CYP2C19对波利维临床用药的影响_图文.ppt
pci波立维PPT课件
溶拴
立即 (<2.5h) 或早期 (<48h) 冠脉造影
药物治疗 (MT)
直接 PCI
失败
成功
PCI
CABG
MT
非侵入性负荷试验
补救 PCI
溶拴后 PCI
MT
冠脉造影
MT
缺血症状出现后行PCI
MT
PCI
CABG
Adapted from ESC Guidelines for PCI: European Heart Journal 2005, 26, 804-847
300 mg
600 mg
30
20
10
0
85
时间(天)
ACS 事件
ST
心血管 死亡
氯吡格雷 600 Mg与300 Mg负荷剂量
Meta分析结果显示： 高负荷剂量的临床效果更好
高负荷剂量
标准负荷剂量
研究项目
高负荷剂量更好
OR
标准负荷剂量更好
评价终点：1个月内的心血管死亡/MI
2007年ESC NSTE-ACS指南对氯吡格雷的推荐
提前6-24 小时给予负荷剂量
提前15-24 小时给予负荷剂量
3.5%
% RRR p
早期采用氯吡格雷治疗降低心血管事件发生率
0
1
6
2927名患者在PCI后处方氯吡格雷
2
3
30天时心血管事件发生率 (%)
2.86%
氯吡格雷治疗延迟 <48小时的患者
氯吡格雷治疗延迟 >48小时的患者
5.24%
患者%
主要复合终点包括: 非致命性心梗/心血管死亡 (%)
Pfisterer M. J Am Coll Cardiol 2006;48DES
CYP2C19和CYP2C9VKORC1基因多态性检测在临床中的应用PPT课件
基于基因型预测华法林每日剂量
★鉴于不同人种体重、目标INR、突变基因的构成比不同，该推荐剂量表剂量用于黄种人 需谨慎！ FDA approves updated warfarin(coumadin)prescribing information[DB/OL].[2007-10-08]. .
目前基于华裔人群构建的剂量预测模型，存在样本量较小、纳入的影响因素少以及 缺少外部验证这些弊端，尚未有统一公认的预测模型
CYP2C19基因检测的其他 临床意义
• 西酞普兰或艾司西酞普、质子泵抑制剂（奥美 拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑兰）主要是药物原 形起作用，快代谢类型者（*1/*1），按常规 给药剂量可能不足，建议适当加量或者换药。
• 突变基因携带者服用正常剂量伏立康唑可能产 生较高血药浓度导致肝毒性，建议适当减量
• 突变基因携带者尽可能避免同时服用两种经 CYP2C19酶代谢药物
位基因 • CYP2C19﹡2和CYP2C19﹡3为主要突变体，为
功能缺失的等位基因 • CYP2C19﹡2：外显子5第681位碱基发生G>A突
变（ 681G→ 681A ） • CYP2C19﹡3：外显子4第636位碱基发生G>A突
变（ 636G→ 636A ）
CYP2C19不同等位基因类型
1. 野生型纯合子：快代谢型（中国人占 42.4%）
写在最后
成功的基础在于好的学习习惯
The foundation of success lies in good habits
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谢谢聆听
·学习就是为了达到一定目的而努力去干, 是为一个目标去 战胜各种困难的过程,这个过程会充满压力、痛苦和挫折
Learning Is To Achieve A Certain Goal And Work Hard, Is A Process To Overcome Various Difficulties For A Goal
CYP2C19-基因检测对药物的个体化治疗 ppt课件
用于病毒、细菌用药指导的基因检测
1、 拉米夫定用药指导的基因检测 2、结核病用药指导的基因检测 3、肠球菌耐万古霉素用药指导的基因 检测
泮托拉唑 pantoprazole
雷贝拉唑 rabeprazole
埃索美拉唑 Esomeprazol e
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ppt课件
Eur J Clin Pharmacol (2009)65:55–64
2.神经类药物
癫痫和抑郁症
相关精神科药
物，包括：
氟西汀 丙咪嗪 安定 西酞普兰 苯妥英 苯巴比妥 氯米帕明 丙戊酸等
b.CYP2C19* x /*17 型中Cmax最低
4.抗血小板聚集药物
氯吡格雷是一种新型噻吩吡啶类衍生物，口服后，经十二指肠部位 吸收。多重耐药基因MDRI（mutidurgre-sistance）或三磷酸腺苷 结合盒蛋白B家族成员I（ABCBI）编码的P-糖蛋白（P-gp）是氯吡 格雷吸收过程中的主要屏障。
用于化学药物用药指导的基因检测 P450家族代谢酶基因的基因突变检测
1、 硝酸甘油用药指导的基因检测 2、5-氟尿嘧啶用药指导的基因检测
包括CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、 CYP3A4基因的突变检测等
9
ppt课件
4.用药指导的分子生物学检验 • 化学药物用药指导的基因检测 • CYP2C19基因多态性检测 • CYP2C9和VKORC1基因多态性检测 10 • ppMt课T件HFR（C677T）基因检测
4
ppt课件
药物安全与个体化医疗
CYP2c19基因检测对药物的个性化指导
分子式： C16H16ClNO2SH2SO4
氯吡格雷必须经生物转化才能抑 制血小板的聚集。氯吡格雷还能 阻断其它激动剂通过释放ADP引 起血小板聚集。氯吡格雷对血小 板ADP受体的作用是不可逆的， 因此暴露于氯吡格雷的血小板的 整个生命周期都受到影响，血小 板正常功能的恢复速率同血小板 的更新一致。
2. 严重的肝脏损害。
3. 活动性病理性出血，如消 化性溃疡或颅内出血。
用法用量
替格瑞洛
1.口服，饭前饭后均可。
2.本品起始剂量为单次负荷量180 mg （90 mg×2片），此后每次1片（90 mg），每日两次。
3.除非有明确禁忌，本品应与阿司匹 林联合用药。在服用首剂负荷阿司匹 林后，阿司匹林的维持剂量为每日1 次，每次75～100mg。
4.本品的治疗时间可长达12个月，除 非有临床指征需要中止本品治疗。
5.急性冠脉综合征患者过早中止任何 抗血小板药物（包括本品）治疗，可 能会使基础病引起的心血管死亡或心 肌梗死的风险增加，因此，应避免过 早中止治疗。
波立维
1.非ST段抬高性急性冠脉综合征 （不稳定性心绞痛或非Q波心肌 梗死）患者 ，应以单次负荷量氯 吡格雷300mg开始，然后以75 mg，每日1次连续服药（合用阿 司匹林75-325 mg/日） 2. ST段抬高性急性心肌梗死 ： 应以负荷量氯吡格雷开始，然后 以75 mg每日1次，合用阿司匹林 ，可合用或不合用溶栓剂。 3.近期心肌梗死患者（从几天到 小于35天），近期缺血性卒中患 者（从7天到小于6个月）或确诊 外周动脉性疾病的患者推荐剂量 为每天75mg。
波立维
1.患有急性心肌梗死的病人，在 急性心肌梗死最初几天不推荐进 行氯吡格雷治疗。
2.由于服用华法令也有出血倾向 ，所以服用本药时不推荐同时使 用华法令。
CYP2C19基因检测对药物个体化指导
氯吡格雷血小板反应多态性
血小板反应多样性 （ Variability Of Response， VPR）：通常指的是同一种抗血小板药物所产生的 不同抗血小板效应： 低反应者 (血小板聚集抑制率下降) 可能会发 生较高的血栓性事件 高反应者 (血小板聚集抑制率升高) 可能引发 高出血风险
5. Circulation, 2004, 109:3171
3. Thromb Haemost, 2003, 89 (5):78C3Y-P72C19基因检测对药物个体化指导
Emerging information established a role for CYP2C19 in clopidogrel response
2006 2007 2008 2009 2010
May, 2008
Trenk et al find CYP2C19 polymorphism is associated with adverse outcomes for patients on clopidogrel followed for one year
CYP2C19中国人群突变频率
CYP2C19基因检测对药物个体化指导
第三部分
CYP2C19基因检测与临床药物反应
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CYP2C19基因检测对药物个体化指导
临床上常用的经由CYP2C19代谢的药物
注：经CYP2C19代谢的药物数C量YP2会C19随基因着检科测对研药文物个献体的化指报导道不断增加！
➢ 用药史、过敏史、遗传因 素（酶缺陷、酶异常）
➢ 药物剂型、给药途径、方 法，使药物在病变部位发 挥治疗作用，PK、PD满足 治疗需求
CYP2C19基因检测对药物的个体化指导
4.抗血小板聚集药物
氯吡格雷是一种新型噻吩吡啶类衍生物，口服后，经十二指肠部位 吸收。多重耐药基因MDRI（mutidurgre-sistance）或三磷酸腺苷 结合盒蛋白B家族成员I（ABCBI）编码的P-糖蛋白（P-gp）是氯吡 格雷吸收过程中的主要屏障。
抗癫痫类 Valproic acid
丙戊酸 Phenytoin
苯妥英 Phenobarbituone
苯巴比妥 Diazepam
安定
其他 Voriconazole 伏立康唑（抗真菌药） Progesterone 黄体酮（孕激素）
Rifampicin 利福平（抗菌药物）
Clopidogrel 氯吡格雷
（抗血小板聚集抑制剂） Nelfinavir
2006 2007 2008 2009 2010
May, 2008
Trenk et al find CYP2C19 polymorphism is associated with adverse outcomes for patients on clopidogrel followed for one year
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4.用药指导的分子生物学检验 • 化学药物用药指导的基因检测 • CYP2C19基因多态性检测 • CYP2C9和VKORC1基因多态性检测 • MTHFR（C677T）基因检测
临床基因分析流程
疾病的诊断
收集病人DNA样本 进行基因分析以决定病人药物反应特性
可行性药物选择
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第二部分 CYP2C19基因多态性
用于病毒、细菌用药指导的基因检测
1、 拉米夫定用药指导的基因检测 2、结核病用药指导的基因检测 3、肠球菌耐万古霉素用药指导的基因 检测
CYP2C19基因多态性PPT参考幻灯片
氯胍
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Thank you!
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IM
中
*1/*3 单突变杂合
43.4%
*2/*2 单突变纯合
*3/*3
单突变纯合
PM
慢
14.2%
*2/*3 双突变杂合
4
2、如何检测CYP2C19基因多态性?
1、方法： PCR-溶解曲线法
2、样本要求： 全血（未凝固或-20℃保存不超过2周的抗凝
血，无时间要求） 3、实验时间：
150分钟 4、结果：
CYP2C19基因多态性（SNP）检测
（PCR-溶解曲线法）
1
1、什么是CYP2C19基因？ 2、如何检测CYP2C19基因多态性? 3、为什么要检测CYP2C19基因多态性?
2
1、什么是CYP2C19基因？
CYP2C19是细胞色素P450酶第二亚家族中的 一员，存在于肝脏当中，是人体主要的药物代谢酶。 比如氯吡格雷、尿激酶等药物代谢都与之相关。
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3、为什么要检测CYP2C19基因多态性?
文献报道的解决方案：
CYP2C19基因检测
快代谢 (*1/*1)，42%
使用常规氯吡格雷剂量 （75mg/d）
中间代谢 (*1/*2、*1/*3)，44%
慢代谢 (*2/*2、*2/*3、*3/*3)，14%
• 使用双倍氯吡格雷剂量 （150mg/d）
• 换用新药替格瑞洛 （已在国内上市）
5
3、为什么要检测CYP2C19基因多态性?
多中心，随机对照，双盲试验，研究增加剂量（up to 300mg）对CYP2C19突 变患者血小板聚集抑制的改善情况。
CYP2C19临床检测意义演示教学
CYP2C19与抗抑郁药（氟西汀）临床疗效相关性
医保药乙类 适应症：主要适用于中度及重度抑郁症。
（氟西汀）药物本身有效，代谢产物也有效。 需考虑二者在疗效，半衰期，副作用方面的差异，综合确定强代谢者、中 代谢者或弱代谢者的给药剂量，只有差别不大时，才可忽略代谢速率的影 响，按常规剂量，按照小幅增，减剂量。
CYP2C19与抗真菌药（伏立康唑）临床疗效相关性
医保药乙类 适应症：念珠菌病 曲霉菌病 免疫缺陷病
（伏立康唑）强代谢与弱代谢者血药浓度显著差异。 1.给予常规推荐剂量，强代谢者可能效果不佳，此时应考虑增加剂量； 2.给予常规推荐剂量，弱代谢者可能出现毒副作用，此时应考虑减少剂量； 3.中间代谢者，应考虑常规剂量，根据疗效小幅增，减剂量； 4.给予常规剂量后，若强代谢者出现毒副作用或弱代谢者疗效不佳，均应考虑换药。
底物(药物)
CYP2C19
代谢产物
CYP2C19与质子泵抑制剂临床疗效相关性
医保药乙类 适应症：因胃酸分泌异常导致的疾病， 如十二指肠溃疡，胃溃疡，反流性食 管炎，Zollinger-Ellison综合征等。
（奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑）强代谢与弱代谢者血药浓度显著差异。 1.给予常规推荐剂量，强代谢者可能效果不佳，此时应考虑增加剂量； 2.给予常规推荐剂量，弱代谢者可能出现毒副作用，此时应考虑减少剂量； 3.中间代谢者，应考虑常规剂量，根据疗效小幅增，减剂量； ※给予常规剂量后，若强代谢者出现毒副作用或弱代谢者疗效不佳，均应考虑换药。
CYP2C19与抗癫痫药（丙戊酸）临床疗效相关性
医保药乙类 适用症：可用于各种类型的癫痫，特别是大发作和肌阵 挛性癫痫，发热惊厥、顽固性呃逆、偏头痛、尤其是无 先兆的偏头痛、急性躁狂，大剂量时对恐慌、焦虑等或 戒断综合征有效。
基因CYP2C19功能缺失的PCI后患者氯吡格雷可更好趋利避害
基因CYP2C19功能缺失的PCI后患者氯吡格雷可更好趋利避害心肌梗死，须臾之间就可夺人性命，ST段抬高型心肌梗死（STEMI）则尤为凶险。
直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）技术的出现，挽救了无数人的性命。
PCI后接受双抗治疗，能很好地预防复发性血栓事件，但也带来新的烦恼，那就是大出血。
什么样的双抗策略能更好平衡血栓和出血风险呢？2019年10月，荷兰、比利时和英国学者发表在《N Engl J Med》的一项研究，考察了PCI后基因型指导口服P2Y12抑制剂选择策略，是否优于标准治疗。
更好预防血栓出血就成为了新的心腹大患▲▲▲对于STEMI患者，首选的再灌注方法是PCI。
但是，PCI后需要接受双抗治疗，即阿司匹林联合P2Y12抑制剂，来预防复发性血栓事件（如支架血栓形成）。
当前指南更倾向于推荐更强效的血小板抑制剂，如替卡格雷和普拉格雷，而非氯吡格雷。
但是，预防血栓事件更有效，出血风险也成为新的心腹大患。
能平衡好血栓和出血风险的策略，才是最佳选择。
PCI患者：基因型指导P2Y12抑制剂选择可更好趋利避害▲▲▲进行PCI的患者，基因型指导口服P2Y12抑制剂选择是否可更好趋利避害？发表在《N Engl J Med》的该项随机、开放性、评估者设盲研究，对此进行了探究。
研究纳入植入支架的PCI患者。
按照1:1的比例，随机分配至基于早期CYP2C19基因检测选择P2Y12抑制剂（基因型指导组）组，或标准治疗组（替卡格雷或普拉格雷），都治疗12个月。
基因型指导组中，CYP2C19*2或CYP2C19*3功能缺失等位基因携带者接受了替卡格雷或普拉格雷，非携带者接受氯吡格雷。
2个主要结局分别为：主要复合结局为12个月时的净不良临床事件（定义为任何原因死亡、心肌梗死、明确支架血栓形成、卒中、根据血小板抑制和患者结局（PLATO）标准定义的大出血），进行非劣效性检验，非劣效性边缘为绝对差异的2%；主要出血结局，12个月时PLATO大出血或微出血。
CYP2C19基因分型指导PCI术后抗血小板治疗的临床观察
CYP2C19基因分型指导PCI术后抗血小板治疗的临床观察刘庆艳;白静;申文彬;赵宇;邓磊;张明华【摘要】目的根据氯吡格雷细胞色素P45酶2C19(CYP2C19)基因型,对急性冠状动脉综合征(ACS)患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后个体化抗血小板治疗和常规治疗的临床预后进行比较.方法入选296例行PCI术患者,按随机数字表法分为抗血小板基因检测组(n=150例)和常规治疗组(n=146例),其中基因检测组患者均行CYP2C19基因型检测,并根据基因型给予氯吡格雷剂量加倍或换用替格瑞洛;常规治疗组患者常规给予氯吡格雷75 mg/d.6个月后随访观察两组患者主要不良心血管事件(MACE)发生率.结果两组支架内血栓发生率、死亡和(或)心肌梗死发生率分别为1.34％和4.11％、0.67％和3.41％(P＜ 0.05);出血事件发生率为1.34％和2.05％(P＞ 0.05).结论根据CYP2C19基因型进行个体化给药可降低ACS患者PCI术6个月后支架内血栓和MACE的发生.【期刊名称】《中华保健医学杂志》【年(卷),期】2016(018)004【总页数】3页(P271-273)【关键词】氯吡格雷;CYP2C19;抗血小板治疗;不良心血管事件【作者】刘庆艳;白静;申文彬;赵宇;邓磊;张明华【作者单位】100853北京,解放军总医院心血管内科;100853北京,解放军总医院心血管内科;100853北京,解放军总医院心血管内科;100853北京,解放军总医院心血管内科;100853北京,解放军总医院心血管内科;100853北京,解放军总医院临床药学实验室【正文语种】中文【中图分类】R543.31［Abstract］ObjectiveTo investigate the effects of personalized antiplatelet therapy according to CYP2C19 genetype in ACS patients afterPCI.Methods296 patients were enrolled in the study and randomly divided into A（personalized therpy）and B（conventional therpy）groups.CYP2C19 were screened in group A and patients received personalized clopidogrel treatment.For group B，patients received 75mg/d clopidogrel without dectecting CYP2C19 genetype.All patients received follow-up visits 6 months after antiplatelet treatment.ResultsThe rate of stent thrombosis（ST），myocardial infarction（MI）and death in group A were significantly lower than those in group B：1.34%vs 4.11%（P ＜0.05）and 0.67%vs 3.41%（P＜0.05）respectively.The incidence of bleeding events did not suggest significant difference between the 2 groups.ConclusionThe incidence of stent thrombosis and MACE significantly decrease after personalized antiplatelet therapy according to CYP2C19 genetype.［Key words］Clopidogrel；CYP2C19；Antiplatelet therapy；MACE支架内血栓是经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后常见并发症，可导致急性冠状动脉综合征（ACS），具有较高的病死率［1］。