓塞=
Callispheres
载药微球——化学构成
国内已上市
DC Bead （2ml/瓶）
CalliSphere
HepaSphere
（1g/瓶，≈3ml） (25mg/瓶；干球）
微球主体
聚乙烯醇（PVA） 聚乙烯醇（PVA）
交联基团
N-丙烯酰-氨基乙醛 -二甲基缩醛 (NAAADA）
Embospheres first calibrated microspheres (1994)
永久性栓塞微粒（Permanent） 精确校准微球（Precisely calibrated） 可压缩变形的特性（Compressible）
Merit
2008年在中国被批准上市
载药微球——组成与原理
经交联基团NAAADA与起药物结合作用的基团（通常是磺酸盐）结合而成。
高靶向栓塞
直径不均匀的明胶 海绵颗粒或PVA
直径校准过的微球 （直径均匀一致）
理想的肿瘤栓塞剂
如何使化疗药物与栓塞剂真正地结合，达到精 确、稳定、可控的化疗栓塞？
如何使药物持续高浓度释放于肿瘤血管内，并 减少全身反应？
问题: 为什么需要药物洗脱微球？
• 我们是否能够做的更好 Can we do better?
相同或更好的结果并且： •
（Can we achieve same/better results and）:
提高生存质量（Increase QOL）
延长生存期（Prolong survival）
较少的副作用/药物毒性（Fewer side effects/less toxicity）
Detachable coils
Onyx
海藻酸钠载药微球的制备原理
海藻酸钠载药微球的制备原理
海藻酸钠载药微球的制备原理主要是通过离子交联法。
首先，将药物溶解在海藻酸钠溶液中，然后通过注射器将该溶液滴入含有二价阳离子（如CaCl2）的溶液中。
在滴入的过程中，海藻酸钠与二价阳离子迅速发生离子交联反应，形成凝胶状的微球。
这个过程是瞬间完成的，因此可以有效地将药物包裹在微球内部。
此外，通过控制海藻酸钠溶液的浓度、滴入速度、二价阳离子的浓度等参数，可以调控微球的大小和药物的释放速率。
例如，增加海藻酸钠溶液的浓度或降低滴入速度，可以得到更大的微球；增加二价阳离子的浓度，可以得到更紧密的微球，从而减慢药物的释放速率。
总的来说，海藻酸钠载药微球的制备原理是利用海藻酸钠与二价阳离子之间的离子交联反应，通过调控各种参数，实现对微球大小和药物释放速率的精确控制。
载药微球在肝癌经动脉化疗栓塞治疗中的应用研究新进展
关于 有 效 剂 量， 体 外 研 究 提 示［７］ 局 部 阿 霉 素 浓 度 ０．９７ μｍｏｌ ／Ｌ可抑制 ５０％ 的肝癌细胞增殖； 局部药物浓度 ３．０６ μｍｏｌ ／Ｌ 可诱导 ５０％的肝癌细胞死亡。 Ｎａｍｕｒ 等［８］ 观 察了 ６ 例行 ＤＣ－Ｂｅａｄｓ 栓塞后行肝移植患者离体肝脏的药物 分布，用药 ８ ｈ 后肝脏局部药物浓度达 ５．０ μｍｏｌ ／Ｌ，９ ～１４ ｄ （２．１０ μｍｏｌ ／Ｌ） 仍可发挥抑制效应，提示 ＤＥＢｓ 能够使化疗 药物在局部发挥抗肿瘤效应。
５ －Ｆｕ
ＤＥＢ 均优 于 ｃＴＡＣＥ， 大肝癌 （ ＞５ ｃｍ） 或 多结节型 获益明显
２０ ｍｇ 阿霉素
ＯＲＲ：２２．７％ 总生存 比 ２２．７％ 差异有 ＳＤ：６８．２％ 统计学 比 ３１．８％ 意义 ＯＳ：２１．７ 比 １３．８ ｄ
Ｆｅｒｒｅｒ Ｐｕｃｈｏｌ ２０１１ ［２０］ ｂ
ＤＥＢ－ＴＡＣＥ 未知 （４７） ｃＴＡＣＥ（ ２５ ）
１４ ／２ ／０ １４ ／０ ／０
Ｓｏｎｇ ２０１２ ［１２］ ａ
ＤＥＢ－ＴＡＣＥ 未知 （６０） ｃＴＡＣＥ（ ６９ ）
２７ ／３３ ／０ ２８ ／４１ ／０
５６ ／４ ／０ ６２ ／６ ／０
Ｒｅｃｃｈｉａ ２０１２ ［２３］ ｂ
ＤＥＢ－ＴＡＣＥ １４ ／２１ ／０
（３５）
２４ ／４６ ／０
ｃＴＡＣＥ（ ７０ ）
ＤＯＩ：１０．３７６０ ／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０３７６－２４９１．２０１６．０７．０２３ 基金项目：国家“ 十二五” 支撑 计划（ ２０１２ＢＡＩ１５Ｂ０６ ） ；国家自然 科学 基 金 （ ８１４７１７６１， ８１５０１５６８ ） ； 天 津 市 抗 癌 重 大 专 项 攻 关 计划（１２ＺＣＤＺＳＹ２０３００） ； 天 津 市 科 技 支 撑 计 划 重 点 项 目
５ －Ｆｕ
ＤＥＢ 均优 于 ｃＴＡＣＥ， 大肝癌 （ ＞５ ｃｍ） 或 多结节型 获益明显
２０ ｍｇ 阿霉素
ＯＲＲ：２２．７％ 总生存 比 ２２．７％ 差异有 ＳＤ：６８．２％ 统计学 比 ３１．８％ 意义 ＯＳ：２１．７ 比 １３．８ ｄ
Ｆｅｒｒｅｒ Ｐｕｃｈｏｌ ２０１１ ［２０］ ｂ
ＤＥＢ－ＴＡＣＥ 未知 （４７） ｃＴＡＣＥ（ ２５ ）
１４ ／２ ／０ １４ ／０ ／０
Ｓｏｎｇ ２０１２ ［１２］ ａ
ＤＥＢ－ＴＡＣＥ 未知 （６０） ｃＴＡＣＥ（ ６９ ）
２７ ／３３ ／０ ２８ ／４１ ／０
５６ ／４ ／０ ６２ ／６ ／０
Ｒｅｃｃｈｉａ ２０１２ ［２３］ ｂ
ＤＥＢ－ＴＡＣＥ １４ ／２１ ／０
（３５）
２４ ／４６ ／０
ｃＴＡＣＥ（ ７０ ）
ＤＯＩ：１０．３７６０ ／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０３７６－２４９１．２０１６．０７．０２３ 基金项目：国家“ 十二五” 支撑 计划（ ２０１２ＢＡＩ１５Ｂ０６ ） ；国家自然 科学 基 金 （ ８１４７１７６１， ８１５０１５６８ ） ； 天 津 市 抗 癌 重 大 专 项 攻 关 计划（１２ＺＣＤＺＳＹ２０３００） ； 天 津 市 科 技 支 撑 计 划 重 点 项 目
载药微球经验分享
D
O
M
I
Surgery
S
E
Progression-Free Survival in Resected Patients
Surgery
FOLFOX4
6 cycles (3 months)
n=364 patients
Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 is compatible with major liver surgery and reduces the risk of events of progression-free survival in eligible and resected patients.
外生性肝癌栓塞有栓塞后破裂的危险，DEBTACE，栓塞潜在安全
病例7：小肝癌
患者拒绝TACE以外的治疗 血管造影未见明确染色 经验性栓塞8段动脉 1个月后随访：CR 经验：小肝癌效果好？
病例8：下腔静脉瘤栓
病例8：经验：下腔静脉瘤栓有效CR（存在肺栓塞危险）
下腔静脉瘤栓染色明显减少
病例9：经验：多发病灶一次栓塞，也可CR
– Loaded with Irinotecan – Intra-arterial delivery – Reduced first pass metabolism – Reduced off-target side-effects
M.L., 64y, male, CRC Liver Meta
PET/CT
经验： 1. 少血管病变，经验 栓塞有效 2. 病灶小，效果好？
病例2：小肝癌
技术成功： 肿瘤血管消失
病例2：客观有效率mRECIST，CR/PR/
DEB栓塞后随访1个月
载药微球
• DEB-TACE 治疗与C-TACE治疗的患者在肿瘤部分反应率上无显
著差异( OR = 1.18，95%CI: ［0.64，2.17］，P = 0.60)
病情稳定率
• 6 项［8，10，16-18， 20］研究报告的数据对比病情稳定率
• DEB-TACE 治疗与C-TACE治疗的患者在病情稳定率上无显著差
价格
现状
• TACE虽然成为中晚期肝癌的指南推荐，但其本身没有标准方案
• DEB-TACE做为一项具有前景的技术，目前疗效较C-TACE优势仍
局限，且因其价格高昂，难以普及 • 目前国内外相关文献多以ADM为主，THP的文献几乎没有
T降解淀粉微球 • 海藻酸钠微球 非生物降解型 • 有聚乙烯醇修饰物微球(DC Bead) • 聚乙烯醇/丙烯酸钠共聚物 微球(HepaSphereMicrosphere）
生物降解型DEB
理论上： • 仅在治疗期间栓塞动脉并释放化疗药物至肿瘤，减轻栓塞后综合 征，尤其是长期综合征 • 微球的质量与机械强度随着时间推移而降低，组成材料将逐渐被 周围组织吸收，栓塞后血管具有再通性，对于非靶向栓塞造成的 损伤是可逆的 • 考虑到细胞生长周期，同一病灶采取多次间段式栓塞可能更有益， 而生物吸收性微球为后续化疗提供了给药途径
异( OR= 1.08，95%CI: ［0.58，2.01］，P = 0.80)
病情进展率
• 7 项［8， 10， 15 -18， 20］研究报告的数据对比病情进展率
• DEB-TACE 治疗与C-TACE治疗的患者在病情进展率上无显著差
异( OR= 0.75，95%CI: ［0.43，1.30］，P = 0.31)
载药吸附速度和总量
影响药物吸附速度和总量的因素： • 异种电荷间吸引力 • 浓度扩散效应（浓度差、渗透压） • 微球所处的环境（电解质浓度、离子的水合效应等） • 药物分子的立体结构和体积（空间立体阻碍、氢键的数量和强度） • 亲脂或亲水环境（对吸附和释放都有影响）
载药微球综述
（CS-g-PEG/Fe3O4–CA）4/CS-g-PEG微球
（CS-g-PEG/Fe3O4–CA）4/CS-g-PEG微球
PLGA/海藻酸钙复合微球
PLGA/海藻酸钙复合微球
不同内水相比例
PLGA/海藻酸钙微球
不同乳化剂（PVA）浓度
PLGA/海藻酸钙微球
PLGA/海藻酸钙微球
a、b：PLGA多孔微球； c：PLGA/海藻酸钙微球
具有不同形态结构的微球
（CS-g-PEG/Fe3O4–CA）4/CS-g-PEG微球
（CS-g-PEG/Fe3O4–CA）4/CS-g-PEG微球
a：Fe3O4–CA纳米颗粒；b：PSS模板； c：PSS@ （CS-g-PEG/Fe3O4–CA）4/CS-g-PEG微球 d: （CS-g-PEG/Fe3O4–CA）4/CS-g-PEG空心微球
PLGA/海藻酸钙微球
不同海藻酸钠浓度 0.5%，1%，1.5%，2%
PLGA/海藻酸钙微球
静电喷涂法制备PLGA微球
静电喷涂法制备PLGA微球
含壳聚糖微球的HA/胶原/PLA多孔支架
含壳聚糖微球的HA/胶原/PLA多孔支架
微球载体材料
• 天然高分子
– 壳聚糖、海藻酸盐、纤维素等
• 合成高分子
– 聚酯、聚氨基酸等
微球的制备方法
• 乳化—溶剂挥发/萃取（乳化—交联法） • 喷雾干燥法
W/O/W复乳法
PLGA/CS复合载药微球
a、b：PLGA微球； c、d：PLGA/CS复合微球； e：PLGA/CS复合微球的截面
PLGA/CS复合载药微球
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载药微球
报告人： 陈星陶
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具有不同形态结构的微球
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（CS-g-PEG/Fe3O4–CA）4/CS-g-PEG 微球
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（CS-g-PEG/Fe3O4–CA）4/CS-g-PEG 微球
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不同内水相比例
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不同乳化剂（PVA）浓度
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含壳聚糖微球的HA/胶原/PLA多孔支架
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a、b：PLGA多孔微球； c：PLGA/海藻酸钙微球
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不同海藻酸钠浓度 0.5%，1%，1.5%， 2%
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静电喷涂法制备PLGA微球
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静电喷涂法制备PLGA微球
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含壳聚糖微球的HA/胶原/PLA多孔支架
微球载体材料
天然高分子
– 壳聚糖、海藻酸盐、纤维素等课件
微球的制备方法
乳化—溶剂挥发/萃取（乳化—交联法） 喷雾干燥法
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W/O/W复乳法
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PLGA/CS复合载药微球
a、b：PLGA微球； c、d：PLGA/CS复合微球； e：PLGA/CS复合微球的
报告人： 陈星陶
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PLGA/海藻酸钙微球
a、b：PLGA多孔微球； c：PLGA/海藻酸钙微球
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– 壳聚糖、海藻酸盐、纤维素等课件
微球的制备方法
乳化—溶剂挥发/萃取（乳化—交联法） 喷雾干燥法
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W/O/W复乳法
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