第三讲 抗肿瘤天然产物
天然产物的合成与抗肿瘤活性研究
天然产物的合成与抗肿瘤活性研究随着现代科学技术的发展，合成化学的进展使得人们对天然产物合成及其在药物研发领域的应用产生了极大的兴趣。
天然产物合成研究的目标是通过合成方法模拟或改进天然产物的生物合成途径，从而合成具有生物活性的化合物。
而抗肿瘤活性的研究则是通过对这些合成产物进行评价和筛选，寻找具有抗肿瘤潜力的化合物。
一、天然产物合成的意义天然产物合成的意义在于通过人工合成，使得那些难以从天然资源中获取的化合物得以获得。
天然产物往往具有多样性的结构和生物活性，通过合成可以得到更多潜在的药物分子，并探索其活性及机制。
此外，通过合成掌握了合成方法后，可以进行针对性的结构修饰，增强化合物的活性和选择性。
这对于药物研发具有重要的意义。
二、天然产物合成的方法1. 传统化学合成方法传统的化学合成方法主要是通过有机合成的方法合成目标化合物。
这些方法一般包括官能团转化、缩合反应、催化反应等。
通过不同的反应条件和合成路径，可以合成出多样的天然产物。
2. 生物合成方法在天然产物生物合成的研究中，研究人员通过克隆和表达天然生成产物的基因，利用基因操作手段来调控某些代谢途径的运转，从而在细胞内合成目标产物。
3. 环境友好合成方法近年来，环境友好的合成方法受到了越来越多的关注。
通过绿色合成方法，可以降低化学合成的废气和废液排放，减少对环境的污染。
三、天然产物合成的应用1. 药物开发利用天然产物进行药物开发已经成为一种热门的研究方向。
天然产物的合成不仅可以获得足够的物质进行药物活性的评价，还可以通过结构修饰和构效关系的研究，提高化合物的活性和选择性，从而为药物研发提供新的方向。
2. 化学生物学研究天然产物合成不仅可以为药物研发提供候选化合物，也可以为化学生物学研究提供重要的工具。
通过合成特定结构的天然产物类似物，可以研究这些化合物的生物活性和作用机制，为深入了解生物过程提供重要的线索。
四、天然产物的抗肿瘤活性研究天然产物中许多化合物表现出良好的抗肿瘤活性，这使得人们对其进行了深入的研究。
天然产物在抗肿瘤的药物中的作用
天然产物在抗肿瘤药物中的作用王斯楠010110193目录：1.绪论 (2)2.为什么是自然 (5)3.源于天然产物的药物发展 (6)3.1基于天然产物的合成 (6)3.2 基于天然产物的组合化学合成 (7)4. 自然：化疗分子的主要来源和抗癌机理的多样性 (7)4.1抗肿瘤筛选 (8)4.2作用于微管蛋白的天然产物 (8)4.3拓扑异构酶I和拓扑异构酶II抑制剂 (9)4.4组蛋白去乙酰酶抑制剂（HDACs） (10)4.5蛋白激酶抑制剂 (11)4.6热休克蛋白90抑制剂 (11)4.7其他 (12)5.展望 (12)6.致谢 (13)7.参考文献 (13)目录未找到目录项。
长久以来，自然界满足了人类的基本需求。
自然界为人类提供了治疗一系列疾病的药物，植物在其中发挥了至关重要的作用。
埃及医学可以追溯到公元前2900年，最著名的是公元前1500年的埃伯斯伯比书，记载了700多种药物，公元前2600年的美索不达米亚也记载了约1000种药物，其中许多药物一直沿用到现在，用于治疗咳嗽感冒、寄生感染和炎症等等。
中国也有大量的关于中草药的报道，最早的记录是公元前1100年的《马王堆帛书五十二病方》，记载了52个药方，其他的还有神农本草（约公元前100年，365个药物）、唐本草（公元659年，850个药物）等等1。
同样，在古印度、古希腊、古罗马也发现了有关药物的记载。
用植物治疗肿瘤已经有很长的历史，Hartwell在他的关于植物用药治疗癌症的综述中列举了3000多种能抗癌的植物。
人们能够从植物中发现多种有效的抗癌成分可以直接或间接的归功于传统医药中用植物抗癌的历史。
第一个进入临床的植物来源的药物是长春花的生物碱—长春碱（vinblastine, 图1,1）和长春新碱（vincristine, 图1,2）。
长春花曾经被许多文明用来治疗糖尿病2，起初主要研究长春花的口服降血糖作用，后来偶然发现它能够引起小鼠的白细胞数量减少和抑制骨髓再生，最终使人们分离出了抗癌成分长春碱和长春新碱。
天然产物的抗肿瘤作用及其机制
天然产物的抗肿瘤作用及其机制随着近年来人们生活水平的不断提升，癌症已经成为了其中一个人们必须要面对的难题。
癌症是疾病中的一种极为危险的病症，如果不加以及时的治疗，就会造成生命的危险，而治疗癌症的费用也非常昂贵，买药、做手术、化疗等等都需要花费大量的费用，给患者和家庭带来很大的经济压力。
因此，寻找一种天然而安全、有效且经济的治疗方法就成了目前人们研究的一个重要课题。
天然产物是研究抗癌的重要来源之一，这里讨论一下天然产物在抗癌中的作用及其机制。
首先，天然产物可能具有抗癌功效的原因是其内部含有大量对人体有益的生物活性成分。
其中，一些成分具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤等作用。
抗癌活性成分常见于植物中，例如，白花蛇舌草、金银花、茶树和萝卜等常见的植物都被证明含有一些具有抗癌作用的成分。
但是，它们的抗癌成分往往分散在各种组织和细胞中，并不是所有的植物都含有对人体有益的成分。
而近来，无论是通过传统植物药还是现代药理学方法，研究人员正在积极寻找对癌症具潜在抗癌效果的天然产物。
如今，有许多研究已经证实，某些微生物、微藻、水生植物等天然产物中还存在着一些潜在的、有效的抗癌成分。
除此之外，许多天然产物通过抑制或调节肿瘤相关通路，达到抗癌目的。
比如，一些在体内表现出抗癌的植物化合物如大豆异黄酮、葡萄籽提取物、黄烷酮、苦参素、非处方抗氧化剂、咖啡因、奎尼尼、黄酮类、异黄酮类和类黄酮类等天然产物，可以通过控制肿瘤细胞的凋亡，从而达到对癌症的管制。
相信大家对抗癌的术语“凋亡”有所耳闻，凋亡指细胞周期调节失常或DNA损伤时，细胞内程序性地自我消亡，这是一种很重要的结果，因为癌细胞逃避这种程序性凋亡造成了许多临床上化疗和放疗失败的例子，所以肿瘤细胞自身的凋亡途径在肿瘤治疗的研究成为了重要的研究方向。
一些天然产物能够参与制约肿瘤细胞凋亡、增加凋亡和降低胆固醇转移等方面。
例如，生姜、橙、草莓、樱桃、番茄、胡萝卜和洋葱这些植物都含有在体内有益的多酚类化合物，大豆异黄酮和黄色素中找到的氧化物如ASBs和它们的前趋物PHA和PHI对乳腺癌和癌前病变也有防治作用。
抗肿瘤天然产物 SS
什么是生物碱？
罂粟
吗啡
什么是生物碱？
麻黄素
冰毒
代表性化合物
• 喜树碱类 • 长春碱类 • 苦参碱 • 三尖杉酯碱 • 秋水仙碱 • 小檗碱 • 玫瑰树碱
喜树碱及其衍生物
O N
N
O
Camptotheca acuminata 珙桐科植物喜树
喜树碱
OH O
1966年从喜树中分离并确证结构； 20世纪60年末至70年代初，证实其对白血病、胃癌、直肠癌具有显著疗效； 20世纪70年代末，研究陷入停滞状态：严重的恶心、呕吐、腹泻、脱发毒副作用；
抗癌活性好，抗癌谱宽；神经细胞瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、 乳腺癌、结肠癌、食道癌。
其它该类型的药物：DX-8951f, GG211, CKD-602, ST-1481 等
应用现状
羟基喜树碱：国内主要产品！ 2001年占用药序列第129位！
10-羟基喜树碱
长春碱类
Catharanthus roseus
单萜 ---- C10H16, 2个异戊二烯单位 二萜---- C20H32, 4个异戊二烯单位
H2C
CH3 C CH CH2
倍半萜----- C15H24, 3个异戊二烯单位
三萜---- C30H48, 6个异戊二烯单位
青蒿素
青蒿素的发现
2011年度拉斯克奖
柠檬烯
单萜类化合物，无色油状液体，有类似柠檬的香味。
应用现状
伊立替康 (campto): 1994年日本第一制药公司最先上市； 1995年法国安万特公司获SFDA批准；
伊利诺替康(camptosar): 1996年获批准，辉瑞公司。2003年销售额6亿美金
天然产物及其衍生物对肿瘤细胞增殖的抑制作用研究
天然产物及其衍生物对肿瘤细胞增殖的抑制作用研究肿瘤是世界范围内影响人类健康的主要问题之一。
随着人们对肿瘤治疗的深入研究和发展，人们逐渐意识到天然产物及其衍生物是一种很有前途的抗肿瘤治疗药物。
这是因为天然产物及其衍生物以其特有的抗氧化、抗炎、免疫调节、抗增殖、凋亡等多种生物学活性特征，发挥着有效的抗肿瘤作用。
本文将重点介绍天然产物及其衍生物对肿瘤细胞增殖的抑制作用研究。
一、天然产物对肿瘤细胞增殖的抑制作用（1）黄连素黄连素是一种来源于中药黄连的天然成分，被广泛应用于治疗多种肿瘤。
研究表明，黄连素能够抑制人类骨髓瘤细胞增殖，其机制可能与抑制细胞周期进程有关。
此外，黄连素还能够促进细胞凋亡，从而加速肿瘤细胞死亡。
（2）茯苓酸茯苓酸是一种来源于中药茯苓的天然化合物，也被证实具有抗肿瘤活性。
研究表明，茯苓酸可以抑制肝癌细胞增殖，并且能够通过抑制多种肝癌相关信号通路发挥其抗肿瘤作用。
（3）丹参酮丹参酮是一种从中药丹参中提取出的物质，其具有抗氧化和抗血小板凝集等多种生物学效应。
研究表明，丹参酮可以抑制肝癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌等多种癌细胞的增殖，并且通过诱导细胞凋亡、抑制细胞周期等多种机制发挥其抗癌作用。
（4）大黄素大黄素是一种天然的黄酮类二元化合物，具有多种抗氧化、抗炎、抗肿瘤等生物学效应。
研究表明，大黄素可以抑制人膀胱癌细胞的增殖，并且促进细胞凋亡、抑制细胞周期等多种机制发挥其抗肿瘤作用。
二、天然产物衍生物对肿瘤细胞增殖的抑制作用（1）环磷酰胺环磷酰胺（CPA）是一种通过对环磷酰胺进行修饰得到的天然产物衍生物，被广泛应用于肿瘤治疗。
研究表明，CPA可以抑制人类结肠癌、乳腺癌、膀胱癌等多种肿瘤细胞的增殖，并且通过诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞迁移等多种机制发挥其抗肿瘤作用。
（2）依托泊苷依托泊苷是一种来源于基因工程的天然产物衍生物，是一种抗肿瘤药物。
研究表明，依托泊苷可以抑制多种肿瘤细胞的增殖，并且可以通过诱导肿瘤细胞凋亡、促进肿瘤细胞免疫活性等多种机制增强其抗肿瘤作用。
天然产物的抗癌作用
天然产物的抗癌作用近年来，越来越多的研究表明，天然产物在抗癌领域具有重要的作用。
这些天然产物能够通过各种方式抑制肿瘤生长、抑制肿瘤细胞的扩散，并且对人体健康没有副作用。
本文将探讨几种常见的天然产物，并说明它们在抗癌治疗中的作用。
1. 水果和蔬菜水果和蔬菜是天然产物中最常见的抗癌食物。
其中，富含维生素C的柑橘类水果如橙子、柠檬、葡萄柚等可以帮助抵抗癌细胞的形成，并且提高机体的免疫力。
此外，绿叶蔬菜如菠菜、生菜、花椰菜等富含类胡萝卜素和叶酸等物质，这些物质能够有效地抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
2. 海产品海产品如鳕鱼、三文鱼、虾等富含omega-3脂肪酸，这种脂肪酸能够抑制肿瘤的发生和生长，并且降低人体患上癌症的风险。
此外，海带、紫菜等富含的褐藻酸能够促使肠道中有害物质的排出，并且能够有效地抗击癌细胞。
3. 蘑菇类蘑菇类食物被誉为抗癌食物的代表。
蘑菇中含有多种抗氧化物质，如抗氧化酶和多肽，这些物质能够有效地抑制癌细胞的生长和扩散。
此外，蘑菇中富含的多糖类物质还能够增强机体的免疫力，提高身体对抗癌的能力。
4. 茶叶茶叶中富含的茶多酚和儿茶素等物质具有强大的抗氧化作用。
这些物质能够清除体内的自由基，减少细胞的损伤，从而降低癌症的发生风险。
此外，茶叶中的咖啡因和茶碱等成分也能够加速脂肪的代谢，减少肥胖对癌症的诱发。
5. 中草药中草药在中国传统医学中被广泛应用于治疗各种疾病，包括癌症。
其中，黄连、三七、灵芝等中草药被认为具有抗癌的作用。
这些草药中的有效成分能够直接抑制癌细胞的增殖和扩散，并且通过调节机体的免疫系统来提高身体对抗癌的能力。
总结起来，天然产物中包含着丰富的抗癌物质，它们通过各种方式抑制肿瘤的生长和扩散，并且能够提高人体的免疫力，从而帮助人体抵御癌症的发生。
饮食中适量地摄入水果、蔬菜、海产品、蘑菇、茶叶以及中草药等天然产物，有助于预防和治疗癌症。
然而，需要注意的是，天然产物的抗癌作用需要长期坚持才能见效，不能完全依靠其中的某一种食物或药物，而是要结合合理的饮食和健康的生活方式来维持身体的健康。
天然产物抗肿瘤药物的筛选及应用
天然产物抗肿瘤药物的筛选及应用抗肿瘤药物是指一类可以阻止或减缓肿瘤细胞生长和扩散的化学物质。
在现代医学中，抗肿瘤药物几乎是治疗各种恶性肿瘤的基石，因为它们可以直接作用于癌细胞或通过免疫调节增强机体的抵抗力，从而产生治疗效果。
然而，许多抗肿瘤药物具有副作用严重，价格昂贵等缺点。
天然产物抗肿瘤药物由于其来源广泛，成本低廉，疗效确切等优点，已成为当今科学家们研究的热点。
一、什么是天然产物抗肿瘤药物天然产物抗肿瘤药物是指从动物、植物、微生物和海洋生物等天然界中提取的化合物，具有抗肿瘤活性，能够选择性杀灭肿瘤细胞或诱导其凋亡，而对正常细胞影响较小。
天然产物抗肿瘤药物可以通过各种方式进行提取和纯化，如超声波提取法、热水浸提法和色谱法等。
不同的提取和纯化方法能够从同一种天然产物中分离出不同的抗肿瘤成分。
二、天然产物抗肿瘤药物的筛选方法筛选天然产物抗肿瘤药物是一个繁琐而漫长的过程。
一般而言，筛选天然产物抗肿瘤药物需要经过以下几个步骤：1、获取天然产物样本：包括动物、植物、微生物等天然产物，在筛选时需要选择比较有效的来源。
2、参照肿瘤细胞生长模型：选择相关的肿瘤细胞和体外或体内模型，以便评价抗肿瘤活性。
3、抽取样品中的化合物：将天然产物样品用化学方法抽取和清洁，以分离和分化出具有抗肿瘤活性的化合物。
4、活性物质鉴定：使用色谱分析、质谱分析和核磁共振等手段，检测样品中的各种化合物并确定具有抗肿瘤活性的化合物。
5、体内和体外药物检测：将化合物用于体外和体内模型，以测定其对肿瘤细胞的影响和治疗效果。
6、分子机制分析：分析抗肿瘤化合物的作用机制，了解其对肿瘤细胞的不同作用方式和机制。
三、天然产物抗肿瘤药物的应用截至目前，已有许多天然产物抗肿瘤药物应用于临床治疗。
例如，紫杉醇、顺铂、吉西他滨等药物，已经成为体外治疗恶性肿瘤的基本药物之一。
此外，金丝桃碱、曲咪新、小檗碱和三七皂苷等天然产物抗肿瘤药物也已在医药行业得到了广泛的应用。
植物天然产物对抗肿瘤的研究进展
植物天然产物对抗肿瘤的研究进展近年来，植物天然产物逐渐受到了越来越多的关注。
与传统的化学药物相比，植物天然产物具有天然、无毒、无副作用、多效性等优点，成为了抗肿瘤新药的研究热点之一。
在本文中，我们将从几个方面介绍植物天然产物对抗肿瘤的研究进展。
1. 植物天然产物主要的抗肿瘤活性成分现有的研究表明，植物天然产物中主要的抗肿瘤活性成分有：黄酮类、白藜芦醇、生物碱、二萜类、萜类、萜类化合物和固醇等。
这些活性成分通过抑制肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞的侵袭和转移等多种方式发挥着抗肿瘤作用。
2. 植物天然产物的抗肿瘤作用研究目前，国内外的学者们对植物天然产物的抗肿瘤作用开展了大量的研究工作。
研究结果表明，与传统的化学药物相比，植物天然产物具有更优秀的药效和安全性。
以下是一些植物天然产物在抗肿瘤领域中的应用研究进展：（1）黄芩素：黄芩素是一种黄酮类天然产物，已被广泛应用于肿瘤治疗领域。
研究表明，黄芩素具有多种抗肿瘤作用，如抑制肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞侵袭和转移等。
（2）白藜芦醇：白藜芦醇是一种天然单宁化合物，具有一定的抗肿瘤作用。
研究表明，白藜芦醇可以通过多种途径抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭，促进肿瘤细胞凋亡。
（3）千里光碱：千里光碱是一种生物碱类天然产物，具有比较强的抗肿瘤活性。
研究表明，千里光碱可以抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭，促进肿瘤细胞凋亡。
（4）香叶酚：香叶酚是一种二萜类天然产物，已被证实具有抗肿瘤作用。
研究表明，香叶酚可以抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭，并诱导肿瘤细胞凋亡。
3. 植物天然产物与化学药物联合应用的临床前研究正如上文所说，植物天然产物具有多效性和安全性的优点，成为了抗肿瘤新药的研究热点之一。
然而，对于肿瘤的治疗而言，单一使用植物天然产物仍然存在一些局限性。
因此，与化学药物联合应用，成为了目前研究的重点。
与化学药物联合应用的好处是明显的，不仅可以提高治疗的有效性，减少化学药物的副作用，还可以抑制化学药物的多重耐药性。
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( 3) L-柠檬烯, 主要存在于俄罗斯松针油、西伯利亚银枞油、八角油、薄
菏油、留兰香油、玉树油和桉叶油等中。
柠檬烯的作用
降低苯并芘等致癌物质诱发肿瘤的发生率；
对化学致癌物诱发的乳腺癌、肺癌、胃癌、
肝癌、皮肤癌等有化学预防和治疗作用，特别 是肿瘤的始发阶段和初期。 作用机制：抑制异戊烯基转移酶，从而抑制 了与细胞生长有关的小分子G蛋白(Ras)的异戊 二烯化。
应用现状
伊立替康 (campto): 1994年日本第一制药公司最先上市； 1995年法国安万特公司获SFDA批准；
伊利诺替康(camptosar): 1996年获批准，辉瑞公司。2003年销售额6亿美金
对结肠癌、直肠癌治疗效果显著。
应用现状
拓扑替康 (Hycamtin): 1996年葛兰素史克公司，获FDA批准上市销售； 2003年销售额1.81亿美金 抗癌活性好，抗癌谱宽；神经细胞瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、 乳腺癌、结肠癌、食道癌。 其它该类型的药物：DX-8951f, GG211, CKD-602, ST-1481 等
应用现状
临床应用： 镇咳、祛痰、抑菌
已进入乳腺癌临床研究
紫苏醇
CH2OH
唇形科植物紫苏
紫苏醇
与柠檬烯具有类似的结构，表现出类似的功能。对乳腺癌、卵巢癌、前 列腺癌、直肠癌具有较好的抑制作用，目前已进行二期临床试验。 美国威斯康星大学Micheal Gould博士所言：柠檬烯、紫苏醇等单萜可
防止乳腺癌、肝癌、肺癌以及其他癌症。
紫杉醇
α微管蛋白 β微管蛋白 α微管蛋白 β微管蛋白
应用现状
美国一线抗肿瘤药物！
临床主治卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌；对转移性食管癌、肝癌、鼻 咽癌、前列腺癌、头颈部鳞癌具有很好的治疗作用。
多酚类抗肿瘤天然产物
多酚类抗肿瘤天然产物
• 大豆异黄酮 • 槲皮素 • 白藜芦醇 • 姜黄素 • 表没食子儿茶素没食子酸
应用现状
作用机制：具有免疫增强作用，其机制在体内虽无直接杀伤肿瘤细 胞作用，但可通过增强机体的免疫功能而发挥抗肿瘤活性。
1.抗肿瘤：与放疗、化疗、 手术配合，主要用于不宜手 术或复发的胃肠道肿瘤。本 品加放疗、化疗治疗小细胞 肺癌、乳癌、恶性淋巴瘤等 2.抗病毒：可用于乙型肝炎 及艾滋病等。 3.抗感染：应用于具有抗药 性的肺结核，也用于治疗老 年性慢性支气管炎。
作用机制：微管蛋白抑制剂 异长春花新碱 在高浓度下有神经毒性，远低于长春 新碱。
非小细胞肺癌（推荐最为一
线治疗药物）
乳腺癌 淋巴瘤 卵巢癌
苦参碱
喹嗪啶类生物碱
O N H H N H O N H H N O H
H
H
苦 参
苦参碱
氧化苦参碱
苦参碱于1958年分离，其后二十年间 陆续发现27种衍生物。 苦参碱和氧化苦参碱含量最高！
抗氧化、防衰老、
预防冠心病、防癌 抗癌的作用。 每天适量饮用红葡 萄酒者，患心脏病 死亡率是不饮酒者 的30%，患痴呆症和 早衰性痴呆症的概 率为不饮酒者的25%。
Resveratrol OH
Combretastatin A4
Combretastatin A4
南非柳树Combretum caffrum
Sophora flavescens 豆科植物苦参
应用现状
肿瘤放疗、化疗引起的白细胞低下，以及其他原因引起 的白细胞减少症。 重要应用：肝炎、乙肝！
其他抗肿瘤天然产物
三尖杉属植物
三尖杉酯碱
秋水仙碱 百合科植物秋水仙 皮肤癌，痛风性关节炎
萜类抗肿瘤天然产物
萜类抗肿瘤天然产物
• 柠檬烯
• 紫苏醇
AcO O HO O NH Ph O O O OH
1983-1987：I期临床
1987-1990: II期临床 1990-1992：III期临床 1992年上市（施贵宝）；
HO Ph
O
AcO
O
1个病人=6棵百年树木！ 半合成方法制备！ 2004年专利到期；
紫杉醇作用机制
• 通过抑制微管解聚使肿瘤细胞有丝分裂终止而使细胞死亡； 类似但又不同于长春碱类化合物。 • 紫杉醇是唯一通过促进微管形成但抑制微管蛋白解聚的植 物次生代谢产物。 微管蛋白：由α微管蛋白和β微管蛋白组成异二聚体。
OH O
OH
二氢异黄酮
抗肿瘤作用机制
作用机制：抑制DNA拓扑异构酶II活性； 抗氧化作用，抑制氧自由基的形成； 抑制新生血管生成。
应用现状
大豆作为常见食品，多将大豆异黄酮开发为保健品使用。
O
OH
HO
雌二醇
O
大豆苷元
女性雌性激素分泌不足的缺陷；
改善皮肤水分及弹性状况；
缓解更年期综合症； 改善骨质疏松；
OH O
系，具有强荧光；对光、
热敏感，不稳定，可分解
修饰目的： 增加水溶性；增加分子稳定性； 增强抗肿瘤活性。
已进入临床的喜树碱衍生物
喜树碱类抗肿瘤作用机制
拓扑异构酶 I 作用 喜树碱的作用
CPT
CPT
连接 缺口
CPT 解螺旋, DNA链松弛 CPT-Topo I-DNA三元复合物 Topo I功能抑制
山东大学药学院生药学研究所
第四讲 抗肿瘤天然产物
沈
Tel: 82028
涛
E-mail: shentao@
药学院科研楼203室
中药
天然产物
抗肿瘤天然产物的分类
• • • • • • •
生物碱 萜类 多酚类 有机酸 多糖类 挥发油类 其他类
生物碱类抗肿瘤天然产物
什么叫生物碱？
三萜---- C30H48, 6个异戊二烯单位
青蒿素
青蒿素的发现
2011年度拉斯克奖
柠檬烯
单萜类化合物，无色油状液体，有类似柠檬的香味。
Limonene
三种异构体的分布
这三种异构体在天然植物中的分布有所差异: ( 1) D-柠檬烯: 主要存在于柑桔油、柠檬油、甜橙油、白柠檬油、青柠檬 油、柚子油、佛手油、榄香树脂等精油中; 在香旱芹子油、莳萝油、小 茴香油、黄蒿子油等精油中亦存在。柑橘类 ( 2) DL-柠檬烯: 主要存在于西伯利亚松针油、柠檬草油、香草油等中;在 香茅油、小豆蔻油、胡椒油、荜澄茄油、八角茴香油、肉桂叶油、樟脑 油、青柠檬油、橙花油、没药油、乳香油、胡荽子油等精油中亦有存在。
去甲基斑蝥素的应用现状
作用机制：抑制肿瘤细胞蛋白质、RNA和DNA的合成；增加脾淋巴细胞产 生白细胞介素II、巨噬细胞产生白细胞介素I的含量，从而提高机体免 疫能力。
应用：治疗肝癌、食管癌、胃癌等，尤其以原发性肝
癌为主、术前用药或联合化疗。
紫杉醇
二萜类化合物
紫杉醇 太平洋红豆杉
紫杉醇-施贵宝
1963年发现； 1975年发现其对黑色素瘤有强活性；
• 生物碱（alkaloid）是存在于自然界（主要为 植物，但有的也存在于动物）中的一类含氮的 碱性有机化合物。 • 含氮的天然有机化合物，不包括氨基酸
什么是生物碱？
罂粟
吗啡
什么是生物碱？
麻黄素
冰毒
代表性化合物
• 喜树碱类
• 长春碱类
• 苦参碱
• 三尖杉酯碱
• 秋水仙碱
• 小檗碱
• 玫瑰树碱
喜树碱及其衍生物
热休克蛋白与肿瘤细胞耐药相关，在耐药细胞中过表达。 槲皮素能够下调热休克蛋白的表达，从而逆转肿瘤细胞耐药性。
白藜芦醇
葡萄
HO OH
虎杖
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
白藜芦醇
Resveratrol
OH
研究热度
应用现状
多样的生物学活性！
肿瘤化学预防 降血脂 防治心脑血管疾病 抗氧化
抗微生物
天狮活力胶囊
饮用红酒的潮流
HO OH
什么是多酚类化合物？
• 多酚类是指一组植物中化学元素的统称，因具有
多个酚基团而得名。
大豆异黄酮
OH HO O
黄酮
OH O OH HO O
OH O HO O
二氢黄酮
HO R1 R2
O
O
OH
OH O HO O
OH
异黄酮
大豆苷元 R1=H，R2=H 染料木素：R1=OH，R2=H 大豆黄素：R1=H，R2=OCH3
肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤。⑤ 乳腺癌、慢性淋巴细胞白血
病、消化道癌、黑色素瘤及多发性骨髓瘤等。 副作用： 长春新碱对所有分裂细胞都有毒性！！
正常的骨髓细胞！神经细胞！神经毒性！
异长春花新碱 (Vinorelbine)
商品名：Navelbine 诺维本 半合成长春碱类化合物；
1974年由法国学者合成，1991年在 法国上市。
白血病。
应用现状
杀菌、抗炎、降血糖、降 血脂、抗衰老、抗氧化及 增强人体免疫力等作用
多糖类抗肿瘤天然产物
多糖类抗肿瘤天然产物
• 香菇多糖
• 灵芝多糖
• 黑木耳多糖
• 茯苓多糖
• 猪苓多糖
• 黄芪多糖
香菇多糖
香菇多糖 香菇 担子菌纲口蘑科食用菌
从香菇中分离纯化的一种葡聚糖，是以增强T细胞和巨噬细胞 功能为主的免疫增强剂。对肿瘤细胞无杀灭作用，与化疗或放 疗联用可发挥增效减毒作用。
拓扑异构酶I抑制剂
O N N O OH O
喜树碱
DNA超螺旋
切断DNA的一条或两条链中的磷酸二酯键 解开复制叉前后的超螺旋结构，便于DNA复制
研究热点
喜树碱的结构的修饰
9 10 11
7
O A B N C N D E O
喜树碱
A-B：喹啉环
C：吡咯环
D：吡啶酮 E：羟基内酯环 分子高度不饱和，共轭体