注射载药微球表面修饰研究进展
２０１１年第２０卷第１５期 注射载药微球表面修饰研究进展 药学专论 张绪君 ，卢婷利 ，陈涛 ，高迎春 ，赵雯 （Ｉ．西北工业大学生命学院・空间生物实验模拟技术国防重点学科实验室，陕西西安 ７１００７２； ２．陕西省脂质体工程技术研究中心，陕西西安 ７１００７５） 摘要：注射用微球载药系统可使药物在数周或数月内以一定速率释放，可以维持有效血药浓度，减少给药次数，提高疗效。但是，微球易被 网状内皮系统摄取、体内循环时间短等因素也制约其应用。控制微球的粒径、表面亲水性修饰等可以有效减少网状内皮系统对微球的摄 取，延长载药微球在体内的循环时间及其在吸收部位的滞留时间。该文就此问题进行了综述。 关键词：微球；聚乳酸一羟基乙酸共聚物；表面修饰；聚乙二醇 中图分类号：Ｒ９４４．９ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６—４９３１（２０１１）１５—０００１—０３ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ Ｚｈａｎｇ Ｘｕｊｕｎ１．Ｌｕ Ｔｉｎｇｌｉ１，Ｃｈｅｎ ＴａｏＩ一，Ｇａｏ Ｙｉｎｇｃｈｕｎｌ，Ｚｈａｏ Ｗｅｎｌ ｒ ．Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｆｏｒ Ｓｐａｃｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｆａｃｕｌｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｏｒｔｈｗｅｓｔｅｒｎ Ｐｏｌｙｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉ’ａｎ，Ｓｈａａｎｘｉ，Ｃｈｉｎａ ７１００７２； ２．Ｓｈａａｎｘｉ Ｌｉｐｏｓｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｘｉ’ａｎ，Ｓｈａａｎｘｉ，Ｃｈｉｎａ ７１００７５） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ａｌｌｏｗ ｄｒｕｇｓ ｔｏ ｒｅｌｅａｓｅ ａｔ ａ ｃｅｒｔａｉｎ ｒａｔｅ ｆｏｒ ｓｅｖｅｒａｌ ｗｅｅｋｓ ｏｒ ｍｏｎｔｈｓ，ｗｈｉｃｈ ｃａｎ ｍａｉｎｔａｉｎ ｉｔｓ ｂｌｏｏｄ ｃｏｎｃｅｎ— ｔｒａｔｉｏｎ，ｒｅｄｕｃｅ ｄｒｕｇ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ，ａｎｄ ｅｖｅｎｔｕａｌｌｙ ｅｎｈａｎｃｅ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ．Ｕｎｆｏｒｔｕｎａｔｅｌｙ，ａｆｔｅｒ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ｉｎｊｅｃｔｅｄ ｉｎ ｖｉｖｏ，ｉｔ ｗｉｌｌ ｅａｓｉｌｙ ｂｅ ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｒｅｔｉｃｕｌｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｌｅａｄ ｔｏ ｔｈｅ ｓｈｏｒｔ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ｏｆ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ｉｎ ｂｌｏｏｄ，ｗｈｉｃｈ ｌｉｍｉｔ ｔｈｅ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ ｓ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．Ｒｅｃｅｎｔ ｓｔｕｄｉｅｓ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ａｎｄ ｐｒｏｐｅｒｌｙ ｓｕｒｆａｃｅ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｃａｎ ｒｅｄｕｃｅ ｔｈｅ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ ＲＥＳ ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｅｘｔｅｎｄ ｉｔｓ ｃｙｃｌｅ ｔｉｍｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ ｔｉｍｅ ｉｎ ｌｅｓｉｏｎ ｓｉｔｅｓ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ，ｗｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅｔｈｏｄｓ ｔｏ ｅｎｌａｒｇｅ ｔｈｅ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ａｎｄ ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ ｔｉｍｅ ａｆｔｅｒ ｉｎｊｅｃｔｉｎｇ ｉｎ ｖｉｖｏ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ；ＰＬＧＡ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ；ｓｕｒｆａｃｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ；ＰＥＧ 近年来，随着生物技术和基因工程的发展，越来越多的蛋白 质、酶有望用于疾病治疗。目前已有超过３００种蛋白质药物批准上 市或进入临床研究…。然而，由于蛋白质、酶类药物口服后在肠道 中易降解，静脉注射体内循环时间短、生物半衰期短，大大制约了 其应用。为解决这些问题，出现了各种蛋白质类药物剂型，包括水 凝胶、纳米球、微球、脂质复合物的脂质体、固体脂质纳米粒、油包 水型乳剂等。微球以生物可降解聚合物为载体，将生物活性物质固 定化后，转运到特定部位，以预定的速率和剂量发挥作用。与其他 缓控释系统相比，微球具有制备较简单、稳定性好、成本低等特点， 已成为近年来研究的热点 ｌ。近年来国内外研究的微球常以聚乳 酸一羟基乙酸共聚物［ｐｏｌｙ（１ａｃｔｉｃ—ＣＯ—ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ），ＰＬＧＡ］为骨 架材料，将多肽、蛋白质类药物包裹或分散于ＰＬＧＡ中制成微球制 剂，粒径范围一般为１～５００ ｉ．￣ｍｔ ，给药后既能达到保护药物目的， 又能随着聚合物的降解，将药物以扩散、溶蚀等方式释放，达到缓 释长效的目的 ｊ。目前，微球制剂多数为静脉注射给药，进入血管 内会从血管中迅速清除并被存在于肝、脾及骨髓等处的网状内皮 系统摄取 ｌ，因此大部分微球药物不能有效地到达靶向部位，影响 了药物的作用效果。研究表明，延长载药微球在体内的循环时间， 降低微球被网状内皮系统消除的可能性，有效提高药物在体内的 作用时间，关键在于提高载药微球的靶向性和延长其在靶部位的 滞留时间。笔者主要从这两个方面对ＰＬＧＡ微球给药系统的研究 进展进行介绍。 １ 延长微球在体内的循环时间 微球在达到靶部位之前，在体内应该有足够长的循环时间，网 状内皮系统的摄取对源于网状内皮系统的疾 病治疗是有利的，但多数疾病与此系统无关。 普通微球经静脉注射后会被单核吞噬细胞系 统吞噬，从血中快速清除并积聚在单核巨噬 系统丰盈的组织中，尤其是肝脏和脾被认为 是实现药物靶向输送到人体器官组织的主要 中国药业Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ 障碍。因此，避免被吞噬系统器官截留以及延长体内存留时间，成 为微球制剂的研究热点。微球的粒径和表面性质（电荷、亲水性等） 是影响微球被单核吞噬细胞系统清除的主要因素 。因而，控制微 球粒径和改变微球的表面性质是延长药物在体内循环时间的主要 途径。 １）粒径因素 粒径和粒径分布是微球性质的诸多评价指标中两项重要的指 标，对于微球的包封率和释放行为有着显著影响，更是进行微球表 面修饰的前提条件。减小微球的粒径，能增加其在靶部位的聚集， 并同时延长其在血液中的半衰期。相同聚乙二醇单甲醚（ｍＰＥＧ，相 对分子质量为５ ０００）修饰微球时，随着粒径的减小，巨噬细胞吞噬 量减小，大鼠血浆半衰期延长。同时，粒径范围也影响到网状内皮 系统的摄取作用，微球粒径越小，粒径范围越窄，越有利于灵活用 药，并能增加生物利用度和降低给药剂量，提高可控释性ｌ３１。因此，应 根据组织、靶点、循环时间来优化微球的最佳粒径。同时，还需要选 择合适的包埋方法，如乳化溶剂挥发法、喷雾干燥法、相分离法和 乳化交联法等。但这些传统的微球制备方法存在着粒径不均一、粒 径难控的缺点，给实际应用带来很大困难。 近年来出现了许多新的制备方法，Ｋｌｕｇｅ等 应用超临界液体 乳化技术（ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｌｕｉｄ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ），通过改变ＰＬＧＡ 浓度与制备初乳阶段的搅拌速度获得的溶菌酶微球平均粒径在 １００ ｎｍ与几微米之间，不但分布范围窄，而且具有重复性与粒径可 控性。Ｋａｎｇ等 根据文献报道，改进了超临界流体技术（ＳＨｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｌｕｉｄ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ），采用超临界流体快速分散溶液技术制备平均粒径 为１．６５［ｘｍ（跨度为０．８３１）的ＰＬＬＡ／ＰＬＧＡ 空白微球，和平均粒径为２．３５ ｍ（跨度为 ０．９１４）的吲哚美辛一ＰＬＬＡ／ＰＬＧＡ微球。 ２）微球表面修饰 使微粒长循环和靶向性的主要方法是表
面修饰，如非离子表面活性剂包衣和聚乙二 药学专论 醇修饰。巨噬细胞消除外来粒子的一个主要机制是通过识别结合 于微粒上的免疫球蛋白Ｇ（ＩｇＧ）的Ｆｃ段和补体，来吞噬抗体结合的 微粒。将微球表面修饰上亲水基团，可以改变微球表面的疏水性， 同时利用位于表面的聚合物链的空间效应，减少血浆蛋白在微球 表面的吸附，避开肝巨噬细胞尤其是枯否细胞（Ｋｕｐｆｆｅｒ ｃｅｌ１）的识别 和吞噬，延长在血液中的循环时间。ＰＬＧＡ因具有优良的生物相容 性及可降解性而在医用生物材料中得到了广泛应用，然而由于其 表面缺乏细胞识别位点，以及存在亲水性和细胞亲和性不足等缺 点，影响了细胞在其表面的黏附生长。为了得到生物功能和亲水性 均较理想的ＰＬＧＡ，通常应用物理或者化学的方法在材料中引入其 他分子对其进行改性，赋予材料生物信号，以提高其适用性。 （１）聚乙二醇共价偶联修饰 共价偶联修饰是将表面修饰物质与载体材料通过一定的化学 反应键合，然后制备微粒。作为外源异物的微球被巨噬细胞吞噬， 始于内源蛋白与微球的非特异性结合。将聚乙二醇等亲水性聚合 物通过酯键共价连接到微粒载体上，可得到较稳定的包衣层。最常 见的聚乙二醇是线性或分支的，末端带有的羟基具有伯醇性质，能 进行酯化和醚化反应” 。将聚乙二醇长链与ＰＬＧＡ共价结合，增加 聚乙二醇分子量可使纳米粒与单核吞噬细胞系统相互作用减弱， 循环时问更长Ｉｓ１。经聚乙二醇修饰的共聚物纳米粒，由于聚乙二醇 在纳米粒表面形成聚乙二醇束起到空间位阻作用，与未经修饰的 相比，可降低血液中调理素蛋白在纳米粒表面的吸附等作用，阻断 或延迟单核吞噬系统对纳米粒的识别吞噬，延长药物在循环系统 的滞留时间，改变其在在血液和肝、脾等单核细胞丰富的器官中的 分布 。 聚乙二醇是亲水、非离子性的高聚物，具有良好的生物兼容 性，是目前避免单核吞噬细胞系统清除作用和延长脂质体在血液 中驻留时间的最常用试剂。聚乙二醇嫁接在蛋白质、肽以及非肽 类分子上，具有无毒、无免疫性、不产生抗原和水中稳定等优点， 并已通过美国食品药物管理局（ＦＤＡ）认证。聚乙二醇分子可以通 过多种途径被引入纳米粒，如在纳米粒制备过程中通过共价键键 合（即化学嫁接技术）或者利用纳米粒的表面吸附作用结合等”１。 修饰后的药物或载药微粒具有滞留时间长、降解作用弱、免疫可 能性低等优点。聚乙二醇修饰使多肽、蛋白质类药物得到了较广 泛的应用。 除了能延长在体循环中的驻留时间外，纳米粒表面的聚乙二 醇还能够起到其他作用，例如减少蛋白质和酶在其表面的吸附，从 而减缓ＰＬＧＡ的生物降解速度。通过改变聚乙二醇的密度和相对 分子质量，可以控制表面吸附的蛋白质量处于最小值。采用聚乙二 醇改性后，聚乳酸纳米粒在模拟胃液中的稳定性增加。采用模拟胃 液处理４ ｈ后，９％聚乳酸纳米粒转化为乳酸盐，但改性后的聚乳酸 纳米粒只有３％的转化率。 全灵东等… 以ＰＬＧＡ经ｍＰＥＧ修饰后的三嵌段共聚物ｍＰＥＧ— ＰＬＧＡ—ｍＰＥＧ（ＰＥＬＧＥ）制备静脉注射用胰岛素纳米粒，聚乙二醇含 量为５％～１０％时，包封率达到了９４％～９８％，载药量为４．４８％～ ４．６７％。对纳米粒进行聚乙二醇修饰后，改变了聚合物表面的亲水 性和柔顺性，形成亲水嵌段外壳而不被网状内皮系统摄取与肝、 脾、肺快速清除，延长了胰岛素在血液循环中的停留时间。 在ＰＬＧＡ分子中，可同时引入氨基酸和聚乙二醇。为从分子结 构上改善ＰＬＧＡ材料的亲水性和细胞黏附性，罗丙红等ｍ 以辛酸 亚锡为催化剂、聚（聚乙二醇一１２０一Ｌ一天冬氨酸）交替预聚物 （ＰＥＧ—ＡＳＰ）， 引发剂引发，Ｊ， 一丙交酯和乙交酯开环共聚，合成 ・２・ ２０１１年第２０卷第１５期 带有功能侧氨基的ＰＬＧＡ一（ＰＥＧ—ＡＳＰ）， 共聚物．通过细胞黏附试 验比较，该共聚物的亲水性以及对骨髓基质细胞的黏附能力和黏 附效率均明显优于未修饰的ＰＬＧＡ，有望成为一种良好的可降解吸 收组织工程支架材料以及骨靶向药物缓释载体。 （２）表面活性剂表面吸附修饰 通过物理吸附的原理，将某些表面活性剂吸附到纳米粒表面 也可达到长循环的目的。主要采用非离子型聚氧乙烯类表面活性 剂，最常用的是泊洛沙姆及其乙二胺衍生物。非离子表面活性剂 包衣纳米粒长循环的机制是，不带电荷、亲水性表面的包衣层以 及聚合物的立体排阻效应阻断了纳米粒与巨噬细胞的乔噬过 程 …。亲水性的包衣能减少纳米粒对血中成分的吸附（如ｏｐｓｏｎｉｎ， ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ），从而降低血浆蛋白的调理作用。表面活性剂吸附层 厚度增加，吞噬细胞的吞噬功能则下降，一般认为表面层的厚度大 于１０ ｎｍ，能有效发挥空间位阻作用。 王杰等 用 Ｈ一环孢菌素Ａ制备了平均粒径为５９ ｎｍ的聚 乳酸纳米粒，采用物理吸附的方法分别用Ｂｒｉｊ ７８，Ｍｙｌｊ ５３，Ｍｙｒｊ ５９ 作表面活性剂对其进行了表面修饰。以小鼠腹腔巨噬细胞为体外 细胞模型，以一级昆明种小鼠为动物模型，分别进行体外细胞吞噬 试验和体内组织分布试验。用泊洛沙姆４０７和泊洛沙姆９０８包衣 的ＰＬＧＡ粒子能延长药物的半衰期，载药纳米粒给约１ ｈ后仍有 ３０％药物存留在血液循环中，而游离药物给药５ ｌｌｌｉｎ后用药者血液 中只剩８％。 其他用以表面改性的试剂包括聚山梨醇酯一２０、聚山梨醇 酯一６０、聚山梨醇酯一８Ｏ、Ｂｒｉｊ ３５、Ｂｒｉｉ ７８、羟丙基纤维素、壳聚糖、 薄荷醇等。分别以ＢｒＵ ７８，Ｍｖ ５３，Ｍｙｒｊ ５９表面改性剂对载环孢菌 素的聚乳酸纳米粒进行表面改性。结果显示，随着表面改性剂亲水 性的增加，巨噬细胞对纳米粒的吞噬作用减弱。采用壳聚糖表面改 性的ＰＬＧＡ纳米粒可以增加大分子在黏膜表面的穿透性，增加纳 米粒的正Ｚｅｔａ电势和破伤风类毒素的包裹效率。放射性同位素标 记的破伤风类毒素实验结果表明，表面改性后的纳米粒较未经改 性的纳米粒在穿过鼻和肠的上皮细胞时有好的传输能力。 ２ 延长微粒在吸收部位的停留时间 表面修饰除了可以延长微粒的血浆半衰期外，还町延长微粒 在吸收部位的滞留时间。如通过连接配基、抗体、酶等，能使微粒主 动富集于相应受体、抗原，酶底物等所在的靶部位，使微粒具有特 异靶向能力 Ｉ。微粒表面上用阳离子聚合物包衣也易于被细胞 摄取。 １）配体修饰 特异性单克隆抗体（ｍＡｂ）是１９７５年发现的具有特异靶向性的 抗体，将其与不同的化学药物结合，能获得具有特异靶向性的药物 分子，实现药物靶向给药。然而，由于大部分药物难以与其偶联，或 直接偶联会改变药物的药理作用及引起免疫反应，故常采用将药 物包封于微球、脂质体等微粒中，然后用其进行表面修饰，以避免 药物理化性质的改变，同时又赋予药物一定的靶向性，制备出靶向 性载药系统。 双酸类化合物（ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）是天然焦磷酸的类似物，对骨组 织和钙化组织有特异性的亲和力，能有效抑制骨质吸收 Ｉ，阿仑膦 酸盐是这类药物典型代表。Ｓｕｎｇ等 用同时接连有阿仑膦酸盐和 ｍＰＥＧ的ａｌ—ＰＬＧＡ制备出纳米粒，证明其对羟磷灰石具有很强的 特异吸附能力，通过改变阿仑膦酸盐的比例，进一步验证ａ１一ＰＬＧＡ 吸附羟磷灰石能力随阿仑膦酸盐含量的减少而减弱；同时也发现 ｍＰＥＧ嵌段链长度过长会减弱对羟磷灰石的吸附能力。 中国药业Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ
微载体培养动物细胞技术的研究与进展
微载体培养动物细胞技术的研究与进展
摘要：
微载体是将对细胞无害的颗粒-微载体加入到培养容器的培养液中，作为载体，使细胞在微载体表面附着生长，同时通过持续搅动使微载体始终保持悬浮状态。微载体具有比表面积大等优点，在微载体培养技术中具有决定性作用。而微载体细胞培养技术是一种微载体与生物反应器结合的技术,现已广泛应用于组织工程领域"组织工程生物反应器系统能使细胞体外培养条件接近体内环境。报告就近年来制备微载体的生物材料和方法探究技术以及其在培养动物细胞的研究进展做一综述，为微载体培养技术和组织工程的研究提供理论基础。
关键词：微载体、载体类型、细胞培养、综述文献
引言：
荷兰学者van Wezel 于1967年首先创立了。微载体培养动物细胞技术。在微球表面培养细胞可以在较短时间内得到大量的细胞，且细胞传代只需要添加新的微载体，基本上可避免细胞在胰酶消化过程中受到的损伤，因此微载体培养细胞技术是非常方便和有意义的。20世纪80年代，微载体出现了商品化。Famarcia公司利用中性葡聚糖凝胶表面偶联正电荷基团开发出Cytodex 1、Cytodex 2和Cytodex 3系列商品，但这些微载体由于通过特殊处理都不具有降解性或降解性较差，且价格昂贵。而理想的微载体则应具有良的生物相容性、降解可吸收性。因此，优质微载体生物材料的开发仍是当前研究热点。本文综合分析近年来国内外微载体制备材料和方法的研究进展，为细胞微载体培养技术和组织工程的研究提供理论基础。
1 资料和方法：
1.1 资料来源
由第一作者在CNKI进行检索。网址：/。英文资料的检索时间范围为2007/2012；中文资料的检索时间范围为2007/2012。英文检索词为“microcarrier，biomaterials cellculture, tissue engineering”；中文检索词为“微载体，生物材料，细胞培养，组织工程”。
1.2 入选标准 纳入标准：①微载体材料、制备工艺及性能的研究。②微载体细胞培养的研究。③动物实验及临床应用。
pcl及mpegpcl嵌段共聚物微球的研究
上海交通大学
硕士学位论文
PCL及mPEG-PCL嵌段共聚物微球的研究
姓名：刘丽波
申请学位级别：硕士
专业：药剂学
指导教师：郭圣荣
20090101PCL及mPEG-PCL嵌段共聚物微球的研究
摘 要
聚己内酯（PCL）作为一种可生物降解性高分子，具有良好的生
物相容性，同时也具有优良的药物通透性，可以用于药物的缓控释载
体，近年来在药物输送系统研究中成为一个热点。本文首先以PCL
作为载体材料，5-氟尿嘧啶（5-Fu）为模型药物，采用S/O/W乳化
溶剂挥发法制备微球，考察了微球制备工艺中药物分散方法与油相溶
剂的挥发速度对微球包封率的影响。将微球筛分后考察不同粒径微球
的载药量及体外释药行为，并用扫描电子显微镜观察释药前后微球的
表面形态。结果表明采用优化工艺条件，制得平均包封率为69.3 %
的微球；药物缓释达9 d以上，释药前后微球表面形态无明显变化。
说明S/O/W乳化溶剂挥发法制备得到包封率较高、具有缓释特性的
5-Fu PCL微球。
为了进一步改良PCL的性质，本文以单甲氧基聚乙二醇（mPEG）
引发己内酯(CL)单体开环聚合得到一系列mPEG-PCL两亲嵌段共聚
物，1H NMR和GPC结果表明所合成的共聚物具有预期的结构。
以mPEG-PCL嵌段共聚物为载体材料，5-Fu为模型药物，采用
S/O/W乳化溶剂挥发法制备微球， 采用mPEG含量低的共聚物为载
体制得载药量为7.93%，包封率为39.65%的微球。其体外释药在24
h内接近100%。电镜照片表明mPEG能对微球表面起到一定的修饰作用,并且mPEG也能够加快释药速度。
对于高mPEG含量的嵌段共聚物则采用O/O乳化-溶剂挥发法制
备微球，用显微镜观察了微球的整个形成过程，并考察了温度、乳化
剂浓度、材料浓度、不同材料、不同分散相/连续相比例等各种因素
对成球的影响，得到制备mPEG-PCL嵌段共聚物微球的最佳条件。
关键字：己内酯，聚乙二醇-聚己内酯，微球，5-氟尿嘧啶，乳化溶
lnp表面修饰策略
lnp表面修饰策略
LNP（脂质体纳米粒）是一种常用于药物输送的纳米载体系统，其表面修饰策略对于提高其在药物输送中的效率和特异性至关重要。表面修饰策略可以通过多种途径实现，以下是一些常见的方法：
1. 聚合物修饰，通过在LNP表面引入不同类型的聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮（PEG）、聚乙烯亚胺（PEI）等，可以增加其稳定性和生物相容性。PEG修饰可以减少LNP与血清蛋白的结合，延长其在体内的循环时间，而PEI修饰则有助于提高LNP对细胞的内吞作用。
2. 靶向配体修饰，将特异性结合靶细胞的配体（如抗体、受体配体等）连接到LNP表面，可以实现对特定细胞或组织的靶向输送。这种策略可以提高药物在靶细胞上的富集度，减少对正常细胞的毒性作用。
3. 核酸修饰，引入核酸分子（如siRNA、miRNA等）到LNP表面，可以实现核酸药物的稳定输送和靶向递送，用于基因治疗和基因沉默。
4. 脂质成分调整，调整LNP的脂质成分，如改变脂质的长度、饱和度和头基结构等，可以影响其在体内的代谢和去除速度，从而改善其药物输送性能。
总的来说，LNP表面修饰策略的选择取决于具体的药物输送需求，通过合理设计和选择表面修饰策略，可以提高LNP的稳定性、生物相容性和靶向性，从而实现更好的药物输送效果。
SiO2载药微球的研究及应用
・２５０・ 材料导报 ２０１２年５月第２６卷专辑１９
ＳｉＯ２载药微球的研究及应用
尚红梅 ，李引乾。，曹新宇 ，陈辉玲 。，董玲玲 ，童德文。，马永梅
（１ 中国科学院化学研究所新材料实验室，北京１００１９０；２西北农林科技大学动物医学院，杨凌７１２１００）
摘要 ＳｉＯ。载药微球由于具有良好的热稳定性、生物相容性和无毒无刺激等优点，近年来在医药、化妆品及化 工分析等领域受到了普遍关注。对于一定化学组成的载药微球，其微结构对载药稳定性、药物释放行为等都有重要 影响，不同微结构的载药微球制备方法也有所不同，根据微球结构和药物在微球中分布的不同，ＳｉＯｚ载药微球可分为
基质型、核壳型、多核型和复合型。主要按照载药微球结构的不同，综述了各类微球的制备、药物释放特点及其在生
物医学领域的应用。目前，通过调控Ｓｉ（）２载药微球的结构和组成以实现功能的多样性以及药物释放的精确调控是 其发展的一个重要方向。
关键词 ＳｉＯ２载药微球微结构制备药物释放
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇ－ｌｏａｄｅｄ Ｓｉ０２ Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ
ＳＨＡＮＧ Ｈｏｎｇｍｅｉ ’。，ＬＩ Ｙｉｎｑｉａｎ ，ＣＡＯ Ｘｉｎｙｕ ，ＣＨＥＮ Ｈｕｉｌｉｎｇ ，
ＤＯＮＧ Ｌｉｎｇｌｉｎｇ ～，ＴＯＮＧ Ｄｅｗｅｎ。，ＭＡ Ｙｏｎｇｍｅｉ
（１ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｎｅｗ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ １００１９０；
２ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎｏｒｔｈｗｅｓｔ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆｏｒｅｓｔｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｙａｎｇｌｉｎｇ ７１２１００）
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ。ｄｒｕｇ ｌｏａｄｅｄ ＳｉＯｅ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ｈａｖｅ ａｔｔｒａｃｔｅｄ ｌｏｔｓ ｏ｛ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｆｉｅｌｄ ｏｆ ｂｉｏ—
载药微球制备的研究进展
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｖｏ１．２５ Ｎｏ．３ ２０１２
文章编号：１００４～４３３７（２０１２）０３—０３５２—０４ 中图分类号：Ｒ９４４．９ 文献标识码：Ａ
载药微球制备的研究进展△
洪怡 袁开
（湖北中医药大学药学院武汉４３００６５）
摘要：微球作为新型给药载体，在提高药物稳定性、生物利用度尤其在药物缓控释，靶向方面优势明显，而这些优势在很大程
度上取决于所选载体材料。就根据制备微球的常用载体的特点及具体制备方法进行了综述。
关键词：微球；载药；制备；进展
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００４－４３３７．２０１２．０３．０３７
微球系指将药物溶解或分散在成球材料中制成的骨架型
微小球状实体，其粒径通常在１￣２５０ｕｍｃ 。药物制成微球以
后，可以缓释或控释药物，使药物浓集于靶区，除药物外可将
活细胞或生物活性物质包裹，还可对微球进行修饰以后制成
主动靶向制剂。
微球的理化性质决定于载体材料。载体材料按来源可分
为天然高分子材料、半合成高分子材料和合成高分子材料。
天然高分子材料包括明胶、海藻酸盐、壳聚糖、阿拉伯胶、白蛋
白（人或牛血清）淀粉、葡聚糖及其衍生物等。其特点是稳定、
无毒、成膜性或成球性好，但规格难于限定，批与批之间差异
较大。半合成高分子材料多为纤维素衍生物类，包括羧甲基
纤维素（ＳＣＭＣ）、邻苯二甲酸醋酸纤维素（ＣＡＰ）甲基纤维素
（ＭＣ）、乙基纤维素（ＥＣ）、羟丙甲纤维素（ＨＰＭＣ）等。其特点
是毒性小、黏度大、成盐后溶解度增大。合成高分子材料主要
为聚酯类，如聚乳酸（ＰＬＡ）、乳酸／羟基乳酸共聚物（ＰＬＧＡ）、 聚乳酸聚乙二醇共聚（ＰＬＡ－ＰＥＧ）、聚氨基酸、聚合酸酐等。这
类材料具有无毒、可生物降解、生物相容性较好等优点Ｌ２］。
制备微球的方法可以分为两类：一类主要应用物理化学
方法，包括相分离法，（包括单凝聚法，复凝聚法，溶剂一非溶
载药微球工艺流程-概述说明以及解释
载药微球工艺流程-概述说明以及解释
1.引言
概述部分的内容可以写成以下样式：
1.1 概述
在现代医药领域中，载药微球工艺是一种重要的技术手段，它可以将药物包裹在微小的球体中，以便在在体内逐渐释放药物。这种技术旨在提高药物治疗的效果，并减少药物在体内的过早代谢。载药微球工艺的广泛应用使得许多常规药物的用途得到了扩展，同时也为新型药物的研发提供了新的途径。
载药微球工艺的主要工作原理是通过将药物和载体物质混合，形成微小的球状颗粒。这些微球通常由合成材料制成，具有良好的生物相容性和稳定性。药物可以通过吸附、包裹或与载体物质进行物理或化学交互作用来固定在微球中。
一旦载药微球被注射或口服进入人体，药物会在体内缓慢释放。这种缓慢释放的过程使得药物的浓度可以稳定地保持在治疗范围内，提供更持久的疗效。此外，由于药物释放的速度可以根据需要进行调整，因此可以避免一次性高剂量的给药造成的副作用和药物浪费。
载药微球工艺的应用领域非常广泛，包括肿瘤治疗、抗感染治疗、疼痛管理等。通过控制微球的大小、形态和化学性质，可以实现对药物的精准控制释放。此外，载药微球还可以通过靶向策略选择性地将药物释放到特定的组织或细胞内，从而提高治疗效果并减少副作用。
在本文中，我们将介绍载药微球工艺的流程和关键要点。首先，我们将探讨制备载药微球的必要条件和影响因素。然后，我们将详细描述在制备过程中可能遇到的问题和解决方案。最后，我们将总结载药微球工艺的优势和应用前景，展望未来的研究方向和发展趋势。
通过深入了解载药微球工艺的流程和应用，我们可以更好地理解这项技术的重要性，并为药物研发和治疗提供新的思路和方法。希望本文能为相关领域的研究人员和从业者提供有益的信息和启发，推动载药微球工艺的进一步发展和应用。
文章结构部分的内容可以编写为以下样式：
1.2 文章结构
本文分为引言、正文和结论三个部分。
引言部分主要包括概述、文章结构和目的。首先，概述阐述了本文要讨论的主题——载药微球工艺流程。接着，文章结构部分介绍了本文的整体结构，指引读者理解文章的组织框架。最后，目的部分明确了本文的目标，即通过对载药微球工艺流程的深入探讨，为读者提供相关领域的知识和实践指南。
注射载药微球表面修饰研究进展
２０１１年第２０卷第１５期 注射载药微球表面修饰研究进展 药学专论 张绪君 ，卢婷利 ，陈涛 ，高迎春 ，赵雯 （Ｉ．西北工业大学生命学院・空间生物实验模拟技术国防重点学科实验室，陕西西安 ７１００７２； ２．陕西省脂质体工程技术研究中心，陕西西安 ７１００７５） 摘要：注射用微球载药系统可使药物在数周或数月内以一定速率释放，可以维持有效血药浓度，减少给药次数，提高疗效。但是，微球易被 网状内皮系统摄取、体内循环时间短等因素也制约其应用。控制微球的粒径、表面亲水性修饰等可以有效减少网状内皮系统对微球的摄 取，延长载药微球在体内的循环时间及其在吸收部位的滞留时间。该文就此问题进行了综述。 关键词：微球；聚乳酸一羟基乙酸共聚物；表面修饰；聚乙二醇 中图分类号：Ｒ９４４．９ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６—４９３１（２０１１）１５—０００１—０３ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ Ｚｈａｎｇ Ｘｕｊｕｎ１．Ｌｕ Ｔｉｎｇｌｉ１，Ｃｈｅｎ ＴａｏＩ一，Ｇａｏ Ｙｉｎｇｃｈｕｎｌ，Ｚｈａｏ Ｗｅｎｌ ｒ ．Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｆｏｒ Ｓｐａｃｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｆａｃｕｌｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｏｒｔｈｗｅｓｔｅｒｎ Ｐｏｌｙｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉ’ａｎ，Ｓｈａａｎｘｉ，Ｃｈｉｎａ ７１００７２； ２．Ｓｈａａｎｘｉ Ｌｉｐｏｓｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｘｉ’ａｎ，Ｓｈａａｎｘｉ，Ｃｈｉｎａ ７１００７５） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ａｌｌｏｗ ｄｒｕｇｓ ｔｏ ｒｅｌｅａｓｅ ａｔ ａ ｃｅｒｔａｉｎ ｒａｔｅ ｆｏｒ ｓｅｖｅｒａｌ ｗｅｅｋｓ ｏｒ ｍｏｎｔｈｓ，ｗｈｉｃｈ ｃａｎ ｍａｉｎｔａｉｎ ｉｔｓ ｂｌｏｏｄ ｃｏｎｃｅｎ— ｔｒａｔｉｏｎ，ｒｅｄｕｃｅ ｄｒｕｇ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ，ａｎｄ ｅｖｅｎｔｕａｌｌｙ ｅｎｈａｎｃｅ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ．Ｕｎｆｏｒｔｕｎａｔｅｌｙ，ａｆｔｅｒ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ｉｎｊｅｃｔｅｄ ｉｎ ｖｉｖｏ，ｉｔ ｗｉｌｌ ｅａｓｉｌｙ ｂｅ ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｒｅｔｉｃｕｌｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｌｅａｄ ｔｏ ｔｈｅ ｓｈｏｒｔ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ｏｆ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ｉｎ ｂｌｏｏｄ，ｗｈｉｃｈ ｌｉｍｉｔ ｔｈｅ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ ｓ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．Ｒｅｃｅｎｔ ｓｔｕｄｉｅｓ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ａｎｄ ｐｒｏｐｅｒｌｙ ｓｕｒｆａｃｅ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｃａｎ ｒｅｄｕｃｅ ｔｈｅ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ ＲＥＳ ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｅｘｔｅｎｄ ｉｔｓ ｃｙｃｌｅ ｔｉｍｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ ｔｉｍｅ ｉｎ ｌｅｓｉｏｎ ｓｉｔｅｓ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ，ｗｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅｔｈｏｄｓ ｔｏ ｅｎｌａｒｇｅ ｔｈｅ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ａｎｄ ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ ｔｉｍｅ ａｆｔｅｒ ｉｎｊｅｃｔｉｎｇ ｉｎ ｖｉｖｏ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ；ＰＬＧＡ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ；ｓｕｒｆａｃｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ；ＰＥＧ 近年来，随着生物技术和基因工程的发展，越来越多的蛋白 质、酶有望用于疾病治疗。目前已有超过３００种蛋白质药物批准上 市或进入临床研究…。然而，由于蛋白质、酶类药物口服后在肠道 中易降解，静脉注射体内循环时间短、生物半衰期短，大大制约了 其应用。为解决这些问题，出现了各种蛋白质类药物剂型，包括水 凝胶、纳米球、微球、脂质复合物的脂质体、固体脂质纳米粒、油包 水型乳剂等。微球以生物可降解聚合物为载体，将生物活性物质固 定化后，转运到特定部位，以预定的速率和剂量发挥作用。与其他 缓控释系统相比，微球具有制备较简单、稳定性好、成本低等特点， 已成为近年来研究的热点 ｌ。近年来国内外研究的微球常以聚乳 酸一羟基乙酸共聚物［ｐｏｌｙ（１ａｃｔｉｃ—ＣＯ—ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ），ＰＬＧＡ］为骨 架材料，将多肽、蛋白质类药物包裹或分散于ＰＬＧＡ中制成微球制 剂，粒径范围一般为１～５００ ｉ．￣ｍｔ ，给药后既能达到保护药物目的， 又能随着聚合物的降解，将药物以扩散、溶蚀等方式释放，达到缓 释长效的目的 ｊ。目前，微球制剂多数为静脉注射给药，进入血管 内会从血管中迅速清除并被存在于肝、脾及骨髓等处的网状内皮 系统摄取 ｌ，因此大部分微球药物不能有效地到达靶向部位，影响 了药物的作用效果。研究表明，延长载药微球在体内的循环时间， 降低微球被网状内皮系统消除的可能性，有效提高药物在体内的 作用时间，关键在于提高载药微球的靶向性和延长其在靶部位的 滞留时间。笔者主要从这两个方面对ＰＬＧＡ微球给药系统的研究 进展进行介绍。 １ 延长微球在体内的循环时间 微球在达到靶部位之前，在体内应该有足够长的循环时间，网 状内皮系统的摄取对源于网状内皮系统的疾 病治疗是有利的，但多数疾病与此系统无关。 普通微球经静脉注射后会被单核吞噬细胞系 统吞噬，从血中快速清除并积聚在单核巨噬 系统丰盈的组织中，尤其是肝脏和脾被认为 是实现药物靶向输送到人体器官组织的主要 中国药业Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ 障碍。因此，避免被吞噬系统器官截留以及延长体内存留时间，成 为微球制剂的研究热点。微球的粒径和表面性质（电荷、亲水性等） 是影响微球被单核吞噬细胞系统清除的主要因素 。因而，控制微 球粒径和改变微球的表面性质是延长药物在体内循环时间的主要 途径。 １）粒径因素 粒径和粒径分布是微球性质的诸多评价指标中两项重要的指 标，对于微球的包封率和释放行为有着显著影响，更是进行微球表 面修饰的前提条件。减小微球的粒径，能增加其在靶部位的聚集， 并同时延长其在血液中的半衰期。相同聚乙二醇单甲醚（ｍＰＥＧ，相 对分子质量为５ ０００）修饰微球时，随着粒径的减小，巨噬细胞吞噬 量减小，大鼠血浆半衰期延长。同时，粒径范围也影响到网状内皮 系统的摄取作用，微球粒径越小，粒径范围越窄，越有利于灵活用 药，并能增加生物利用度和降低给药剂量，提高可控释性ｌ３１。因此，应 根据组织、靶点、循环时间来优化微球的最佳粒径。同时，还需要选 择合适的包埋方法，如乳化溶剂挥发法、喷雾干燥法、相分离法和 乳化交联法等。但这些传统的微球制备方法存在着粒径不均一、粒 径难控的缺点，给实际应用带来很大困难。 近年来出现了许多新的制备方法，Ｋｌｕｇｅ等 应用超临界液体 乳化技术（ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｌｕｉｄ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ），通过改变ＰＬＧＡ 浓度与制备初乳阶段的搅拌速度获得的溶菌酶微球平均粒径在 １００ ｎｍ与几微米之间，不但分布范围窄，而且具有重复性与粒径可 控性。Ｋａｎｇ等 根据文献报道，改进了超临界流体技术（ＳＨｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｌｕｉｄ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ），采用超临界流体快速分散溶液技术制备平均粒径 为１．６５［ｘｍ（跨度为０．８３１）的ＰＬＬＡ／ＰＬＧＡ 空白微球，和平均粒径为２．３５ ｍ（跨度为 ０．９１４）的吲哚美辛一ＰＬＬＡ／ＰＬＧＡ微球。 ２）微球表面修饰 使微粒长循环和靶向性的主要方法是表
携带磁性纳米颗粒载药微囊的制备及肿瘤治疗的应用研究进展
ｌＯ 中国肿瘤临床２０１４年第４１卷第１期Ｃｈｉｎ Ｉ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１４，Ｖｏ１．４１，Ｎｏ．１ ＷＷＷ．ｃｊｃｏ．ｃｎ 随着化疗在肿瘤综合治疗中的重要性提高，药 物载体技术也取得了显著发展…。尤其随着纳米技 术与现代医学和生物学的交叉融合，纳米生物医学 取得了长足发展。其中磁性纳米材料由于其独特的 性能而备受关注 ，磁靶向药物传递系统是以磁性复 合颗粒作为药物载体，进入生物体后，在磁场的作用 下，磁性载药微粒富集于病变部位，所负载的药物受 控释放，实现靶向治疗ｂ ；此外，磁性纳米颗粒在交变 磁场作用下能产生热能 ，还可实现局部热疗。因 此，具有靶向药物释放和热疗的多功能磁性微囊已 发展成新型的药物载体。本文主要综述了磁性脂质 体药物载体、磁性聚合物微球药物载体、磁性聚合物 电解质微囊药物载体以及其他磁性药物载体的研究 进展。 １ 磁性载药微囊的设计原理 １．１磁性纳米颗粒 磁性纳米颗粒因其固有的磁性及纳米颗粒表面 效应，广泛用于磁靶向、影像诊断、药物载体、磁热疗 及磁分离等领域。通过表面修饰可提高纳米颗粒的 理化稳定性，结合磁性纳米颗粒制备的多功能材料 也备受关注。 １．２载药微囊 载药微囊是将固态或液态药物用脂质或高分子 等药物辅料包裹的微囊，在载药量、滞留率等方面有 优势。有关微囊药物载体的研究主要集中在载药量 和药物释放等方面，如何调控药物释放是载药微囊 研究的重要课题。 １．３磁性载药微囊 磁性载药微囊是具有磁靶向性和磁热疗作用的 多功能微囊，磁性纳米颗粒与微囊的结合方式有包 裹、掺杂和吸附等方式。 ２磁性微囊的制备和应用 ２．１磁性脂质体药物载体 磁性脂质体是指结合磁性纳米颗粒的载药脂质 体，已经制备了内部包裹磁性纳米颗粒和磁性纳米 颗粒镶嵌在脂质膜壳内等多种形式的载药脂质体， 并通过低、高频交变磁场评价了其药物释放及对肿 瘤的疗效。２０００年，Ｂａｂｉｎｃｏｖａ等 制备了包裹标记 Ｔｃ一９９ｍ的人血清白蛋白和磁性颗粒的磁性脂质体， 通过静脉注入小鼠体内，磁铁（０．３５Ｔ）￣在右肾，发现 磁靶向右肾的辐射能（２５．９２％￣５．８４％）显著高于非 靶向的左肾（０．９３％￣０．０５％）。随后采用逆向蒸发法制 备了包裹阿霉素的磁ｌ生脂质体，在交变磁场（３．５ ＭＨｚ） 作用下，磁性脂质体（１．２ ｍｇ Ｆｅ／ｍＬ）能在２ ｍｉｎ内升温 到４２￣Ｃ（交变磁场作用６ ｍｉｎ，水溶液只升高２￣Ｃ），实 现了对负载抗癌药物（阿霉素）的可控释放 。Ｂｅａｌｌｅ 等 将水溶性氧化铁纳米颗粒（７ ｎｍ，９ ｎｍ）包裹在 脂质体内，所制备的磁性脂质体在交变磁场作用下 具有显著的升温效果７ ｎｍ（ＡＴ＝１４．９￣０．５℃），９ ｎｍ （ＡＴ＝４０．７￣０．５℃），能够实现磁热疗，并通过ＭＲＩ证实 了磁性脂质体在静磁场下的磁靶向性。Ｃｈｅｎ和 Ａｍｓｔａｄ等 圳将疏水性磁性纳米颗粒镶嵌在磁性脂 质体的模壳内，结果表明磁性脂质体在交变磁场下 既有升温效果，也有受控荧光释放行为。Ｎｏｂｕｔｏ和 Ｍｉｋｈａｙｌｏｖ等 “ 制备了包裹阿霉素（ＤＯＸ）和半胱氨 酸蛋白酶抑制剂（ＪＰＭ一５６５）的磁性脂质体，通过磁靶 向实现在肿瘤部位的富集和增加局部药物浓度，提高 了磁性脂质体的疗效。Ｙｏｓｈｉｄａ等 首先利用负载多 西紫杉醇的磁性脂质体在交变磁场作用下实现了对 肿瘤化疗联合热疗，在交变磁场作用下，治疗组肿瘤 表面温度在４２～４３℃，肿瘤体积明显缩小，动物生存 期明显延长。 ２．２磁性聚合物微球药物载体 一般来说，磁性聚合物微球药物载体应具有良 好的生物相容性，能在体内降解并且降解产物无 毒。本文以聚乳酸一羟基乙酸共聚物（ＰＬＧＡ）为例介 绍磁性聚合物载药微球的磁靶向性及磁控制释放研 究。Ｐｏｕ Ｐｏｎｎｅａｕ通过乳化法，制备了包裹阿霉素和 铁钻纳米颗粒的磁性微球，该微球具有高饱和磁化 强度（Ｍｓ＝７２ ｅｍｕｇ。） 。肝动脉注射磁性载药微球 后，可实现了对肝左动脉的栓塞操纵，为栓塞化疗奠 定了基础。Ｌｉｕ等ｎ 通过乳化法制备了包裹氧化铁的 磁性微球，在交变磁场作用下５ ｍｉｎ内可以升高 ５ ｃＩ＝。磁性微球表面的马来酰亚胺基团与荧光的巯 基基团进行共价键结合后，可将靶向抗体偶联到磁性 微球表面，实现靶向功能，成为靶向磁热疗载体。Ｋｏｎｇ 等 制备包裹氧化铁和喜树碱的聚合物磁性微球， 研究了材料的稳定性、细胞吞噬过程、及在交变磁场 下的药物可控释放行为。Ｙａｎｇ等 采用双乳化溶剂 蒸发法制备了四氧化三铁掺杂的聚合物膜壳，包裹 精氨酸的磁性微囊，在交变磁场作用下，外部的双氧 水能进入微囊内部和精氨酸反应，生成一氧化氮 （ＮＯ），验证了制备的磁性微囊具有影像和治疗一体 化潜在功能。Ｃｈｉａｎｇ等 采用同样的方法制备囊壁 掺杂氧化铁，内部包裹有阿霉素的磁性载药中空微 球，通过交变磁场的作用，实现了对磁性载药中空微 球的脉冲释放。 ２＿３磁．Ｉ生聚合物电解质微囊药物载体 聚合物电解质微囊是基于模板通过层层自组装 （ＬＢＬ）构建的微囊，
PEG-PLGA载5-FU纳米缓释微球的制备及体外释药研究
４２２ 第４１卷第５期 ２００７年１Ｏ月 哈尔滨医科大学学报 ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＨＡＲＢＩＮ ＭＥＤＩＣＡＬ ＵＮＩＶＥＲＳⅡ＇Ｙ Ｖ０１．４１．Ｎｏ．５ Ｏｃｔ．．２０Ｄ７
ＰＥＧ—ＰＬＧＡ载５一ＦＵ纳米缓释微球
的制备及体外释药研究
王锡山卜，汤庆超 ，汤钧 ，林航
（１．哈尔滨医科大学第三临床医学院腹外科，黑龙江哈尔滨１５００８１；２．吉林大学化学院，吉林长春１３００２３）
［摘要］ 目的将５一Ｆ１Ｊ（氟尿嘧啶）包裹于可生物降解性高分子聚合物ＰＬＧＡ（聚乳酸丙烯酸聚合物）中，构成具有 缓释特性的纳米球，并于其表面以能阻止ＭＰＳ细胞吞噬的亲水基团ＰＥＧ（聚乙二醇）修饰，以达到适于体内长循环 的载药体系。方法 复乳法将氟尿嘧啶水相于二氯甲烷中均匀分散，形成Ｗ／Ｏ的初乳液，将该初乳液在高速搅拌 下缓慢注入含５％（Ｗ／Ｖ）聚乙烯醇（ＰＶＡ）的氟尿嘧啶饱和水溶液中，经乳化形成Ｗ／Ｏ／Ｗ乳液，旋转蒸发二氯甲烷溶 剂使微球固化；冻干后在４℃冰箱中保存。结果 纳米微球平均粒径３１０ｎｍ，表面光滑，直径分布均匀，５一Ｆ１Ｊ载药量 １５．４％，缓释５ｄ。结论制备得到了缓释时间为５ｄ的５一Ｆｕ载药纳米微球。 ［关键词］５一氟尿嘧啶；聚乙丙交酯聚乙二醇；纳米粒子；体外释药 ［中图分类号］Ｒ９７９．１ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１０００—１９０５（２００７）０５—０４２２—０３
ｓｔｕａｙ ｏｎ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ５一ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ ｌｏａｄｅｄ
ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ—ＣＯ—ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ—ＣＯ—ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏ１）ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ
ＷＡＮＧ Ｘｉ—ｓｈａｎ，ＴＡＮＧ Ｑｉｎｇ—ｃｈａｏ，ＴＡＮＧ Ｊｕｎ，ｅｔ ａｌ （Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＡｂｄｏｍｉｎａｌ Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｔｈｅ Ｔｈｉｒｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｈａｒｂｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｒｂｉｎ １５００８１，Ｃｈｉｎａ）
离子交换型微球栓塞剂的载药及可视化研究
离子交换型微球栓塞剂的载药及可视化研究
李旭丰;付纪军;严立标;余宗峻;黄剑文;杨海南;黄玉刚;杜玲然
【摘 要】商业化离子交换型微球栓塞剂仅能负载荷正电的药物,且本身不能被X射线、CT或MRI检测,在现有的影像学设备下不可视,不利于栓塞术中监控和术后复查.该文总结了离子交换型微球栓塞剂载药及可视化方面的研究报道,介绍了前沿最新进展以及在临床研究与应用中的现状,最后提出离子交换型微球栓塞剂在载药及可视化方面将来的发展方向.
【期刊名称】《合成材料老化与应用》
【年(卷),期】2018(047)005
【总页数】4页(P106-109)
【关键词】离子交换型微球栓塞剂;动脉栓塞;可视化;药物载体
【作 者】李旭丰;付纪军;严立标;余宗峻;黄剑文;杨海南;黄玉刚;杜玲然
【作者单位】广州医科大学药学院分子靶标与临床药理学重点实验室广州医科大学附属第二医院,广东广州511436;广州医科大学药学院分子靶标与临床药理学重点实验室广州医科大学附属第二医院,广东广州511436;广州医科大学药学院分子靶标与临床药理学重点实验室广州医科大学附属第二医院,广东广州511436;广州医科大学药学院分子靶标与临床药理学重点实验室广州医科大学附属第二医院,广东广州511436;广州医科大学药学院分子靶标与临床药理学重点实验室广州医科大学附属第二医院,广东广州511436;广州医科大学药学院分子靶标与临床药理学重点实验室广州医科大学附属第二医院,广东广州511436;广州医科大学药学院分子靶标与临床药理学重点实验室广州医科大学附属第二医院,广东广州511436;广州医科大学药学院分子靶标与临床药理学重点实验室广州医科大学附属第二医院,广东广州511436
【正文语种】中 文
【中图分类】R972+.6
我国肝癌发病率和死亡人数居全球首位，目前发病率呈逐年上升和年轻化趋势，成为危及我国人民健康和生命的“头号杀手”[1]。富含血管的肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma，HCC)约占肝癌的90%，恶性程度最高。在各种肝癌治疗手段中，介入栓塞疗法已成为一种不可或缺的中晚期肝癌的治疗模式[2]。其中肝动脉化疗栓塞即TACE治疗，是目前肝癌治疗的重要辅助方法，甚至被推荐为非手术疗法中的首选方案，能够明显地提高患者的生存率[3]。