儿童反复呼吸道感染的微生态调节

儿童反复呼吸道感染的微生态调节呼吸系统感染是儿童最常见的疾病，占儿科门诊和住院的首位,包括上呼吸道感染如普通感冒，急性中耳炎，扁桃体炎、窦炎及复发性窦炎等以及系呼吸道感染如支气管炎、肺炎等；而反复呼吸道感染又是困扰家长和医师的常见问题。

1.反复呼吸道感染概述反复呼吸道感染的患儿需要经常去看病就医，经常使用抗生素或住院治疗，甚至继发中耳炎等需要外科手术。

反复呼吸道感染不仅影响小儿生长发育，造成孩子请假误学，家长陪护误工，患儿家庭承受很大的精神与经济负担。

多数专家和临床医师提出反复呼吸道感染不是一个独立的疾病，而是由多种病因造成的一类临床现象,目前国际上对儿童反复呼吸道感染的定义尚未达成共识。

儿童反复呼吸道感染（recurrent respiratory tractinfections，RRTI）是一种常见病，指一年内发生呼吸道感染的次数超出正常范围。

表1儿童反复呼吸道感染的判断条件注：(1)反复上呼吸道感染指2次感染间隔时间至少7 d以上。

(2)若上呼吸道感染次数不够，可以将上、下呼吸道感染次数相加，反之则不能；但若反复感染是以下呼吸道为主，则应定义为反复下呼吸道感染。

(3)确定次数须连续观察1年。

(4)反复肺炎指1年内反复患肺炎>2次，肺炎须由肺部体征和影像学证实，2次肺炎诊断期间肺炎体征和影像学改变应完全消失。

2.反复呼吸道感染的病因及相关因素引起儿童反复呼吸道感染的相关因素很多，包括被动吸烟、受凉、母乳喂养不成功、药物滥用及体内微量元素缺乏等，患儿机体免疫功能低下已作为高危因素得到公认。

临床常见的相关因素有：2.1 免疫功能低下小儿反复呼吸道感染的发生与集体免疫功能密切相关。

人类体液免疫和细胞免疫系统到5～6岁才发育成熟，婴儿时期特异性免疫动能不成熟，原发免疫功能缺陷或继发的免疫功能低下是反复呼吸道感染的重要原因。

反复呼吸道感染患儿血清中IgA、IgG降低，免疫球蛋白IgG亚类尤其IgG2缺乏及特异性多糖抗体缺乏；反复呼吸道感染患儿淋巴细胞亚群紊乱（CD3+T淋巴细胞总数绝对计数的降低），对T、B淋巴细胞增殖分化的调控作用削弱，浆细胞产生Ig过程障碍导致儿童反复呼吸道感染的易感性增加。

2.2 营养因素小儿偏食或食欲低下，早产、未母乳喂养或人工喂养调配不当以及患病等造成营养不良、维生素缺乏、贫血等，导致机体抵抗力下降，易反复发生呼吸道感染。

维生素缺乏特别是维生素A的缺乏与小儿呼吸道感染关系密切：维生素A对呼吸道上皮细胞的分化具有重要作用，缺乏维生素A回执呼吸道上皮细胞完整性受损，局部防御功能降低；维生素A的缺乏还损伤T、B淋巴细胞功能导致抵抗力下降；反复呼吸道感染患儿血清维生素A水平降低，且降低水平与疾病严重程度成正相关，维生素A水平回升与与疾病恢复相平行，补充维生素A可降低呼吸道感染的发生率。

营养不良导致微量元素缺乏，尤其是血清铁或锌的缺乏也是反复呼吸道感染的重要原因之一：缺铁会使呼吸道上皮发生营养不良，影响呼吸道免疫球蛋白合成；锌缺乏是胸腺和脾功能降低或萎缩，降低T 淋巴细胞功能。

钙缺乏不仅会导致佝偻病，还影响气管的纤毛运动功能造成呼吸道清除功能和肺泡巨噬细胞吞噬功能降低。

2.3呼吸道发育异常及其他先天性疾病呼吸道器官先天发育异常会导致呼吸道诸如鼻窦、气管、肺等局部防御功能下降引发呼吸道感染，其中喉气管软化、气管支气管狭窄、气管食管瘘、支气管扩张、先天性肺囊肿、原发性纤毛不动症等都可以使呼吸道上皮防御功能障碍，容易发生感染且迁延不愈。

肺外先天性疾病常见是先天性心脏病，造成肺部淤血、循环不畅而发生肺炎；而消化道疾病如胃食管返流导致胃内容物吸入呼吸道继发感染；先天性α1胰蛋白酶缺失患者呼吸道感染机率更高。

2.4 环境气候因素呼吸道感染更多发生在冬季，与冬季气温低，人口密集，呼吸道病原通过空气飞沫或直接接触污染的分泌物传播有关。

人群密集的场所，如学校、幼托机构，更容易发生呼吸道病原传播。

环境暴露，如污染的大气、被动吸烟，儿童被动吸烟、室内装修、汽车尾气等有害气体吸入呼吸道，可直接影响肺的换气功能，降低呼吸道抵抗力，无疑是增加了儿童呼吸道感染风险。

2.5感染和治疗不当感染是儿童反复呼吸道感染的主要原因，常见有病毒、细菌、支原体、真菌等。

病毒是婴幼儿呼吸道感染最重要病原，90%的儿童呼吸道感染是病毒引起的，也是儿童病原学区别于成人的重要特征，常见呼吸道合胞病毒、副流感病毒、流感病毒、腺病毒、巨细胞病毒、鼻病毒、人类偏肺病毒、EB 病毒等。

细菌则以链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎球菌和金黄色葡萄球菌等。

而下呼吸道感染常常出现会病毒、细菌支原体等多种病原混合感染。

其中临床治疗常常滥用抗生素，不仅导致细菌耐药，还增加肝肾功能负担并继发真菌感染；部分患者还滥用糖皮质激素和免疫抑制剂，表面上减轻了临床症状，但是造成机体免疫功能紊乱。

不适当或广泛使用抗生素可能导致细菌耐药性的产生，并扰乱人类微生物群落的正常平衡，促进病原体的定殖，对黏膜免疫系统造成损害，抗菌素耐药性被认为是地球上人类健康最大的威胁之一。

抗生素滥用易造成人体菌群失调，使人体某些正常菌株转变为条件致病菌，致使人体免疫力低下，成为呼吸道感染的重要诱因；抗生素滥用也可引起正常菌群种类和数量失调并延误对疾病的治疗；正常菌群的持续刺激是机体免疫成熟所必须的，菌群失调时，可造成患者局部免疫及全身免疫功能低下，增加致病菌感染的机会。

2.6呼吸道菌群失衡随诊现代微生态学的发展，人们对呼吸道感染的进一步提高。

研究表明正常微生物群体以优化的比例维持在相对稳定的状态，在预防呼吸道感染方面发挥积极作用，其作用类似于肠道微生物组织对肠道感染的作用；正常微生物群作为宿主的组成部分与环境保持一个动态的生态平衡，呼吸道菌群的稳态是呼吸道健康的重要保障。

呼吸道菌群中有许多的细菌为条件致病菌，正常情况下，这些细菌受制于优势菌群，与宿主处于和谐平衡状态，对宿主不致病。

但在各种因素的作用下，某些细菌数量异常增加或移位，则引起感染，如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和金黄色葡萄球菌引起的鼻窦炎、中耳炎、化脓性扁桃体炎、肺炎、败血症、脑膜炎等。

研究证实在儿童上呼吸道感染期间鼻咽部菌群可以出现紊乱。

肖纯凌等对急性及反复呼吸道感染儿童的呼吸道菌群紊乱进行了横断面研究，发现急性呼吸道感染时患者口咽部菌群有定植异常，优势菌甲型链球菌及奈瑟菌减少，而肺炎链球菌、克雷伯杆菌及念珠菌增多；反复呼吸道感染患儿的口咽部细菌定植明显高于正常儿，需氧菌以奈瑟菌和肺炎链球菌为主，厌氧菌以韦荣菌和消化链球菌为主。

临床上也观察到很多呼吸道感染患者的呼吸道有益菌数量减少甚至消失，或者对病原性细菌没有拮抗作用或拮抗作用较弱等，提示有益菌拮抗功能低下可能是感染迁延不愈的重要机制之一。

反复呼吸道感染与呼吸道微生态紊乱有关，呼吸道感染及细菌异常定植与甲型链球菌的缺失有着密切关系。

一项前瞻性纵向研究观察肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和金黄色葡萄球菌在儿童发生上呼吸道感染时咽部定植情况，结果显示发生上呼吸道感染时，肺炎链球菌与流感嗜血杆菌存在着竞争性定植，而当流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌同时存在时，肺炎链球菌的定植增加了2倍；肺炎链球菌与金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌与金黄色葡萄球菌之间存在着竞争性定植；结果表明上呼吸道感染的发生是多种微生物竞争性或协同性定植的结果。

研究发现病原菌在鼻咽部的异常定植是引起肺炎的前奏，儿童肺炎病原体在不同年龄的分布特点与相应年龄阶段的鼻咽部定植菌群的组成是一致的，这意味着儿童肺炎的病原体是鼻咽部定植菌群移位引起的。

以往的关注和研究集中在致病菌或条件致病菌的致病性方面，一味追求清除和消灭病原体为目的，很少关注正常菌群移位与肺部感染发生和发展的关系。

随着病原学、免疫学、影像学及腔镜技术等诊断医学的不断提高，临床对大多数符合“判断条件”的反复呼吸道感染患儿已能明确病因。

反复上呼吸道感染常见的病因包括护理不当、入托幼机构起始阶段、缺乏锻炼、环境污染、微量元素缺乏等；反复支气管炎多由于反复上呼吸道感染治疗不当所致；反复肺炎的病因包括原发性免疫缺陷病、先天性肺实质和／或肺血管发育异常、先天性呼吸道发育异常、先天性心脏畸形、原发性纤毛运动障碍、反复吸入等。

尽管如此，相当多的反复呼吸道感染患儿临床上还是无法找到明确病因。

3. 反复呼吸道感染的分类对反复呼吸道感染进行分类尤为重要，分类的目的是便于寻找病因，临床医师针对不同类型反复呼吸道感染患儿给予不同的治疗策略。

目前有以下几种分类方法：3.1 根据解剖位置分类:这是最常用的分类方法，可将反复呼吸道感染分为反复上呼吸道感染和反复下呼吸道感染，后者可分为反复支气管炎和反复肺炎。

对于反复上呼吸道感染应该区分中耳、扁桃体、鼻部等部位感染，反复化脓性中耳炎要排除免疫缺陷病，反复化脓性扁桃体炎应关注局部病灶清理是否彻底。

反复下呼吸道感染中患者会出现反复支气管炎同时可伴随着明显的喘息，通常会因为病毒感染之后引起的气道高反应性而相应产生的；反复肺炎者要有效的排除免疫缺陷，或者呼吸系统相关方面的基础疾病；反复肺部感染也要排除胃食道返流和气道异物，3.2根据有无复杂病因分类: 将反复呼吸道感染区分为无复杂病因的反复呼吸道感染和存在严重基础疾病的反复呼吸道感染。

反复呼吸道感染合并其他系统疾病或产生感染的时候，呼吸道感染可能只是其他基础疾病的一种外在表现，或者是因为呼吸道感染引发的一种并发症，应进行全面性的评估并有效排除其他基础疾病。

3.3根据起病情况分类:将反复呼吸道感染分为出生后即起病、出生后6个月起病、入托后起病、一次感染后起病、预防接种后起病、其他等6类。

这是上海王晓川教授依据儿童免疫系统发育和环境暴露的特点提出的分类方法，不同的起病类型可能与病因和发病机制有关：出生后即起病的患儿，由于其所处环境相对清洁，患儿的病因以自身免疫功能障碍可能性较大；出生6个月起病是对患儿体液功能障碍的一个重要提示；部分患儿以一次感染或一次预防接种为诱因起病，这可能与某些特殊病原感染有关。

4. 反复呼吸道感染的临床评价对于因呼吸道感染而前来就诊的患者，临床医生要在具体详细的询问其简单病史时，要有针对性的依据上述反复呼吸道感染定义，对疑似和符合反复呼吸道感染的病例要仔细问询其既往呼吸道感染的特点并做相应的体格检查。

病史询问的重点：患者的起病时间和发病季节，以及感染病的病原种类和感染的部位，也要询问患者过往的治疗措施和治疗效果，特别是患者的生活环境和家族病史。

体格检查的重点内容包括患者平时的身体素质情况，通常的营养状况，以及皮肤淋巴结、上呼吸道局部结构，并对患者的心肺进行有针对性的听诊。

实验室的检查是必需的，也是诊断和鉴别诊断的重要依据。

常规性的实验室检查主要是血常规、C 反应蛋白等炎症指标以及免疫学指标。