血小板与ACS的的研究进展
血小板参数与急性冠脉综合征的临床分型和病变程度的相关性研究
㊃论著㊃通信作者:秦勤,E m a i l :q i n qi n 6351@163.c o m 血小板参数与急性冠脉综合征的临床分型和病变程度的相关性研究滕 欣1,秦 勤2,路雅茹2,杨 宁2(1.天津医科大学研究生院,天津300070;2.天津市胸科医院心内二科,天津300051) 摘 要:目的 探讨血小板参数与急性冠脉综合征(A C S)患者临床分型和冠状动脉病变严重程度的相关性㊂方法 入选A C S 患者262例,其中急性S T 段抬高型心肌梗死(S T E M I )组167例,急性非S T 段抬高型心肌梗死(N S T E M I )组30例,不稳定型心绞痛(U A P )组65例㊂采用G e n s i n i 评分定量评估冠状动脉病变严重程度㊂比较3组临床资料,分析G e n s i n i 评分与各临床指标的相关性㊂结果 S T E M I 组和N S T E M I 组的年龄㊁平均血小板体积(M P V )㊁血小板分布宽度(P DW )和高敏C 反应蛋白(h s -C R P )水平明显高于U A P 组(P <0.05);S T E M I 组M P V 和P DW 水平明显高于N S T E M I 组(P <0.05);A C S 患者M P V ㊁P DW 和h s -C R P 水平与冠状动脉病变支数和G e n s i n i 评分呈正相关㊂结论 M P V 和P DW 水平与A C S 患者冠状动脉病变严重程度呈正相关,故可以作为A C S 患者冠状动脉病变严重程度的预测因素㊂关键词:急性冠状动脉综合征;血小板;G e n s i n i 评分中图分类号:R 542.2 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2017)06-0487-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2017.06.009R e l a t i o nb e t w e e n p l a t e l e t p a r a m e t e r s a n d c l i n i c a l c l a s s i f i c a t i o na n ds e v e r i t y o f a c u t e c o r o n a r y s yn d r o m e T e n g X i n 1,Q i nQ i n 2,L uY a r u 2,Y a n g N i n g21.P o s t g r a d u a t eS c h o o l ,T i a n j i n M e d i c a lU n i v e r s i t y ,T i a n j i n 300070,C h i n a ;2.S e c o n dD e p a r t m e n t o f C a r d i o l o g y ,T i a n j i nC h e s tH o s p i t a l ,T i a n ji n 300051,C h i n a ;C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :Q i nQ i n ,E m a i l :q i n qi n 6351@163.c o m A B S T R A C T :O b je c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h ea s s o c i a t i o nb e t w e e n p l a t e l e t p a r a m e t e r sa n dt h ec l i n i c a l c l a s s if i c a t i o n a n d t h e s e v e r i t y o f c o r o n a r y a r t e r y d i s e a s e i n p a t i e n t sw i t ha c u t e c o r o n a r y s yn d r o m e (A C S ).M e t h o d s At o t a l o f 262p a t i e n t sw i t hA C Sw e r e d i v i d e d i n t oS T E M I g r o u p (n =167),N S T E M I g r o u p (n =30)a n dU A P g r o u p (n =65).T h e s e v e r i t y o fc o r o n a r y s t e n o s i s w a s q u a n t i t a t e db y G e n s i n i s c o r es y s t e m.T h ec l i n i c a ld a t ao f t h r e e g r o u ps w e r e c o m p a r e d ,t h e c o r r e l a t i o nb e t w e e nG e n s i n i s c o r e a n d c l i n i c a l i n d e x e sw e r e a n a l y z e d .R e s u l t s T h e r ew e r e s i g n i f i c a n t l yh i g h e r l e v e l s o f a g e ,h s C R P ,m e a n p l a t e l e t v o l u m e a n d p l a t e l e t d i s t r i b u t i o nw i d t h i nS T E M I g r o u p a n dN S T E M I g r o u pt h a n i nU A P g r o u p (P <0.05),M P Va n dP DWi nS T E M I g r o u p w e r es i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a nt h o s eo fN S T E M I g r o u p (P <0.05).C o r r e l a t i o na n dr e g r e s s i o na n a l y s i ss h o w e dt h e r e w e r es i gn i f i c a n t p o s i t i v ec o r r e l a t i o n sb e t w e e n M P V ,P DWa n dh s C R P l e v e l s a n d c o r o n a r y l e s i o n s a n dG e n s i n i s c o r e i n a l l p a t i e n t sw i t hA C S .C o n c l u s i o n M P Va n d P DWl e v e l sw e r e s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t i n p a t i e n t sw i t hd i f f e r e n tA C St y pe s ,a n dt h e l e v e l sof M P Va n dP DW w e r e p o s i t i v e l y c o r r e l a t e d w i t ht h es e v e r i t y o fc o r o n a r y a r t e r y le s i o n si n p a t i e n t s w i t h A C S ,w h i c hc o u l d b eu s e da s p r e d i c t o r s of t h e s e v e r i t y o f c o r o n a r y a r t e r yl e s i o n s i n p a t i e n t sw i t hA C S .K E Y W O R D S :a c u t e c o r o n a r y s y n d r o m e s ;b l o o d p l a t e l e t s ;ge n s i n i s c o r e 急性冠脉综合征(a c u t ec o r o n a r y s yn d r o m e ,A C S )是一类发病率和病死率较高的心血管疾病,血小板活化在A C S 的发生㊁发展过程中发挥重要作用[1],近年来关于血小板活化的参数,包括平均血小板体积(m e a n p l a t e l e tv o l u m e ,M P V )㊁血小板分布宽度(p l a t e l e t d i s t r i b u t i o nw i d t h ,P DW )和血小板计数(p l a t e l e t c o u n t ,P L T )等与冠心病关系的研究较多[2-5]㊂随着血小板的激活,A C S 患者M P V 和P DW水平升高[6-8]㊂但M P V 和P DW 水平与A C S 患者冠状动脉病变严重程度的关系鲜有报道㊂本研究通过比较不同临床类型的A C S 患者M P V 和P DW 水平,了解M P V 和P DW 水平对A C S 患者冠状动脉病变严重程度的影响,以期为A C S 的预测和治疗提供临床依据㊂1 资料与方法1.1 病例选择 2015年4-10月于天津市胸科医院住院的A C S 患者262例,男195例,女67例,平均年龄(60.93ʃ10.46)岁,其中急性S T 段抬高型心肌㊃784㊃‘临床荟萃“ 2017年6月5日第32卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 5,2017,V o l 32,N o .6Copyright ©博看网. All Rights Reserved.梗死(S T E M I)组167例,急性非S T段抬高型心肌梗死(N S T E M I)组30例,不稳定型心绞痛(U A P)组65例㊂1.2入选及排除标准入选标准:根据中华医学会心血管病学分会2016‘急性冠状动脉综合症急诊快速诊疗指南“㊂①S T E M I㊂肌钙蛋白(c T n)>99t h正常参考值上限(U L N)或肌酸激酶同工酶(C K-M B) >99t h U L N,心电图表现为S T段弓背向上抬高,伴有下列情况之一或以上者:持续缺血性胸痛;超声心动图显示节段性室壁活动异常;冠状动脉造影异常㊂②N S T E M I㊂c T n>99t h U L N或C K-M B>99t h U L N,并同时伴有下列情况之一或以上者:持续缺血性胸痛;心电图表现为新发的S T段压低或T波低平㊁倒置;超声心动图显示节段性室壁活动异常;冠状动脉造影异常㊂③U A P㊂c T n阴性,缺血性胸痛,心电图表现为一过性S T段压低或T波低平㊁倒置,少见S T段抬高(变异性心绞痛)㊂排除标准:①既往使用阿司匹林㊁氯吡格雷㊁替格瑞洛㊁低分子肝素㊁华法林等抗血小板㊁抗凝药物㊂②入院时合并有肝肾功能衰竭,甲状腺功能疾病,各种急慢性传染性疾病,严重创伤,恶性肿瘤,风湿性关节炎,类风湿性关节炎等各种免疫性疾病,各种恶性心律失常,先天性心脏病,心脏瓣膜病,既往有经皮冠状动脉介入治疗(P C I),冠状动脉旁路移植术(C A B G)史,各种外周血管疾病,各种血液系统疾病,精神系统疾病以及正在服用各类激素者㊂1.3方法所有患者入院即刻抽取静脉血检测h s-C R P㊁P L T㊁M P V和P DW水平,次日晨抽取禁食水12小时后静脉空腹血,检测总胆固醇(T C)㊁甘油三酯(T G)㊁高密度脂蛋白胆固醇(H D L-C)㊁低密度脂蛋白胆固醇(L D L-C)㊁极低密度脂蛋白胆固醇(V L D L-C)水平㊂根据冠状动脉造影结果判定标准,冠状动脉直径狭窄ȡ50%病变累及主要冠状动脉支数为病变支数,累及左主干时按同时累及前降支和回旋支计算㊂根据美国心脏病协会标准,冠状动脉狭窄程度为狭窄部位与临近正常管径比较减少的百分比,采用G e n s i n i评分法对各支冠状动脉狭窄病变进行定量评定:ɤ25%为1分,26%~50%为2分, 51%~75%为4分,76%~90%为8分,91%~99%为16分,100%为32分,再乘以病变所在血管段不同系数,总积分为各段积分之和㊂1.4统计学方法应用S P S S20.0软件进行分析,计量资料均符合正态分布,以均数ʃ标准差(x-ʃs)表示,组间比较采用单因素方差分析检验;两两比较采用S N K-q检验,计数资料以率表示,组间比较采用卡方检验;影响A C S患者冠状动脉病变严重程度的相关因素采用P e a r s o n相关性分析及多元线性回归分析,以双侧P<0.05为差异具有统计学意义㊂2结果2.1基线资料与U A P组比较,S T E M I组和N S T E M I组年龄更大㊁h s-C R P水平更高(P< 0.05);3组性别㊁高血压史㊁糖尿病史㊁家族史㊁血脂水平(T C㊁T G㊁H D L-C㊁L D L-C㊁V L D L-C)方面差异无统计学意义(P>0.05),见表1㊂表13组基线资料比较组别例数性别(例)男女年龄(岁)高血压史[例(%)]糖尿病史[例(%)]家族史[例(%)]T C(mm o l/L)T G(mm o l/L)H D L-C(mm o l/L)L D L-C(mm o l/L)V L D L-C(mm o l/L)h s-C R P(m g/L)U A P组65471857.77ʃ8.4034(52.31)15(23.08)24(36.92)4.85ʃ1.171.64ʃ0.811.04ʃ0.313.01ʃ0.820.59ʃ0.252.53ʃ4.11 N S T E M I组3062459.57ʃ8.85*16(53.33)8(26.67)11(36.67)4.79ʃ1.072.09ʃ2.081.15ʃ0.273.00ʃ0.760.67ʃ0.5514.12ʃ21.03* S T E M I组1671244362.40ʃ11.17*101(60.48)39(23.35)38(22.75)4.73ʃ0.871.64ʃ1.061.09ʃ0.283.20ʃ0.990.62ʃ0.3216.83ʃ29.94*统计值χ2=0.646F=5.021χ2=1.536χ2=0.171χ2=5.98F=0.321F=1.966F=1.607F=1.353F=0.493F=7.644 P值0.7240.0070.4640.9180.0510.7250.1420.2030.2600.6120.001注:与U A P组比较,*P<0.052.2血小板参数 S T E M I组和N S T E M I组M P V 和P DW水平明显增高于U A P组(P<0.05), S T E M I组M P V和P DW水平明显高于N S T E M I组(P<0.05)㊂但3组P L T水平比较差异无统计学意义(P>0.05),见表2㊂2.3相关性M P V㊁P DW和h s-C R P水平与冠状动脉病变支数和G e n s i n i评分均呈正相关(P< 0.05)㊂见表3㊂表23组血小板参数比较(x-ʃs))组别例数M P V(f l)P DW(f l)P L T(ˑ109/L) U A P组658.02ʃ1.6113.95ʃ2.52232.60ʃ50.67 N S T E M I组308.85ʃ1.44*15.35ʃ2.81*224.83ʃ63.18 S T E M I组1679.75ʃ1.57*#17.03ʃ2.61*#228.30ʃ62.10 F值29.50733.6920.203P值0.0000.0000.816注:与U A P组比较,*P<0.05;与N S T E M I组比较,#P<0.05㊃884㊃‘临床荟萃“2017年6月5日第32卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e5,2017,V o l32,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.表3M P V㊁P D W㊁h s-C R P与G e n s i n i评分㊁病变支数的相关性变量G e n s i n i评分r值P值病变支数r值P值M P V0.317<0.010.302<0.01P DW0.375<0.010.256<0.01h s-C R P0.435<0.010.261<0.012.4多元线性回归以G e n s i n i评分为因变量,年龄㊁M P V㊁P DW和h s-C R P为自变量进行多元线性回归分析,显示在其他变量不变的情况下,M P V㊁P DW和h s-C R P是G e n s i n i评分的独立影响因素,见表4㊂表4多元线性回归分析变量回归系数标准回归系数回归系数标准误t值P值M P V4.6230.2001.2443.716<0.01 P DW3.6160.2650.7344.924<0.01 h s-C R P0.4900.3160.0855.744<0.01 3讨论动脉粥样硬化斑块破裂,血小板活化血栓形成是A C S发生㊁发展的重要机制[9]㊂活化的血小板体积增大,致密小体含量增多,酶活性增强,黏附聚集能力更强,更利于血栓形成㊂激活的血小板释放血栓烷A2㊁血小板因子4㊁P选择素㊁血小板衍生生长因子等凝血物质,这些因子促进血栓形成,加重心肌缺血甚至血管闭塞,导致急性心肌梗死的发生㊁发展[10]㊂M P V和P DW是血小板活化的标志,并与循环中血小板的超微结构㊁酶活性及功能状态密切相关[11]㊂一项研究发现A C S患者M P V水平明显高于稳定性心绞痛患者和正常对照组[9]㊂另一项研究得出相似结论,A C S患者M P V水平㊁P DW水平㊁大血小板比率明显高于稳定性心绞痛患者和对照组[12]㊂高M P V和P DW水平可能是冠心病㊁溶栓失败和围手术期心肌梗死的危险因素[11,13-14]㊂另外,M P V和P DW水平与A C S患者预后有明显相关性,M P V水平升高是A C S患者6个月内死亡和非致死性心肌梗死发生的独立预测因素[15]㊂接受P C I治疗的急性心肌梗死患者中高M P V和P DW水平组心源性死亡和复合终点事件发生率明显高于低M P V和P DW 水平组,入院时M P V和P DW水平是P C I治疗急性心肌梗死预后的独立预测因素[16]㊂M P V和P DW 水平与S T E M I患者P C I治疗后冠状动脉无复流及住院期间主要心血管不良事件的发生有关[17]㊂A C S 患者M P V和P DW水平明显高于正常人[18]㊂国外有研究通过比较不同临床类型A C S患者的P DW水平发现S T E M I和N S T E M I患者P DW水平明显高于U A P患者[1]㊂本研究显示,S T E M I组和N S T E M I组M P V和P DW水平明显高于U A P组㊂随着A C S患者动脉粥样硬化进展和血栓形成,血小板激活,M P V和P DW水平升高[19-20]㊂急性心肌梗死发作时冠状动脉内大量血栓形成,造成大量血小板消耗,进一步刺激血小板激活,标志血小板活化的M P V和P DW水平明显升高㊂Y i l i r a y等[21]证实M P V水平与冠心病患者冠状动脉病变严重及复杂程度呈正相关,在急性S T段抬高型心肌梗死合并糖尿病组更加明显㊂M u r a t等[22]发现高M P V水平是A C S患者冠状动脉严重程度的预测因素㊂B e k l e r等[1]研究发现P DW水平与A C S 患者冠状动脉病变严重程度呈正相关㊂本研究显示随着M P V和P DW水平升高,冠状动脉病变支数越多,G e n s i n i评分越高,M P V和P DW水平与A C S患者冠状动脉病变严重程度呈正相关㊂推测其可能与冠状动脉血管内血小板与白细胞,血小板与血小板之间聚集增加导致微血管损伤有关㊂激活的血小板释放趋化因子,促有丝分裂因子和C D40配体等与炎症反应和动脉粥样硬化病变进展有关的介质也可能与A C S患者冠状动脉病变严重程度有关,其具体作用机制有待进一步研究㊂本研究发现不同A C S分型的患者,M P V和P DW水平明显不同,M P V和P DW水平与A C S患者冠状动脉病变严重程度呈正相关,故其可作为A C S患者冠状动脉病变严重程度的预测指标㊂因此,临床上对于M P V和P DW水平升高的患者应予以强化抗血小板㊁抗凝治疗,并在治疗过程中监测其水平变化㊂参考文献:[1] B e k l e rA,O z k a nM T,T e n e k e c i o g l uE,e t a l.I n c r e a s e d p l a t e l e td i s t r i b u t i o nw i d t h i s a s s o c i a te dw i t h s e v e r i t y of c o r o n a r y a r t e r yd i se a s ei n p a t i e n t s w i t h a c u t e c o r o n a r y s y n d r o m e[J].A n g i o l o g y,2015,66(7):638-643.[2] E g e M R,G u r a y U,G u r a y Y,e ta l.P l a t e l e td i s t r i b u t i o nw i d t ha n ds a p h e n o u sv e i n d i s e a s ei n p a t i e n t sa f t e r C A B G.A s s o c i a t i o nw i t h g r a f t o c c l u s i o n[J].H e r z,2013,38(2):197-201.[3] V a t a n k u l u MA,S o n m e zO,E r t a sG,e t a l.An e w p a r a m e t e rp r e d i c t i n g c h r o n i c t o t a l o c c l u s i o no f c o r o n a r y a r t e r i e s:p l a t e l e td i s t r i b u t i o nw i d t h[J].A n g i o l o g y,2014,65(1):60-64.[4] E g eM R,A c i k g o zS,Z o r l u A,e ta l.M e a n p l a t e l e tv o l u m e:a n i m p o r t a n t p r e d i c t o r o f c o r o n a r y c o l l a t e r a l d e v e l o p m e n t[J].㊃984㊃‘临床荟萃“2017年6月5日第32卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e5,2017,V o l32,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.P l a t e l e t s,2013,24(3):200-204.[5]S e n a r a nH,I l e r i L M,A l t i n b a sA,e t a l.T h r o m b o p o i e t i na n dm e a n p l a t e l e tv o l u m ei n c o r o n a r y a r t e r y d i s e a s e[J].C l i nc a rd i o l,2001,24(5):405-408.[6] O z k a nB,U y s a lO K,D u r a n M,e ta l.R e l a t i o n s h i p b e t w e e nm e a n p l a t e l e tv o l u m ea n da t h e r o s c l e r o s i si n y o u n g p a t i e n t sw i t hS Te l e v a t i o nm y o c a r d i a l i n f a r c t i o n[J].A n g i o l o g y,2013, 64(5):371-374.[7] K h a n d e k a rMM,K h u r a n aA S,D e s h m u k hS D,e t a l.P l a t e l e tv o l u m e i n d i c e si n p a t i e n t s w i t hc o r o n a r y a r t e r y d i s e a s ea n da c u t e m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n:a nI n d i a ns c e n a r i o[J].J C l i nP a t h o l,2006,59(2):146-149.[8] K h o d eV,S i n d h u r J,K a n b u rD,e t a l.M e a n p l a t e l e t v o l u m ea n d o t h e r p l a t e l e t v o l u m e i n d i c e si n p a t i e n t s w i t h s t ab l ec o r o n a r y a r t e r yd i se a s e a n d a c u t em y o c a r d i a l i nf a r c t i o n:a c a s ec o n t r o l s t ud y[J].JC a r d i o v a s cD i sRe s,2012,3(4):272-275.[9] Y i l m a zM B,C i h a nG,G u r a y Y,e t a l.R o l eo fm e a n p l a t e l e tv o l u m e i n t r i a g g i n g a c u t e c o r o n a r y s y n d r o m e s[J].JT h r o m bT h r o m b o l y s i s,2008,26(1):49-54.[10]I h a r aA,K a w a m o t o T,M a t s u m o t o K,e ta l.R e l a t i o n s h i pb e t w e e n p l a t e l e t i n d e x e s a n dc o r o n a r y a n g i o g r a p h i c f i nd i n g s i np a t i e n t s w i t h i s c h e m i c h e a r t d i s e a s e[J].P a t h o p h y s i o lH a e m o s tT h r o m b,2006,35(5):376-379.[11] C e t i n M,B a k i r c iE M,B a y s a l E,e ta l.I n c r e a s e d p l a t e l e td i s t r i b u t i o n w i d t hi s a s s o c i a te d w i t h S T-s e g m e n t e l e v a t i o nm y o c a r d i a l i n f a r c t i o n a n d t h r o m b o l y s i s f a i l u r e[J].A n g i o l o g y, 2014,65(8):737-743.[12] D e h g h a n iM R,T a g h i p o u r-s a n i L,R e z a e iY,e t a l.D i a g n o s t i ci m p o r t a n c eo fa d m i s s i o n p l a t e l e tv o l u m ei n d i c e si n p a t i e n t sw i t h a c u t e c h e s t p a i n s u g g e s t i n g a c u t e c o r o n a r y s y n d r o m e[J].I n d i a nH e a r t J,2014,66(6):622-628.[13] V e r d o i a M,B a r b i e r i L,S c h a f f e rA,e t a l.P l a t e l e t d i s t r i b u t i o nw i d t ha n dt h er i s ko f p e r i p r o c e d u r a lm y o c a r d i a l i n f a r c t i o ni np a t i e n t s u n d e r g o i n gp e r c u t a n e o u s c o r o n a r y i n t e r v e n t i o n[J].JT h r o m bT h r o m b o l y s i s,2014,37(3):345-352. [14]J a k lM,M a l y J.P r o g n o s t i cv a l u eo fm e a n p l a t e l e tv o l u m e i np a t i e n t s a f t e r a c u t e c o r o n a r y s y n d r o m e[J].A n a t o l JC a r d i o l, 2015,15(1):31-32.[15] N i u X,Y a n g C,Z h a n g Y,e ta l.M e a n p l a t e l e tv o l u m eo na d m i s s i o ni m p r o v e s r i s k p r e d i c t i o n i n p a t i e n t s w i t h a c u t ec o r o n a r y s y nd r o me s[J].A n g i o l o g y,2015,66(5):456-463.[16] R e c h c i s k iT,J a s i n s k aA,F o r y s J,e t a l.P r o g n o s t i cv a l u eo fp l a t e l e t i n d i c e sa f t e ra c u t e m y o c a r d i a l i n f a r c t i o nt r e a t e d w i t hp r i m a r yp e r c u t a n e o u sc o r o n a r y i n t e r v e n t i o n[J].C a r d i o lJ, 2013,20(5):491-498.[17] C e l iT,K a y a M G,A k p e k M,e ta l.P r e d i c t i v e v a l u e o fa d m i s s i o n p l a t e l e t v o l u m e i n d i c e s f o r i n-h o s p i t a lm a j o r a d v e r s ec a rd i o v a s c u l a re v e n t s i n a c u t e S T-s e g m e n t e l e v a t i o nm y o c a r d i a li n f a r c t i o n[J].A n g i o l o g y,2015,66(2):155-162.[18] A s s i r i A S,J a m i l AM,M a h f o u z A A,e t a l.D i a g n o s t i ci m p o r t a n c e o f p l a t e l e t p a r a m e t e r s i n p a t i e n t s w i t h a c u t ec o r o n a r y s y nd r o me a d m i t t e d t o at e r t i a r y c a r e h o s p i t a li ns o u t h w e s t r e g i o n,S a u d iA r a b i a[J].JS a u d i H e a r t A s s o c, 2012,24(1):17-21.[19] H u c z e kZ,F i l i p i a k K J,K o c h m a nJ,e ta l.B a s e l i n e p l a t e l e ts i z ei si n c r e a s e di n p a t i e n t s w i t ha c u t ec o r o n a r y s y n d r o m e sd e v e l o p i n g e a r l y s t e n t t h r o m b o s i sa n d p r e d i c t s f u t u r er e s i d u a lp l a t e l e t r e a c t i v i t y.A c a s e-c o n t r o ls t u d y[J].T h r o m b R e s, 2010,125(5):406-412.[20] U l u c a nS,K e s e rA,K a y aZ,e t a l.A s s o c i a t i o nb e t w e e nP D Wa n d l o n g t e r m m a j o ra d v e r s ec a r d i a ce v e n t s i n p a t i e n t s w i t ha c u t e c o r o n a r y s y n d r o m e[J].H e a r t L u n g C i r c,2016,25(1):29-34.[21]S a h i nD Y,G u r M,E l b a s a nZ,e ta l.M e a n p l a t e l e tv o l u m ea n d e x t e n t a n d c o m p l e x i t y o f c o r o n a r y a r t e r y d i s e a s e i n d i ab e t i ca n d n o n d i ab e t ic p a t i e n t s w i t h S T e l e v a t i o n m y o c a rd i a li n f a r c t i o n[J].A n g i o l o g y,2013,64(7):505-511.[22] M u r a t S N,D u r a n M,K a l a y N,e t a l.R e l a t i o nb e t w e e nm e a np l a t e l e t v o l u m e a n d s e v e r i t y o f a t h e r o s c l e r o s i s i n p a t i e n t sw i t ha c u t e c o r o n a r y s y n d r o m e s[J].A n g i o l o g y,2013,64(2):131-136.收稿日期:2017-02-14编辑:王秋红㊃094㊃‘临床荟萃“2017年6月5日第32卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e5,2017,V o l32,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.。
抗血小板药物的研究进展
抗血小板药物研究进展在我国，随着人民生活水平的提高，伴随饮食结构不合理、生活节奏加快以及不良生活习惯等，血栓栓塞性疾病的发病率也在逐年上升。
据国内统计，自2001年来，脑梗死、冠心病、心肌梗死一直在疾病死亡排位中位居前 4 位，以心血管疾病为例，我国冠心病发病率高达77人/10万，急性心肌梗死发病率为42人/10万，大城市脑梗死发病率也接近发达国家水平，而且以每年5%的速度递增。
一、血小板在血栓形成中的作用血小板参与血栓形成过程的许多环节，在血栓形成过程中具有极其重要的作用。
正常循环血液中，血小板处于静息状态。
当血管破损或血液中出现血小板活化因子时，血小板即由静息状态转为功能状态，称血小板活化。
血小板在破溃部位黏附、聚集形成白色血栓，黏附聚集的血小板活化释放多种物质，同时为凝血因子活化提供平台，凝血因子瀑布式活化使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，网罗红细胞等形成红色血栓。
可见血小板在血栓的形成过程中具有重要作用，如果能有效地抑制血小板的活化，即可阻止或延缓血栓的形成。
二、抗血小板药物的分类1.血栓素A2（TXA2）抑制剂阿司匹林是最早被应用于抗栓治疗的抗血小板药物，也是联合用药治疗动脉血栓的基本药物。
阿司匹林是血栓素A2（TXA2）生物合成的抑制剂，能促进环氧化酶(COX)活性部位第529 位丝氨酸乙酰化，不可逆抑制COX 的活性，进而导致TXA2生成减少，从而阻止血小板的聚集和释放反应。
此外，阿司匹林还能减少凝血酶的生成，加强纤维蛋白凝块的通透性与溶解，促进血小板内NO 的生成。
阿司匹林的主要缺点在于对环氧化酶的特异性，这意味着其在抑制血栓素形成的同时并不影响血小板的分泌和粘附，因而既不缓解动脉硬化的进程也不抑制血管平滑肌细胞的分裂。
另外，阿司匹林对ADP等其他刺激产生的血小板激活也没有明显的抑制作用。
同时，阿司匹林会引起严重的胃肠道反应, 较大剂量可引起胃溃疡,无痛性胃出血。
2.磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂的代表药物主要有双嘧达莫(Dipyridamole)和西洛他唑(Cilostazol)。
ACS抗血小板治疗
新型ADP受体拮抗剂
如cangrelor，可在手术过程中快速逆转抗血 小板作用，降低围手术期血栓风险。
抗血小板治疗的个体化方案研究
根据患者的基因型、危险因素和临床 特征制定个体化的抗血小板治疗方案 ，以提高治疗效果并降低不良反应。
研究不同患者对不同抗血小板药物的 反应差异，为临床提供更精确的治疗 选择。
防止血栓形成
血小板在血栓形成过程中起关键作用，通过抗血小板治疗 可有效抑制血小板聚集，预防血栓形成，从而降低心肌梗 死、中风等严重心血管事件的发生率。
改善患者预后
及时、规范的抗血小板治疗有助于改善ACS患者的临床预 后，提高患者的生活质量和生存率。
临床实践中的注意事项与挑战
01 02
出血风险
抗血小板治疗会增加出血风险，特别是消化道出血、脑出血等严重出血 事件。医生需根据患者情况谨慎评估抗血小板治疗的利弊，选择合适的 药物和剂量。
01
02
03
抑制血小板活化
抗血小板药物通过抑制血 小板表面的受体或酶，阻 止血小板活化，从而降低 血栓形成的风险。
抑制血小板聚集
抗血小板药物可以抑制血 小板之间的聚集反应，防 止血栓形成和血管阻塞。
增加血小板溶解
某些抗血小板药物可以促 进血小板溶解，从而降低 血小板数量和活性，减少 血栓形成的风险。
ACS的分类与临床表现
NSTEMI/UA
非ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛的病理生理机制相似，冠状动脉存在 不稳定的粥样斑块，但没有完全闭塞，心电图表现为非ST段抬高。临床表现为 阵发性胸痛、呼吸困难、心悸等。
STEMI
ST段抬高型心肌梗死是由于冠状动脉完全闭塞导致心肌缺血坏死，心电图表现 为ST段抬高。临床表现为持续剧烈胸痛、心力衰竭、心律失常甚至心脏骤停。
ACS抗血小板治疗新进展
Days from admission 住院后的时间（天） 住院后1年
*Event occurrence based on Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) data.2 1. Fox KAA, et al. Nature Clin Pract Cardiol. 2008;5:580-589. 2. Tang EW, et al. Am Heart J. 2007;153:29-35.
美国、欧洲和日本的ACS预计发病率
预计ACS的发病率将持续增长至2015年
1500 1200
US
600
EU*
300 0
Japan
2005 2007 2009 2011 2013 2015
2005 2007 2009 2011 2013 2015
[Datamonitor 2008:A]
7
死亡率 (%)
Overall mortality at 1 year2
第1年 全因死 亡率2
1 year from admission
中国急性心肌梗死的死亡率逐年上升
•2002-2009年城乡地区急性心肌梗死粗率变化趋势比较
中国心血管病报告2011
对于ACS患者，需要提高其更长期的预后
Key issues in the treatment of ACS Goals for improving treatments for patients with ACS ACS 管理的关键 Goals for improving treatments for patients with ACS Need for greater reduction in 需要进一步降低ＣＶ的 the risk of CV mortality and 1,2 1,2 morbidity 发病和死亡风险 Need for significant early and long需要显著降低早期和长期的Ｃ term CV risk reduction without an increased risk of major and/or /或 Ｖ风险，但不增加主要和 fatal/life-threatening bleeding1,2 致命性/危及生命的出血风险
ACS 患者最佳双联抗血小板治疗方案是什么？
近期，法国研究者 Angoulvant 等人在BMJ 杂志上发表文章，以探讨急性冠脉综合征（ACS）最佳双联抗血小板治疗方案。
研究提到，2014 年欧洲心脏病指南建议急性冠脉综合征（ACS）患者应服用双联抗血小板药物12 个月，并提出阿司匹林联合普拉格雷或替格瑞洛的效果优于阿司匹林联合氯吡格雷。
但毫无疑问这两种新型P2Y12 抑制剂均会增加出血风险。
对于普拉格雷，在ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）的老年患者、瘦弱患者和既往有脑血管疾病患者中的出血风险更高。
而替格瑞洛增加非CABG 相关出血风险更为明显。
Swiss 研究纳入了2148 例患者，研究ACS 后普拉格雷或者氯吡格雷联合阿司匹林治疗出血的风险。
结果表明两者之间出血风险无明显差异，但普拉格雷组心脏病死亡率及缺血事件发生率较氯吡格雷组低。
有趣的是，普拉格雷组1 年的非CABG 相关的TIMI 出血事件与TRITON-TIMI 38 研究中发生率相似。
而氯吡格雷组中非CABG 相关的TIMI 出血事件较TRITON-TIMI38 研究发生率高。
主要原因或许是普拉格雷组中患者管理优于氯吡格雷组。
作者认为两者在评估出血风险时，其效应相似。
但至今仍未有对于普拉格雷与替格瑞洛这两种新型P2Y12 抑制剂的临床效果及安全性的头对头研究。
这两个药物的药效动力学及药代动力学不一样，这可以解释在TRITON-TIMI 38 研究和PLATO 研究中的出血风险不一致。
普拉格雷不可逆抑制P2Y12 受体从而缩短血小板寿命，替格瑞洛可逆抑制P2Y12 受体。
这可以解释在CABG 相关TIMI 出血风险中，普拉格雷与氯吡格雷相比出血风险增加。
而在替格瑞洛中并未观察到该现象。
为预防出血，CABG 术前7 天需停用普拉格雷，氯吡格雷需停用5 天，而替格瑞洛需3 天。
故心脏病专家需仔细评估CABG 手术指征并选用合适的抗血小板治疗药物。
Swiss 研究中，71%-75% 患者植入药物支架，随之而来血栓形成风险增加。
优化ACS抗血小板治疗：从梦想到现实
１ １ Ｉ ａ 抑制 剂进行 的同期 临床 试验 中并未 显示 。 四、 国 内外 指南肯 定替 格瑞洛在 优化 治疗 中价值 如果 说 高 质量 的临床 试验 是 检 验药 物 疗效 与 安 全性 的 “ 试金石” ， 那 么指 南 就 是对 众 多“ 试金石” 的 聚集 与凝 炼 。 基于 Ｐ Ｌ Ａ Ｔ Ｏ试 验 结果 ， １ ３部 国 内外 指 南相 继将 替格瑞 洛作 为 Ａ Ｃ Ｓ 抗 血 小板 治 疗 的 Ｉ类 推 荐， 该 药在 优化治 疗 中的价值 可 见一 斑 。
０
６０
ｌ ２ Ｏ ｌ ８ Ｏ
２ ４ ０
３ ０ ０ ３ ６ ０
时间（ 天） 图２ Ｐ Ｌ Ａ Ｔ Ｏ 研 究 的主 要 疗 效 终 点
１ ５ ｌ １ ． ６
致死性卒 中） 发生风险 （ Ｈ Ｒ＝ ０ ． ８ １ ） ， 但严重 出血 （ Ｈ Ｒ＝ １ ． ３ ２ ） 和致死性卒 中（ Ｈ Ｒ＝ ４ ． １ ９ ） 发 生风险显著升高。
嚣
１ ０
Ｉ １ ． ２
雪 譬
５
丑 酏
０ ０ ６ ０ １ ２ Ｏ ｌ ８ Ｏ ２ ４０ ３ ０ ０ ３ ６ Ａ Ｃ Ｓ人 院的患者 ， 随机 予 以替格 瑞 洛 （ 负荷 剂
量 １ ８ ０ ｍ ｇ ， 继而 ９ ０ ｍｇ 、 每 日２次 ） 或 氯吡格 雷 （ 负荷 剂
图 １ ＯＮＳ ＥＴ ／ ＯＦ ＦＳ ＥＴ 研 究 结 果
制和药代动 力学优势使得优化 治疗 成为 了可能 。
三、 “ 拯救更 多 生命 且 不 增 加 出血 风 险” 才 是 真
正 的 优 化
在替 格 瑞 洛 之 前 ， 另一种 新 型 Ｐ ２ Ｙ ： 受 体 抑 制
ACS患者抗血小板治疗策略
抗血小板治疗药物的演变
1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物 单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险
阿司匹林
第一个噻吩吡啶类
1991年FDA批准 严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜
噻氯匹定
氯吡格雷
1998年FDA批准 疗效、安全性被广泛证实
ESC2014 心肌血运重建指南对PCI术后DAPT治疗，维持剂量及时间的推荐
ESC 2014 《心肌血运重建指南》推荐
择期PCI 术前建议服用氯比格雷600mg或更大剂量的负荷剂量，75mg/日维持剂量 对于支架置入术后的抗血小板治疗，药物洗脱支架（DES）置入术后应给予双
联抗血小板治疗6 个月 接受第二代DES 置入后的高危出血风险患者应接受双重抗血小板治疗3 个月 而对于存在高缺血和低出血风险的患者，或许可以给予双重抗血小板治疗6 个
② 发病12h后接受PCI的患者，参照直接PCI用药； ③ 接受溶栓的PCI患者，溶栓后24h内口服300mg负荷剂量，24h后口服300-600mg
负荷剂量，维持剂量75mg/d，至少12个月； ④ 未接受再灌注治疗的患者，口服氯吡格雷75mg/d，至少12个月。
新进展：ESC 2014 心肌血运重建指南
血风险)
Ferreiro JL, Sibbing D, Angiolillo DJ.Thromb Haemost. 2010;103:1128-35.
抗血小板策略调整需基于缺血与出血风险的平衡
平衡策略
缺血
• 对于心脑血管事件高危患 者，如ACS、近期行PCI 者，建议继续双抗治疗
• 过早停用抗血小板药物者 临床结局更差
小结
合并CKD患者同时增加ACS患者缺血及出血风险 无禁忌征的情况下，CKD患者应该接受与其他患者相同的一线
急性冠脉综合征(ACS)的抗血小板 双联抗血小板 实用总结全
急性冠脉综合征（ACS）的抗血小板双联抗血小板实用总结急性冠脉综合征（ACS）:冠脉不稳定斑块破裂或糜烂继发新鲜血栓致急性缺血综合征，包括：STEMI和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）、不稳定性心绞痛（UA）,NSTEMI与UA合称NSTE-ACS o基本治疗抗血小板、抗缺血。
无论ACS是否血运重建史，接受长期DAPT（双联抗血小板）是获益的。
-：非血运重建ACS者的DAPT（双联抗血小板）建议：（目前尚缺乏ACS患者P2Y12受体抑制剂单独使用临床证据）1 :接受单纯药物治疗者建议DAPT至少12个月。
2 :既往有心梗病史且存在高缺血风险者，若12个月内耐受DAPT 且无出血并发症，可阿司匹林基础上予替格瑞洛60mgbid延长方案，最长36个月。
3 :处于高出血风险（如PREQSE-DAPT>25分或符合ARC-HBR 标准）者至少1个月DAPT o4 :P2Y12受体抑制剂建议用替格瑞洛而非氯毗格雷,除非出血风险大于潜在缺血获益。
因替格瑞洛疗效优于氯叱格雷且不增加主要出血事件。
对于未计划血运重建且无高出血风险可予P2Y12负荷量预治疗。
（注:ACS为急性冠状动脉综合征;DAPT为双联抗血小板治疗；ARC-HBR为学术研究联合会高出血风险工作组）二：ACS者接受PCI术后DAPT的建议：1:PCI术前均阿司匹林150~300mg负荷剂量联合P2Y12受体抑制剂负荷剂量预治疗：P2Y12受体抑制剂首选替格瑞洛（负荷剂量18Omg,维持剂量90mgbid）,当替格瑞洛不可及、无法耐受或有禁忌证时，用氯叱格雷（负荷剂量300〜600mg,维持齐（］量75mgqd）o①替格瑞洛与氯叱格雷相比作用更强、起效更快。
PQ术前服用替格瑞洛后1年的MACE（心血管事件）发生率低于氯叱格雷组且主要出血风险无差异。
院前启用替格瑞洛较院内启用降低术后24h和30d 内支架血栓形成发生率。
在排除主动脉夹层/脑出血后,对低危出血风险者尽早予替格瑞洛预治疗。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
UA：17% SCD：29%
MI：54%
UA：不稳定型心绞痛 MI：心肌梗死 SCD：心脏性猝死
ACS——高临床风险的全球性疾病
NSTEMI/UA:高临床风险带来严重危害
STEMI:高临床风险带来严重危害
Keith A.A.Fox. JAMA.2019;297:1892-1900
“低危”ACS患者仍有危险
更优
NEJM 2019;352:1179~1189
COMMIT/CCS2研究: 波立维®75mg显著降低 中国STEMI药物治疗患者28天死亡相对危险
死亡相对危险降低7%
死亡/心梗/卒中相对危险降低9%
Chen ZM, et al. Lancet,2019;366:1607-21.
MMP-9、血小板-白细胞 配体和促炎生物标记物表达
作用
P-选择素、血小板聚集、 抑制大鼠PMN的P-选择素表达、血小板聚集、血 用药3天
血小板-PMN粘附、ROS、 小板-PMN粘附和ROS产生，抑制人P-选择素表达，
TF
上调MN中TF促凝活性的表达，抑制TF暴露于血
小板和白细胞
P-选择素、血小板-单核 氯吡格雷减弱ADP和TRAP对血小板分泌的促进作 24小时
Circulation 2019;107:966-972
NSTEMI/UA药物治疗患者， 波立维®300mgLD/75mgMD显著减少住
院期间其他临床事件
The CURE trial investigators. N Eng J Med. 2019,345:494-502
NSTEMI/UA药物治疗患者， 波立维®300mgLD/75mgMD减少30天
凝血酶 ADP
5羟色胺 血栓素A2
血小板4因子
CD 40配体 thrombospondin
组织生长因子β
4 血小板凝块
稳定斑块的药物需要很长时间才开始起效
他汀、ACEI等稳定斑块的药物延缓、防止、逆转斑块进展需要18-24个月
研究
REGRESS研究1
研究用药 检测方法 冠脉结果检测 时间
普伐他汀
冠脉造影
炎症反应贯穿动脉粥样硬化病变全程
泡沫细胞 脂纹 中间病变 粥样硬化瘤 纤维斑块 复杂病变/破裂
1°信使炎性因子/趋化因子
IL-1 TNF-α
IL-6 IL-18 MCP-1
细胞粘附分子
sICAM sVCAM 可溶性选择素
斑块不稳定
斑块破裂
IL-18 MPO PAPP-A
oxLDL MMPs sCD40L
0
2
3
斑块破裂数目
2（2%）1（1%）
4
Hong MK,et al.Circulation. 2019;110:928-933.
血小板是ACS发病/发展的重要始动因子
血小板激活
心脏冠脉 血栓形成
微循环 血栓形成
微小栓子
血管收缩
炎症反应
微循环紊乱 心肌灌注不良
缺血 心脏收缩功能不全
Gawaz M. Cardiovacular Research,2019,61:498-511
氯吡格雷+ASA联用，抑制血小板-白细胞聚集和 P-选择素表达的作用显著优于ASA
Thromb Haemost 2019;88:488-94
氯吡格雷+ASA治疗可在他汀基础上使 ACS患者进一步获益——促进斑块愈合
• 氯吡格雷+ASA+他汀治疗ACS患者，随访22个月后IVUS 检测， 50%斑块愈合，并其余斑块也未出现进展。
N Engl J Med 2019;345: 494-502.
无论NSTEMI/UA患者危险分层如何， 波立维®300mgLD/75mgMD均可实现临床获益
无论危险分层如何，波立维® 300mg/75mg均可显著减少 NSTE-ACS患者心血管死亡、心梗或卒中的发生率
Circulation,2019,106:1622-1626
抗血小板药物可通过不同作用机制协同起效
氯吡格雷 盐酸噻氯匹定 GP IIb/IIIa受体阻滞剂
GP IIb/IIIa (纤维蛋白原受体)
阿司匹林
ADP
双嘧达莫
AADDPP
磷酸二酯酶
AADDPP
cAMP 激活
COX1
TXA22
胶原 凝血酶
TXA2
ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase. Schafer AI. Am J Med. 2019;101:199-209.
Cardiovascular Research 61 (2019) ：498–511
ACS急性期过后,血小板释放炎性因子 促进斑块的形成及不稳定
1 血小板粘附
血小板
胶原 Gpla/lla 粘附
von Willebrand 因子/Gplb粘附
脂核
3 血小板聚集
激活的Gpllb/llla 纤维蛋白原
2 血小板激活
IVUS检测右冠脉第二节段对比， 随访19个月证实斑块愈合
IVUS检测右冠脉第二节段对比， 随访21个月斑块未出现进展
Rioufol G.et al.Circulation.2019;110:2875-2880
双联抗血小板治疗是ACS 药物治疗患者 的基础治疗
试验
人群
n
时间
RR
CURE
NSTE-ACS 12562 3-12m 0.80(0.72-0.9)
CV死亡、非致死MI与卒中发生风险
The CURE trial investigators. N Eng J Med. 2019,345:494-502
NSTEMI/UA药物治疗患者， 波立维®300mgLD/75mgMD持续使用，
获益更显著
波立维® 300mg/75mg显著降低NSTE-ACS患者1年的心血管死亡/心梗/卒中发生率
CLARITY STEMI
3491 30d 0.8(0.65-0.97)
COMMIT
Acute MI
45852 4w
0.91(0.86-0.97)
0. 5
利于双重 抗血小板
1
利于单一 抗血小板
+
波立维® +ASA强化抗血小板治疗： 24h即可显著减少NSTE-ACS患者终点事件
氯吡格雷300mgLD/75mgMD+ASA显著降低NSTEMI/UA药物治疗患者 终点事件的作用24小时即显现
RRR 36%
25
P=0.00000036
21.7
20 15.0
15
优势比0.64 (95% CI 0.53-0.76)
P=0.00000036
动脉闭塞、死亡或心梗 (%)
10
5
0
氯吡格雷＋ASA 安慰剂＋ASA
n=1752
n=1739
0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.6
氯吡格雷
安慰剂
更优
细胞、血小板-MN
用，抑制P选择素表达、血小板-MN和血小板-中
性粒细胞作用
Heitzer T.et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;26:1648-1652. Graff J.et al.Clin Pharmacol Ther.2019;78:468-76 Evangelista V.et al.Thromb Haemost.2019;94:568-77 Xiao ZH.et al.JACC.2019,43(11):1982-1988 Herbert JM.et al.Arteriosclerosis and Thrombosis.1993;13:1171-1179
• 症状为UA，但无动态ECG改变，肌钙蛋白升高和心律失常或 低血压等表现
– 39%ECG异常 – 28% 进行负荷试验 – 35% 进行超声心动 – 51% 行冠脉造影
• 六个月随访时:
– 16.6% 再次住院 – 8.7%血管重建 – 2.2% 死亡 – 0.2% 心梗
“低危” ≠ “无危险
”
UA患者临床风险显著高于稳定性心绞痛患者
氯吡格雷抑制炎症进展的作用 得到多项研究的验证
研究 检测指标
结论
时间
Heitze r T等1
Graff J等2
Evange lista V等3
Xiao ZH等4
前臂血流量 L-单甲基精氨酸
氯吡格雷改善NO生物利用度，减少氧化应激MCP-1、氯吡格雷抑制血小板-白细胞作用、血小板CD40 4周
UA的冠脉病变进展和临床冠脉事件显著高于稳定性心绞痛
Chen L, et al. J Am Coll Cardiol, 2019; 28:597-603
ACS——具有冠脉高度不稳定性的疾病
79%ACS患者 存在>1处的破裂斑块
% 30 25 20 15
10 5 0
01234 5
除罪犯病变外的斑块数目
延缓斑块进展
24个月
REVERSAL研究2 阿托伐他汀 IVUS
终止斑块进展
18个月
ASTEROID研究3 瑞舒伐他汀 IVUS
逆转斑块进展
24个月
NORMALISE研究4 依那普利
IVUS
延缓斑块进展
24个月
1.Jukema JW, et al. Circulation 2019;91:2528-40. 2.Nissen SE, et al. Atherosclerosis. 2019;2:51-52. 3.Nissen SE, et al. JAMA. 2019,295(13):1556-65. 4.Nissen SE,et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2019;292:2217-2226