长型NFE2L1在急性砷暴露所致MIN6胰岛β细胞损伤中的作用及其机制研究
间歇性缺氧诱导胰岛β细胞损伤及其损伤机制
间歇性缺氧诱导胰岛β细胞损伤及其损伤机制 糖尿病是常见的全身性代谢紊乱疾病，主要症状表现为高血糖。目前全球有大约2.3亿人罹患Ⅱ型糖尿病，影响患者正常生活，降低生活质量，严重危及大众健康。该病主要由胰岛β细胞分泌的胰岛素绝对或相对不足引起，研究表明凋亡引起胰岛β细胞功能缺陷在糖尿病发生和发展中起着重要作用，而尸解证据表明，糖尿病患者β细胞数量的减少与细胞凋亡的增加有一定关联。减少或逆转胰岛β细胞的凋亡可有效延缓糖尿病的发展。而引起胰岛β细胞凋亡的原因至今尚不完全明确，因此深入探讨胰岛β细胞凋亡机制对糖尿病的治疗是很有必要的。 本研究拟以胰岛INS-1细胞株为模型，采用空白对照组、间歇正常氧组、轻度间歇性缺氧、中度间歇性缺氧和重度间歇性缺氧等5种浓度的缺氧模式。采用放免法、MTT、Western blot方法进行培养研究，最后对比各组细胞株胰岛素水平、细胞增殖程度、Bax与Bcl-2信号调控的生物分子表达情况，研究CIH对胰岛细胞的可能损害机制[1]。 目前，认为胰岛β细胞损伤的主要原因可从以下两方面分析，阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（Obstructive sleep apnea-hypopnea syidrone，OSAHS）和慢性间歇性缺氧（Chronic intermittent hypoxia，CIH）。 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征是一种严重的睡眠呼吸疾病，该病是由于夜间咽部气道的不完全或完全塌陷导致的低氧及睡眠片段化而影响多个系统的综合征，主要表现为反复的短暂低氧和复氧。 OSAHS可以通过多种方式和机制作用于内分泌系统，引起血糖升高，是糖尿病发病的重要诱因。有关研究发现OSAHS与Ⅱ型糖尿病患者均易出现诸如高血压、心律失常、冠心病、肥胖以及某些脑血管疾病等。例如，肥胖可以促使胰岛素敏感性降低，相应受体数量减少且受体亲和力降低，进而引发胰岛素抵抗（IR），诱导Ⅱ型糖尿病的发病；另一方面，由于肥胖患者胸腹部脂肪的挤压使肺活量下降，同时下颌脂肪的堆积使气道管腔变窄，使肥胖患者并发CIH的几率大大升高。OSAHS患者和糖尿病患者中，两病并发的几率达到37%；而某些类型的睡眠呼吸紊乱（SDB）患者与糖尿病患者中，并发的概率高达62%。因此可以看出，阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征和糖尿病有着十分密切的关系。因此探讨OSAHS引起的CIH对胰岛的损伤机制对胰岛功能的保护和糖尿病的防治是大有裨益的，并有助于我们在临床工作中预防两病并发。 糖尿病患者中，SDB主要表现为OSAHS，且与血糖变化和胰岛素抵抗有关，患者往往伴有内分泌激素水平的波动，因此二者在病理生理机制上存在某种联系。由上述资料可知，在OSAHS患者中，糖耐量异常现象和Ⅱ型糖尿病患病率较非OSAHS患者显著升高。可推测其原因是胰岛素抵抗。 OSAHS诱发的胰岛素抵抗导致胰岛β细胞的损伤和凋亡主要机制研究如下。首先，人体处于缺氧状态且睡眠片段化时，机体糖皮质激素水平会显著升高，
保护胰岛功能
一、胰岛b细胞功能保护因素 由于胰岛B细胞合成、存储、释放胰岛素功能在调节机体物质代谢稳态中具有重要生理意义，因此保护B细胞功能对糖尿病的治疗具有重要理论及实际意义。研究认为，免疫机制、细胞因子、胃肠激素、胰岛素、胰岛素增敏剂等多种因素可对B细胞具有保护作用，故将从这几个方面论述口细胞功能保护取得的进展。 1、免疫机制 提到免疫机制与糖尿病，更多的会令人想到1型糖尿病。的确，这种由T细胞介导胰岛b细胞损伤的糖尿病是自身免疫性疾病，与免疫机制密不可分。糖尿病的发展受到有共同表现型TH 细胞的THI和TH2的作用，二者相对抗，THI细胞促进糖尿病发展，而TH2细胞具有保护作用。通过逆向调节THl细胞，改变THI／TH2的平衡，使B细胞的免疫破坏得到抑制。环孢菌素(CyA)，硫唑嘌呤(Azathioprin，A)等免疫抑制剂对胰岛B细胞有保护作用，可有效预防和治疗糖尿病。 2、干预细胞因子 细胞因子作为免疫调节因子对B细胞的损伤和破坏，具体机制尚不清楚。但是，减少细胞因子的毒性作用的途径可对b细胞保护及糖尿病治疗发挥作用。其机制为减少细胞因子介导的介子NO对细胞的破坏。减少NO生成，可降低对胰岛细胞60％的毒性作用。氨基胍(AG)作为有效治疗药已被证实。 3、胰岛素基础 研究表明，胰岛素治疗可以通过改善脂肪细胞的功能(抑制脂肪分解，增加脂联素分泌)，减轻脂毒性，减轻糖毒性，抑制活化的核转录因子炎症通路，最终改善胰岛素抵抗和恢复b细胞功能。 4、胃肠激素 这里主要论述肠激素胰高血糖素多肽(GLP-I)和肠抑胃肽(GIP)对胰岛B细胞的保护作用，GLP-I是由肠道L细胞分泌的肠降血糖素之一，能促进口细胞分泌胰岛素。肠激素胰高血糖素多肽(GLP-I)具有有效的胰岛素活性，能提高b细胞对葡萄糖刺激胰岛素的敏感性，延缓葡萄糖耐受。GIP也称葡萄糖依赖性胰岛素释放肽，为十二指肠和空肠黏膜细胞分泌的42个氨基酸的多肽。其重要生理功能在于促进b细胞分泌胰岛素，这种效应只在高糖情况下出现。GIF 促胰岛素分泌作用与血糖水平密切相关，有研究证实，血糖浓度大于6．Ommmol／L时，GIP 才会发挥较强的促胰岛素分泌作用。如上所述，胰岛素可以减轻脂毒性和糖毒性，抑制活化的核转录因子炎症通路，改善胰岛素抵抗，从而恢复胰岛b细胞功能。 5、胰岛素增敏剂 胰岛素增敏剂即噻唑烷二酮类，常用为罗格列酮和吡格列酮。罗格列酮为有效的核转录因子过氧化酶体增殖激活受体7(PPAR-T)的选择性激动剂，罗格列酮可保护b细胞功能，抑制p 细胞凋亡以防止其数量减少。吡格列酮(PGZ)作用途径为抑制炎症因子对b细胞的损伤，避免其凋亡。 二、保护剩余胰岛功能 1、早起干预治疗 研究表明，糖尿病早期b细胞仅有部分的功能受损，且是可逆的，此时应不失时机的采取控制饮食、适当运动等生活方式干预和必要的药物治疗，使血糖控制达标，从而使b细胞功能得到最大程度的恢复。 2、根据病因和自然病程不同阶段合理用药 如2型糖尿病早期体胖。血脂异常、胰岛素抵抗，宜选用改善胰岛素抵抗和减轻脂毒性药物
1型糖尿病的细胞和分子致病机理
第27卷第2期2012年4月 齐鲁师范学院学报 Journal of Qilu Normal University Vol．27No．2 Apr．2012 收稿日期：2010－12－24 作者简介：杨晓蕾（1984—），女，山东济南人，助教。 1型糖尿病的细胞和分子致病机理 杨晓蕾 （齐鲁师范学院生物系，山东济南250013） 摘要：1型糖尿病是把自身免疫系统对胰岛β细胞进行特异性损伤作为特征的自身免疫疾病，其中β细胞自身抗原， T 淋巴细胞，B 淋巴细胞及巨噬细胞对胰岛β细胞的损伤起重要作用。关键词：1型糖尿病；β细胞自身抗原；T 细胞；B 细胞；巨噬细胞中图分类号：Q25 文献标识码：A 文章编号：1008－2816（2012）02－0135－04 1 引言 糖尿病（Diabetes mellitus ， DM ）是一种常见的代谢紊乱综合征， 通常是在遗传因素与环境因素的共同作用下， 引起体内胰岛素缺乏或胰岛素抵抗，导致机体内的糖脂代谢紊乱。1999年世界卫生组织（WHO ）将糖尿病分为四种类型：1型糖尿 病（Type 1diabetes mellitus ， T1DM ）、2型糖尿病（Type 2diabetes mellitus ，T2DM ）、继发糖尿病和妊 娠期糖尿病（Gestational diabetes mellitus ， GDM ）。T1DM ，又称胰岛素依赖性糖尿病，是由T 细胞介导的自身免疫系统对胰岛β细胞进行特异性损伤而引起的一种器官特异性的自身免疫疾 病［1］ 。近年来，随着人们生活水平的提高及环境因素的改变，糖尿病发病率逐渐增加。T1DM 约占 糖尿病患者总数的7% 10%， 临床症状较严重，严重危害患者的生活质量及身心健康。T1DM 的 致病机理非常复杂， β细胞自身抗原，自身免疫系统的T 细胞、B 细胞、巨噬细胞、树突状细胞以及由这些免疫细胞所分泌的细胞因子和产生的自由基 等在T1DM 的发病过程中起到了非常重要的作用。 2 T1DM 与自身抗原 胰岛β细胞自身抗原，如谷氨酸脱羧酶（Glu-tamic Acid Decarboxylase ，GAD ）、胰岛素（Insulin ）、热休克蛋白60（Heat Shock Protein 60， HSP60）和胰岛细胞（Islet Cell ，IC ）等，是T1DM 中自身免疫系 统的主要攻击目标。T1DM 发病的早期及发病后，患者血清中均可检测到多种针对胰岛细胞或胰岛素分泌细胞β细胞成分的自身抗体（Autoanti-body ），患者血清中自身抗体的水平通常可以作为T1DM 早期诊断的重要依据之一。 2．1 GAD 的编码基因 GAD 被认为是最主要的自身抗原，GAD 有GAD65和GAD67两种亚型，两者由不同的基因编码，氨基酸序列大约有70%的同源性，作为蛋白质双链体在神经和胰岛细胞表达。在T1DM 中GAD 是激活T 淋巴细胞的主要抗原，在发病初期60 80%的T1DM 患者体内可以检测到GAD65的自身抗体，但在患病几年后，其在血清中的水平逐渐下降［2］ 。GAD67抗体主要识别GAD 蛋白分子的中 部和C 末端的结构［3］ 。 2．2Insulin 的自身抗体 Insulin ，其编码基因定位于第11对染色体的 短臂上，蛋白序列全长为51个氨基酸，由A 、B 两个肽链组成。T1DM 中， 患者体内胰岛素的自身抗体主要是针对胰岛素B 链的，在患病初期可检测出胰岛素抗体，但随着患病时间延长，逐渐减少。 ［4］2．3 IC 与ICA
》》胰岛β细胞功能受损可以逆转吗
胰岛β细胞功能受损可以逆转吗？ 美国发现胰岛β细胞受损原因：修复受损胰岛β细胞是治愈2型糖尿病的关键。《美国糖尿病》杂志报道，糖尿病患者胰岛β细胞受损原因已被查明。美国奥乐维斯环球研究院的医学博士 khanS.Hotamisligil经过多年研究发现：胰岛β细胞内特异催化蛋白酶的受损是致使胰岛β细胞无法有效分泌健康胰岛素的关键。人体内形成胰岛素的两个过程。在胰岛β细胞的细胞核中，第11对染色体短臂上胰岛素基因区DNA向mRNA转录，转译成由105个氨基酸残基构成的前胰岛素原。前胰岛素原经过特异催化蛋白酶作用除去前肽，生成胰岛素原。胰岛素原也需要经特异催化蛋白酶的作用，切去31、32、60三个精氨酸连接的链，断链生成没有作用的C肽，同时生成胰岛素，分泌到β细胞外，进入血液循环中。特异催化蛋白酶变异或丧失活性就是导致胰岛素质量低下的关键，这就是2型糖尿病患者胰岛素分泌量足够但可利用率却极低的核心原因，也是2型糖尿病久治不愈的根本所在。 2型糖尿病是一种与环境因素和遗传因素密切相关的复杂代谢性疾病。胰岛β细胞功能缺陷和胰岛素抵抗是2型糖尿病最基本的病理生理学特征，二者的演变也是2型糖尿病进展的中心环节。研究表明，胰岛β细胞功能的异常是导致糖代谢正常人群出现糖调节异常和糖调节异常人群进展为2型糖尿病的最关键因素，也是2型糖尿病患者病情逐渐进展和恶化的最关键因素。因此，我们有理由相信，保护和恢复胰岛β细胞功能将是预防和治疗2型糖尿病最重要的理念和策略。如果我们能恢复或逆转胰岛β细胞的功能，就一定能在很大程度上防止2型糖尿病的发生并延缓其进展。 那么，胰岛β细胞功能的下降可以逆转吗？在回答这个问题之前，我们需要先追溯和浏览一下胰岛β细胞功能从正常到衰竭的演变轨迹。在2型糖尿病发生发展的进程中，胰岛β细胞功能经历了从代偿逐步走向失代偿的这样一个残酷而又无奈的衰减历程。 现在，人们习惯于把这个过程分为四个时期。第一期为胰岛β细胞功能代偿期。为代偿机体的胰岛素抵抗，胰岛β细胞总量增加，并代偿性地合成和分泌更多的胰岛素，以满足机体增加的胰岛素需要量，进而维持正常的血糖水平。此期胰岛β细胞的结构正常，其功能正常或有轻度的功能亢进。第二期为胰岛β细胞功能轻度失代偿期。在此阶段，胰岛β细胞合成胰岛素的功能和储存胰岛素的量基本正常，但胰岛β细胞分泌的胰岛素已无法维持正常的血糖水平，血糖水平开始升高，机体进入IFG （空腹血糖受损）及或IGT（糖耐量受损）期。当空腹血糖达到6.4mmol/L（抽血非手指）时，葡萄糖诱导的胰岛素Ⅰ相分泌基本消失，但Ⅱ相分泌仍部分存在。此时，精氨酸等非葡萄糖刺激物诱导的快速胰岛素释放相（Ⅰ相）仍存在。第三期为胰岛β细胞功能重度失代偿期。胰岛β细胞的结构和形态看似正常，但其合成胰岛素的能力已经显著下降，胰岛素储备量及胰岛素分泌功能下降，使得血糖水平进一步升高，达到糖尿病诊断标准。此期机体仍有一定量的胰岛β细胞并有相当的分泌功能，仍能分泌一定量的胰岛素以避免严重的高血糖和酮症酸中毒的发生。第四期为胰岛β细胞功能完全失代偿期，又称胰岛β细胞结构破坏期。胰岛的形态和结构发生显著改变，胰腺发生淀粉样变，出现糖原和脂肪沉积，胰岛结构破坏并且出现纤维化，胰岛β细胞凋亡进行性加速，其数量减少，功能完全丧失。患者血糖控制进一步恶化，需要依赖外源性胰岛素控制血糖。 由此可见，正是胰岛β细胞功能的进行性下降推动了糖尿病的发生、发展。糖尿病之所以是一个进展性疾病，胰岛β细胞功能的渐进性减退是最主要的推动力量。 现在我们再来回答胰岛β细胞功能受损是否可以逆转的问题，就相对容易一些了。因为胰岛β细胞功能是否可以逆转取决于其受损程度和干预的时机、手段。 在胰岛β细胞功能进行性演变的过程中，如果我们能够在第一期进行干预，减轻胰岛素抵抗，减轻胰岛β细胞的工作负荷，就能使其得以适当休息，同时也能减少因高胰岛素血症带来的危害。这样，既保护了胰岛β细胞功能，又抑制或延缓了由糖调节正常状态向异常状态的发展。如果我们能在胰岛β细胞功能轻度失代偿的第二期进行干预，也可以很好地起到保护和恢复胰岛β细胞功能的作用，在很大程度上促使机体从糖调节异常状态逆转为糖调节正常状态，阻遏或延缓机体从糖调节异常状态向
Ⅰ型糖尿病与β细胞损伤机制
Ⅰ型糖尿病与β细胞损伤机制 班级：02级临床5班 姓名：张英斌 指导教师：冀朝辉 【摘要】导致I 型糖尿病(IDDM )发生的自身免疫反应由T 细胞介导；T 细胞分泌的细胞因子和巨噬细胞分泌的前炎症因子对胰岛β细胞(βcells )有损伤作用；研究还显示，自由基(free radicals )在β细胞的损伤中也起到一定的作用。 【关键词】I 型糖尿病；β细胞损伤；Fas-FasL 系统；细胞因子；氮自由基；氧自由基 【Abstract 】IDDM is a disease that results from autoimmune destruction of the insulin-producing β cell. This autoimmune reaction is mediated by T cells. The cytokines produced by T cells and proinflammatory cytokines produced by macrophages can destruct β cells. At the same time, free radicals also have some effects in β cells destruction. 【key words 】IDDM; β-cell damage; Fas-Fas L; cytokines; nitrogen free radicals; oxygen free radicals. 一、I 型糖尿病概述： I 型糖尿病（Insulin Dependent Diabetes Mellitus, IDDM ）是由于发生自身免疫反应导致胰岛β细胞破坏而引起的疾病。在这之中，遗传因素和环境因素共同发挥着作用[1]。它们的作用又是双向的，既有致病作用，又有保护作用。它们的这些作用构成调节网络，影响着疾病的发展和转归。当这种免疫调控机制发生紊乱的时候，I 型糖尿病就会发生（图1）。 图1：细胞因子在Ⅰ型糖尿病中的作用 二、T 细胞在I 型糖尿病中的作用： 引起I 型糖尿病的自身免疫反应是由T 细胞介导的。Th1亚型及其分泌的细胞因子有致病作用；而相反，Th2亚型及其分泌的细胞因子有保护作用。正常情况下，两种亚型的作用相互拮抗、相互平衡，此时不会发生糖尿病。但当Th1的作用超过Th2的时候，就会发生一系列的炎症/免疫反应，导致β细胞破坏以及I 型糖尿病的发生。 对于T 细胞的致病作用是直接还是间接方式，目前有两种假说[2]。第一种是“识别相关性”。即活化 的细胞毒T 细胞（CD8+）直接识别β细胞上的自身抗原，这种抗原是由MHC I 类分子递呈的。然后，细 胞毒T 细胞可通过Fas-FasL 方式直接杀伤附近的β细胞。第二种是“活化相关性”。即CD4+T 细胞识别胰
糖尿病的发病机理
糖尿病发病机理 摘要糖尿病定义 糖尿病特征 糖尿病分类 糖尿病发病机理 胰岛素 胰高血糖素 糖尿病 (DiabetesMellitus, DM)是目前病因和发病机理尚未完全认识的常见的内分泌代谢疾病。由于胰岛素分泌不足或作用缺陷所引起的以慢性高血糖为主 ,合并脂肪和蛋白质代谢紊乱为特征的综合征。主要症状为多食、多饮、多尿、烦渴、善饥、消瘦和疲乏无力等 ,甚至伴有糖尿病酮症酸中毒。随着糖尿病病程的延长 ,易并发心、脑、肾、视网膜及神经系统的慢性进行病变。世界卫生组织 (WHO)于 1999年将糖尿病分为Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、其他特殊糖尿病及妊娠糖尿病 4个部分。糖尿病是在遗传易感性基因因子的基础上 ,由于饮食、营养、免疫反应和病毒感染等因素作用下而发病 ,目前其病因尚不完全清楚。通常认为遗传因素和环境因素以及二者之间的相互作用是发生糖尿病的主要因素。 1 Ⅰ 型糖尿病的病因与发病机理 111 遗传因素对糖尿病病因的遗传因素研究表明:糖尿病发病具有种族和家族遗传易感性。Ⅰ型糖尿病的病因不明 ,其中遗传因素的作用是肯定的 ,但遗传的不是糖尿病本身 ,而是糖尿病的易感性 ,且在外界因素和体内环境的共同作用下 ,糖尿病才会诱发出来。与Ⅰ型糖尿病发病有关的是 人类白细胞抗原 (HLA)基因 , HLA基因位于人类第 6号染色体断臂上 ,共有 HLA2 A、 B、 C、 D (DR、 DQ、 DP) 6个基因位点HLA2 A、 B、 C为Ⅰ 类抗原 ,正常时Ⅰ类抗原基因可在所用有核细胞表面 (包括胰岛素β细胞表面 )表达 ,参与细胞介导免疫。HLA2 D系列为Ⅱ类抗原 ,正常时只在 B淋巴细胞、激活的 T淋巴细胞、巨噬细胞、内皮细胞表面表达 ,胰岛β细胞 表面表达与自身免疫发病有关。研究表明[ 1 ]Ⅰ型糖尿病与DQB2 57位氨基酸是否为门冬氨酸以及 DQA2 52是否为精氨酸有关 , 80%～90%的Ⅰ型糖尿病患者中 DQA2 52位精氨酸(Arg + )和DQB2 57位非门冬氨酸 (ASP2 )有肯定的致病易感作用 , DQA2 DQB S/S2 S基因型 (即 DQB2 52Arg +纯合子和DQB2 57 ASP2 纯合子 )患病相对风险最高 ,但有地理上和种族间差异。Act on[ 2 ] 等对亚拉巴马的非裔美国妇女的研究显示HLA2 B41,DR的升高是Ⅰ 糖尿病的独立危险因素。 112 病毒感染流行病学及实验研究证明 ,与Ⅰ型糖尿病发病有关的病毒有风疹病毒、巨细胞病毒、腮腺炎病毒、腺病毒及脑、心肌病毒等。病毒引起 1型糖尿病患者的发病有以下 4种方式: ① 病毒通过具有糖尿病易感性个体的胰岛细胞膜上的病毒受体进入β细胞 ,直接侵袭胰岛β胞 ,胰岛β细胞急性坏死 ,大量破坏 ,继之溶解 ,导致胰岛素分泌缺乏。②病毒通过具有糖尿病易感性个体的胰岛细胞膜上的病毒受体进入胰岛β细胞 ,不立即发病 ,而长期滞留 ,使细胞生长速度减慢 ,寿命缩短 ,胰岛β细胞数量逐渐减少 ,胰岛素分泌缺乏。③ 病毒经过胰岛β细胞膜上的病毒受体进入细胞后 ,病毒感染 HLA抗原易感基因 2 自身免疫及细胞因子 ,使胰岛β细胞中胰岛素基因发生突变 ,合成异常胰岛素。④病毒感染后引起胰岛β细胞自身免疫性破坏。 113 化学物质对胰岛β细胞有毒性的药物和化学物质有四氧嘧啶、链脲佐菌素 ( STZ)戊双咪、苯丙噻二嗪、噻唑利尿酮以及吡啶甲硝苯脲等均可损伤胰岛β细胞 ,抑制胰岛素的合成与分泌。 2 Ⅱ 型糖尿病的病因与发病机制 211 遗传因素Ⅱ 型糖尿病的遗传方式与Ⅰ型糖尿病遗传不同 ,不存在特殊的 HLA单型的优势 ,而具有很明显的家族性。一般认为糖尿病Ⅱ 型属于染色体多基因隐性遗传 ,具有基础胰岛素分泌和基础胰岛素敏感性的异常 ,但目前对糖尿病Ⅱ 型与胰岛素基因、胰岛素受体基因的相关研
二型糖尿病的发病机制
二型糖尿病的发病机制 临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状，糖尿病（血糖）一旦控制不好会引发并发症，导致肾、眼、足等部位的衰竭病变，且无法治愈。 糖尿病的早期症状，糖尿病（di是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状，糖尿病（血糖）一旦控制不好会引发并发症，导致肾、眼、足等部位的衰竭病变，且无法治愈。 二型糖尿病发病机制： 人体在高血糖和高游离脂肪酸（FFA）的刺激下，自由基大量生成,进而启动氧化应激。氧化应激信号通路的激活会导致胰岛素抵抗（IR）、胰岛素分泌受损和糖尿病血管病变。由此可见，氧化应激不仅参与了2型糖尿病的发病过程，也构成糖尿病晚期并发症的发病机制。氧化应激与糖尿病相互促进,形成一个难以打破的怪圈。 胰岛素抵抗可以先于糖尿病发生,在其作用下，疾病早期胰岛素代偿性分泌增加以保持正常糖耐量。当胰岛素抵抗增强、胰岛素代偿性分泌减少或二者共同出现时，疾病逐渐向糖耐量减退和糖尿病进展，血糖开始升高。高血糖和高FFA共同导致ROS 大量生成和氧化应激，也激活应激敏感信号途径，从而又加重胰岛素抵抗，临床上表现为糖尿病持续进展与恶化。体外研究显示，ROS和氧化应激可引起多种丝氨酸激酶激活的级联反应。最近的抗氧化剂改善血糖控制试验也证实，ROS和氧化应激会引起胰岛素抵抗。 β细胞也是氧化应激的重要靶点β 细胞内抗氧化酶水平较低，故对ROS较为敏感。ROS可直接损伤胰岛β细胞，促进β细胞凋亡，还可通过影响胰岛素信号转导通路间接抑制β细胞功能。β细胞受损，胰岛素分泌水平降低、分泌高峰延迟，血糖波动加剧，因而难以控制餐后血糖的迅速上升，对细胞造成更为显著的损害。 2004年Ceriello教授提出共同土壤学说，即氧化应激是胰岛素抵抗（IR）、糖尿病和心血管疾病的共同发病基础，2004年是学说，2009年已经成为了不争的事实。
细胞的氧化损伤机制
β细胞的氧化损伤机制 班级：02级口腔2班姓名：张津京指导教师：贾竹青 【摘要】氧化损伤是引起许多组织细胞凋亡的一个重要机制。胰岛细胞内抗氧化物酶水平比较低，因此在高血糖、细胞因子、胰岛淀粉多肽（IAPP）等因素的诱导下容易发生胰岛β细胞的氧化应激反应。后者通过激活一些信号转导途径抑制胰岛素基因转录，损伤胰岛β细胞，进一步加重糖尿病。 【关键词】β细胞；氧化应激；糖尿病 【Abstract】oxidative damage is an important mechanism for apoptosis of many cells. The level of anti-oxidase in the islet cell is low, so under the induction of high glucose, cytokines and islet amyloid polypeptide (IAPP), it is likely to cause oxidative stress in pancreatic βcells. It can then inhibit the transcription of insulin gene through the activation of some signal transduction pathways and damage pancreatic βcells, thus will make diabetes even worse. 【Key words】βcell; oxidative stress; diabetes 一般认为糖尿病是由于绝对或相对胰岛素分泌不足引起的糖、蛋白质、脂肪等代谢紊乱，特征为血糖过高、糖尿、葡萄糖耐量减低及胰岛素释放异常。近年来，将氧化应激(Oxidative stress)和糖尿病及其并发症的复杂病理机制联系在一起颇受注意。与其他组织细胞相比，胰岛β细胞在一些因素诱导下极易发生氧化应激反应，当氧化和抗氧化失衡所致的氧化应激引起胰岛β细胞损伤时，就会使葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少，从而诱导糖尿病的发生，并可在已发生糖尿病的情况下进一步加重病情的发展。 一、氧化应激概述 氧元素是生物体供能的主要来源，也是合成ATP、激素及许多生理活性物质所必不可缺的物质。但机体在利用氧元素进行氧化反应的同时，氧元素自身也发生了还原反应，生成活性氧代谢产物，即具有未配对电子的分子、离子或基团，主要包括超氧阴离子自由基(O2-·)、过氧化氢(H2O2)、羟自由基(OH·)等，被统称为氧自由基(OFR)或活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)。正常状态下机体可产生少量ROS参与正常代谢，同时体内存在清除自由基、抑制自由基反应的体系，使得过多的自由基被清除或使自由基减少。如果这一机制遭到破坏，过多的自由基可直接作用于机体，致机体损伤。生物体内氧化应激的产生就是由于自由基产生增多和(或)抗氧化防御功能损害。 ROS中的HO·是中性粒细胞、O2-·是单核/巨噬细胞藉以清除感染病原的重要手段，对机体具有防御作用，就机体自身而言，自身氧化产生的ROS对消灭突变的细胞和加速凋亡细胞的降解亦属有益作用。活性氧如果过多积聚，对机体的毒性作用就会非常突出，对蛋白质、脂肪和核酸均具有损害作用。比如对脂类和细胞膜的破坏而导致细胞死亡；对蛋白质、酶的损伤，导致蛋白质变性、功能丧失和酶失活；对核酸和染色体的破坏，导致DNA链的断裂、染色体的畸变等等。 二、诱导胰岛β细胞氧化应激反应的因素 （一）高血糖 无论是I型糖尿病，还是II型糖尿病，最主要的代谢紊乱是高血糖。越来越多的临床和基础研究表明，长期高血糖可引起β细胞功能损害，主要是通过糖基化作用、葡萄糖氧化和多元醇等作用导致活性氧簇ROS的产生。ROS反过来又会使血糖进一步升高，从而形成一个自我催化的循环而加重糖尿病的发生。同时由于β细胞内本身自由基清除酶（Cu/Zn超氧化物歧化酶、Mn 超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷光甘肽过氧化物酶）和ROS清除蛋白如硫氧化还原蛋白的水平就较低，因此对ROS比较敏感。尤其在患有糖尿病的情况下，SOD、GSH、VitE、VitC等浓度降低[1，2]，明显削弱了机体清除自由基的能力。 1．糖基化作用（glycosylation） 长期高血糖情况下可使各种蛋白质发生变性，即蛋白质的糖基化作用，许多长寿蛋白质如