重组人干扰素-α1b在儿科的临床应用专家共识

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５—４２８Ｘ．２０１５．１６．００６ 作者单位：１０００４５首都医科大学附属北京儿童医院呼吸科（申昆 玲），消化科（徐樨巍）；中国武警后勤学院医学院儿童医院重症科（张国 成）；中国医科大学附属盛京医院小儿呼吸内科（尚云晓）；首都医科大 学附属北京地坛医院感染性疾病诊治与研究中心（李兴旺）；江西省儿 童医院呼吸内科（陈强）；上海交通大学医学院附属新华医院ｄ，ＪＤ呼吸 科（鲍一笑）；重庆医科大学附属儿童医院呼吸科（符州）；南京医科大 学附属南京儿童医院呼吸科（赵德育）；天津医科大学第二医院儿科（刘 长山）；第四军医大学第一附属医院儿科（孙新） 共同通信作者：申昆玲，Ｅｍａｉｌ：ｋｕｎｌｉ“ｇｓｈｅｎｌ７１７＠１６３．ｅｏｍ；张国成，
但是，下列情况应禁用ＩＦＮ．ａｌｂ：已知对ＩＦＮ制品 过敏者、有严重心血管病史者和癫痫。病毒感染导致的 重度血小板减少、严重出血性疾病的患儿不宜肌肉注射 ＩＦＮ—ｃｄｂ，病情需要时可用雾化吸人给药。
３ ＩＦＮ－ａｌｂ在儿科疾病中的应用 为了对ＩＦＮ．仅１ｂ在儿科疾病中的应用做出推荐意
见，参考相关文献‘２引制定了推荐意见强度分级标准，即 本专家共识依据的研究或文献证据分级和推荐分级系 统。依据证据等级强度，将推荐意见分为Ａ、Ｂ、ｃ、Ｄ、Ｅ 共５个等级（表１）。 ３．１毛细支气管炎
庄—Ｌ［４４＿４８］ ｏ
３．２．１ 雾化吸入多项研究显示ＩＦＮ一仅１ｂ雾化吸入 治疗病毒性肺炎疗效好，能显著缩短呼吸困难、咳嗽、 肺部哕音、发热等症状的持续时间和住院时 间‘４５４７，４９删。 ３．２．２肌肉注射 国内一项较大样本（３４０例）的多 中心、随机、对照的临床研究和多项单中心、对照临床 研究表明，ＩＦＮ．仪１ｂ肌肉注射治疗病毒性肺炎有良好 疗效，能缩短患儿咳嗽、喘息、哕音和发热等症状的持 续时间，治愈率和总有效率明显高于利巴韦林。４Ⅲ’４ ８１。
有研究显示ＲＳＶ和ＰＩＶ能分别通过表达非结构 蛋白ＮＳｌ和ＮＳ２及Ｐ／Ｃ基因产物而抑制内源性ＩＦＮ 的产生¨１’Ｈ］，ＨＲＶ也有类似的作用机制¨２Ｉ。动物实 验结果显示ＩＦＮ．仅１ｂ抗ＲＳＶ的作用优于利巴韦林和 常用中药，并呈剂量一疗效依赖关系ｄｂ的安全性 ＩＦＮ．ｃｄｂ是通过基因重组技术生产的生物制剂，临

主堡塞塑！！銎堕鏖垄查！！！！堡！星笙！！鲞篁！！塑璺！堕！垒ＰＰ！竺！！！！！！！坐！垒！型坠！Ｑ！！！∑！！：！！！堕！：！！
·１２１５·
床应用２０年的结果证明具有良好的安全｜生。 通过万方数据库和中国知网检索，截止到２０１５年４
１ ＩＦＮ－ａｌｂ的抗病毒机制 ＩＦＮ．ｃｄｂ的抗病毒作用主要通过诱导细胞产生抗
病毒蛋白和激活细胞免疫这２条途径实现。前者是通 过其与细胞表面受体结合，激活ＪＡＫ－ＳＴＡＴ信号通路，诱 导２’，５’．寡腺苷酸合成酶（ＯＡＳ）、磷酸二酯酶和蛋白激 酶等多种抗病毒蛋白表达，进而抑制感染细胞内病毒的 复制，保护正常细胞免除病毒的侵入旧驯。后者是通过 增强机体细胞免疫，包括促进细胞毒性Ｔ淋巴细胞
ＩＦＮ．ａｌ ｂ注射液是我国第一个具有自主知识产权 的基因工程Ｉ类新药，已经在国内儿科领域广泛应用２０ 余年，积累了大量文献和Ｉ临床使用经验。多个多中心临 床研究的资料显示，ＩＦＮ—ｏｔｌｂ治疗呼吸道合胞病毒 （ＲＳＶ）肺炎、毛细支气管炎、手足Ｅｌ病（ＨＦＭＤ）和病毒 性肠炎等疗效好，不良反应轻Ｍ’７ｊ。由于其他亚型的 ＩＦＮ．ｏｌ临床应用较少，且无多中心Ｉ临床研究资料，因此， 经过专家多次讨论，形成本共识，并主要涉及ＩＦＮ－ａｌｂ， 以规范地指导临床的合理使用。
３．１．１雾化吸入最近一项３３０例关于毛细支气管炎 的随机、对照、多中心临床研究证实，在常规治疗基础
上，雾化吸人ＩＦＮ—ｏｄｂ注射液２～４¨∥（ｋｇ·次）， ２次／ｄ，疗程５～７ ｄ，疗效显著，安全性好；低剂量组 ２斗ｇ／（ｋｇ·次）和高剂量组４斗ｇ／（ｋｇ·次）的总改善率 分别为９２．３％和９５．０％，均显著优于对照组，喘息、哮呜 音、三凹征等症状的持续时间明显缩短；高剂量组的症 状改善率高于低剂量组；发病７２ ｈ内治疗组改善率高于 发病７２ ｈ后治疗组；雾化吸人ＩＦＮ－ｏｄｂ对ＲＳＶ阳性和 ＲＳＶ阴性的毛细支气管炎患儿均有良好疗效，对ＲＳＶ 阳性者疗效更好∞』。另有多个单中心的研究均表明 ＩＦＮ．ａｌ ｂ雾化吸人治疗毛细支气管炎有良好效果¨４‘３８ｊ。 ３．１．２肌肉注射研究表明肌肉注射ＩＦＮ．１ｂ治疗毛 细支气管炎，治疗组与对照组比较，发热、咳嗽、肺部哕 音和呼吸困难持续时间显著缩短。３帅Ｊ。
月，对公开报道的４１０篇儿童应用ＩＦＮ—ｏＬｌ ｂ的文献进行 统计分析，在用ＩＦＮ—ｏｄｂ的２９ ３７８例病例中，总不良反 应发生率为１２．１％。，其中肌肉注射和雾化吸人分别为 １７．３％ｃ和３．０‰，低于其他ＩＦＮ亚型。肌肉注射不良反 应主要为低度发热和流感样症状，少数患肝炎等长期用 药的患儿可出现轻度食欲减退、轻度脱发和轻度白细胞 总数下降。雾化吸入不良反应很少，偶见低度发热。 ＩＦＮ．仅１ ｂ不良反应常为一过性，一般不需对症处理，即可 缓解‘２４蚓。
．１２１４．
±堡塞旦』Ｌ登堕鏖盘查垫！！生！旦箜！！鲞箜！垒塑垦堑！！垒￡Ｐ！璺塑型！塑！垒！鲤壁！Ｑ！！！！尘：！！！塑！：！！
·标准·方案·指南·
重组人干扰素一ｏＬｌｂ在儿科的临床应用专家共识
申昆玲 张国成 尚云晓 李兴旺 徐樨巍 陈强 鲍一笑符州 赵德育 刘长山 孙新
干扰素（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ，ＩＦＮ）是一类具有广谱抗病毒、抗 肿瘤和免疫调节作用的蛋白质，包括Ｉ型、Ⅱ型和Ⅲ型， 分别具有不同的受体和功能，是机体天然免疫的关键组 成部分。其中Ｉ型ＩＦＮ于１９５７年发现¨Ｊ，是人和动物 受病毒感染后产生的重要抗病毒物质，根据其基因和蛋 白结构的不同，又分为ＩＦＮ—Ｏｔ、ＩＦＮ—Ｂ、ＩＦＮ一￡、ＩＦＮ—Ｋ、 ＩＦＮ—ｔ｜）等心Ｊ。ＩＦＮ一仅已有３个亚型被批准为药品在临床 使用，分别为ＩＦＮ—ｃｄｂ、ＩＦＮ—ａ２ａ和ＩＦＮ－ａ２ｂ，目前均为 基因重组产品。国外使用的ＩＦＮ－Ｏ／．主要是ＩＦＮ—ｏＣ２ａ和 ＩＦＮ—ｏｔ２ｂ，其基因来源于西方白种人。国内使用的ＩＦＮ．ｄ 主要是ＩＦＮ—ａｌｂ，其基因由我国侯云德院士于１９８２年从 健康中国人脐血白细胞中获得¨－。
式。
表１推荐分级和证据级别
Ｔａｂｌｅ １ Ｇｒａｄｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｕｓｅｄ ｆｏｒ ｔｈｉｓ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ
项目
级别证据来源
注：用来支持Ｉ级证据的大型研究的定义为病例数≥１００例或完成预设终点评 价且具有足够把握度的研究Ｌａｒｇｅ ｓｔｕｄｉｅｓ ｗａｒｒａｎｔｉｎｇ ｌｅｖｅｌ Ｉ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｗｅｒｅ ｄｅｆｉｎｅｄ ａｓ ｔｈｏｓｅ ｗｉｔｈ≥１００ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｏｒ ｔｈｏｓｅ ｗｈｉｃｈ ｆｕｌｆｉｌｌｅｄ ｅｎｄ ｐｏｉｎｔ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｐｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ｐｏｗｅｒ ａｎａｌｙｓｉｓ
有关ＩＦＮ．ｏｄｂ长期肌肉注射影，ｉ句ＪＬ童生长发育的 报道至今尚未见到。有一项２６１例的小儿病毒性肝炎 长期肌肉注射ＩＦＮ．ｏｄｂ不良反应的研究，全程监测时间 最长为１０年，平均为５～６年，结果显示ＩＦＮ一仅１ｂ的不 良反应发生率和发热及白细胞下降程度明显低于 ＩＦＮ．ａ２ｂ，ＩＦＮ—ｏｄｂ长期注射未引起患儿肾功能、甲状腺 功能、精神和神经系统、听力和生长发育的异常∽４Ｉ。
ｌａｔｅｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ＣＴＬ：ｅｙｔｏｔｏｘｉｅ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ；ＮＫ：ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｉｎｇ
图１干扰素．ｄｌｂ抗病毒作用机制示意图
Ｆｉｇｕｒｅ １ Ａｎｉｉｖｉｒａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌ ｂ
ＩＦＮ．ｏｄｂ是中国人机体抗病毒的主要ＩＦＮ亚型，如 果机体内源性ＩＦＮ缺乏和生成不足，则抗病毒能力下 降¨０１。儿童由于免疫功能尚不成熟，特异性体液免疫 和细胞免疫水平及ＩＦＮ相对较低，易发生病毒感染。许 多病毒，如ＲＳＶ［１１。、人鼻病毒（ＨＲＶ）¨２｜、流感病毒 （ＩＦｖ）［１３ ３、副流感病毒（ＰＩＶ）¨引、肠道病毒７１型 （ＥＶ７１）¨５Ｉ、柯萨奇病毒（ＣｏｘＶ）¨６Ｉ、轮状病毒（ＲＶ）Ⅲｏ、 ＥＢ病毒（ＥＢＶ）¨钊等感染机体后，病毒会产生一些特定 的蛋白，主动逃避或抑制免疫系统，特别是抑制内源性 ＩＦＮ的产生，使机体不能形成有效的抗病毒状态。给予 外源性ＩＦＮ．ｏｄｂ能提高机体ＩＦＮ水平，促进ＪＡＫ—ＳＴＡＴ 信号通路的激活，增强机体组织细胞产生抗病毒蛋白的 能力和免疫细胞清除病毒的能力，减少组织病理损 伤［１ ９’；ＩＦＮ．ｏｄｂ还能调节病毒感染引起的Ｔ淋巴细胞亚 群失衡‘驯。
西京医院药物临床试验机构儿科感染专业组按照 国家临床药物试验的批件要求，对ＩＦＮ－ａｌｂ注射液（运 德素）在病毒性肺炎恢复期患儿的耐受性及安全性（Ｉ 期临床）进行研究，结果表明肌肉注射ＩＦＮ－ｏｔｌｂ注射液 最大剂量２．０斗ｇ／（ｋｇ·次），雾化吸入最大剂量 ４．０¨∥（蚝·次），应用于４个月以上年龄的儿童是安 全的，且耐受性好，无严重不良反应发生嵋“。
国内关于毛细支气管炎’５。、小儿病毒性肺炎Ｍ。、 ＨＦＭＤ∞１和腹泻一１等较大样本的多中心临床研究结果 也显示，ＩＦＮ—ｃｄｂ雾化吸入２～４¨∥（ｋｇ·次）和肌肉注 射１—２斗ｇ／（ｋｇ·次），治疗５～７ ｄ，对儿童均是安全的； 在这些多中心研究中患儿最小年龄为４５ ｄ。也有 ＩＦＮ．ｏｄｂ治疗新生儿安全性良好的报道皿卜２８ Ｊ。
Ｅｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｇｕｏｃｈ＠ｓｉｎａ．ＣＯＢ
万方数据
（ＣＴＬ）增殖、激活自然杀伤（ＮＫ）细胞杀伤活性和巨噬 细胞吞噬功能，发挥清除病毒的作用（图１）。
④
匝圃网 －，’ 圈圈
，丽丽爵萌
讯防Ｍ鹰
注：ＩＦＮ：十扰素；２’，５’－ＵＡ５：２’，５‘－寡腺苷酸合成酶；ＬｒＬ：细胞毒性ｌ＇ 淋巴细胞；ＮＫ：自然杀伤ＩＦＮ：ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ；２’，５’－ＯＡＳ：２’，５’一ｏｌｉｇｏａｄｅｎｙ－
．１２１６．
主堡塞旦』！型！堕盎盘查！！！！生！旦箜！！鲞箜！！塑鱼堕！！垒艘！鱼！堕！！！堕！！墅璺坠！Ｑ！！！！！！：！！！型！：！！