重症感染降阶梯抗菌治疗策略的修正刍议

用，增加耐药。Ｈ６ｆｆｋｅｎ和Ｎｉｅｄｅｒｍａｎ…ｏ回应说，导 致耐药的因素有多种，及时、高效的经验性治疗，快 速杀菌，至少理论上可以使耐药的发生降至最低。
但是近年来多重耐药（ＭＤＲ）、广泛耐药（ＸＤＲ）和全
因病死率为１７．７％比４２．Ｏ％，初始抗菌治疗不足是 死亡的重要独立危险因素。据此，一个合理的推论 就是：在重症感染应及早给予足够的广谱抗生素治
疗，以改善预后，预防器官功能衰竭，缩短住院时间； 一旦获得有意义的病原学检测结果即改为针对性、 相对窄谱的药物，减少耐药，提高成本－效益比。美 国学者Ｋｏｌｌｅｆ∞ｏ于２００１年以“医院获得性肺炎与降
耐药（ＰＤＲ）菌的出现与增长更增添了这种担忧¨３Ｉ。
还有人认为迄今关于降阶梯治疗安全性和减少抗生 素相关不良作用的获益只是源于一些观察性研究和
ｔｈｅｒａｐｙ，ｓｔｏｐ ｕｓｅ，ｓｈｏｒｔ
别是耐药鲍曼不动杆菌减少。认为抗生素处方应当
平衡不同类型药物以减少耐药心９｜。初始经验性抗 菌治疗处方多样化应当是根据临床病情、结合所在 地方或所在医院资料对可能病原菌及其耐药危险因 素评估基础上的个体化用药。基础疾病、近期住院
ｃｏｕｒｓｅ）广义
或接受抗生素治疗、长期住老年或慢性病护理院等 是耐药菌感染的重要危险因素。一项为期３年的前 瞻性观察研究，在１５０例ＶＡＰ患者中对近３周未住
抗生素经验性治疗，其中６２８例可供评价，使用降阶
梯治疗２１９例（３４．９％），多因素分析显示，降阶梯 治疗是住院病死率的保护性因素；对使用足够经验 性抗生素治疗的４０３例患者的分析同样显示降阶梯 治疗是保护性因素；降阶梯治疗亦是９０ ｄ病死率的 保护因素。努力推进和增加降阶梯策略应用是充分
合理的［２２ ３。 关于降阶梯治疗研究存在的争议，源于临床研 究的方法学及其评价。ＲＣＴ和真实世界研究（ｒｅａｌ
到，在ＩＣＵ优先头孢菌素或碳青霉烯类抗生素为主
的高度类同化（ｈｏｍｏｇｅｎｅｉｔｙ）治疗，前者导致产超广
万方数据
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谱ｐ一内酰胺酶（ＥＳＢＬ）肠杆菌科细菌和屎肠球菌增 加，后者引起碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌增加，而实 施多样化（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ，ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ）治疗后耐药菌特
当、足够抗菌治疗：降阶梯治疗最初提出时强调初始
抗菌治疗要覆盖所有可能的病原体，或带强烈色彩 地表述为“ｈｉｔ ｈａｒｄ”［８＇２７］，中文被译作“广覆盖”或 “重锤猛击”。这给过度治疗和被商业化埋下伏 笔。１ ３Ｉ，有些学术研究结果被不恰当作为商业宣 传¨…。２００６年Ｒｅｌｌｏ团队的Ｓａｎｄｉｕｍｅｎｇｅ等就注意
为，降阶梯治疗获益包括经验性治疗的合理性改善、
ＭＤＲ所致继发性ＶＡＰ的发生和耐万古霉素肠球菌 （ＶＲＥ）的定植减少和１４ ｄ病死率降低，但是没有任 何研究和任何参数证明方案导向的降阶梯治疗优于 临床决策。推荐使用基于当地耐药资料的医院降阶 梯治疗’１ ９Ｉ。至２０１２年１０月有关降阶梯治疗严重
威胁。２４Ｊ。美国疾病控制与预防中心评出２０１４年威 胁人们健康的１０大公共卫生挑战，耐药是仅次于埃
５９例，继续治疗组５７例，以住ＩＣＵ时间为主要终点
重症感染患者，抗生素需求量大，而ＩＣＵ又是耐药 重灾区，单纯前置性限制用药有违伦理，降阶梯治疗
是理论上最合乎逻辑和伦理、实践上得到大量研究
目标。结果两组住院天数中位数分别为９ ｄ与８
ｄ
（Ｐ＝０．７１），次要目标二重感染率和抗生素使用天 数反而是降阶梯治疗组显著高于继续治疗组，但两
抗菌治疗方案，显示恰当治疗率达到８５％，病死率
２０％，显著低于不恰当治疗组的４０％（Ｐ＝０．０４）。
中性粒细胞缺乏伴发热旧５Ｉ，推论它同样不适用于其 他各类免疫受损宿主的感染。降阶梯治疗在中国被 严重“泛化”，广谱、联合抗生素治疗被不恰当地广
泛使用，还美其名曰降阶梯。居然有“降阶梯治疗 危重症新型Ａ／Ｈ，Ｎ。流感的临床应用”文章在杂志 上发表，很容易误认为降阶梯也适用于病毒感染。 也有人将降阶梯异化为或混同于降级（ｄｏｗｎ ｓｔｅｐ）
４０．７％，Ｐ＜０．０５）。可能因为Ｒｅｌｌｏ本人对降阶梯
素Ｌ６］；ＶＡＰ患者的基础疾是无法纠正的， 唯有抗菌治疗是应当，而且可以改进的。在肺炎等 待病原学检测结果后修正和给予足够抗生素治疗，
与早期足够经验性治疗比较，并不能改善结局旧’４ ｏ。
策略的认可及其词义表达更直接和形象，Ｔａｒｒａｇｏｎａ 策略一词也就很少再用。降阶梯治疗的形成和提出 有很多人参与，是集体智慧的结晶，而上述３位学者
组病死率相仿旧０Ｉ。编辑部批评此项研究存在病例 收集非连续性、病例数太少、两组基线资料严重不均 衡以及疗程不一、亚组分析部分缺失等严重缺 陷口１Ｉ。此ＲＣＴ研究并未满足人们的热切期待，而
支持的抗生素策略。国内学者撰文在肯定该策略的 同时重点指出临床应用中存在的问题‘引，笔者‘２６］ 曾以“抗感染经验性治疗与靶向治疗的统一”来表
的城市Ｔａｒｒａｇｏｎａ邀请部分专家参加的国际会议上
就有降阶梯治疗的提法，同年秋天在Ｔａｒｒａｇｏｎａ欧洲 临床微生物与感染年会上制订的ＶＡＰ共识（即
Ｔａｒｒａｇｏｎａ策略）强调４项原则和１０大要点，降阶梯 治疗便是其中之一＿１ ０Ｉ。２００２年美国著名感染病学 家Ｈ６ｆｆｋｅｎ和Ｎｉｅｄｅｒｍａｎ…１发表长篇评论，讨论抗菌 治疗降阶梯策略在住ＩＣＵ重症肺炎患者的重要性。
般可以排除ＶＡＰ Ｌｌ¨。因此细菌培养阴性和ＣＰＳＩ未 达到诊断标准患者早期停用（ｓｔｏｐ ｕｓｅ）抗生素符合
降阶梯的内涵。在ＶＡＰ如果不是ＮＦＧＮＢ或ＭＲＳＡ 感染，８ ｄ短程治疗（ｓｈｏｒｔ ｃｏｕｒｓｅ）与１５ ｄ疗程疗效
相似，而耐药菌减少∞１｜。因此推荐在重症感染初始 治疗有效者实施流线型治疗、早期停药和短程治疗， 即３Ｓ（ｓｔｒｅａｍｌｉｎｅ 降阶梯治疗。
过医院、１０ ｄ内未使用过抗生素者采用不覆盖铜绿 假单胞菌的有限广谱抗菌治疗方案，以经纤维支气 管镜或气管吸引标本定量培养和药敏结果评价初始
将完整的降阶梯策略修正和概括为“３Ａ。３Ｓ”，
可帮助临床更准确、更多、更好地实施这一策略。
３．降阶梯策略应用指征必须严格限定在免疫
健全宿主重症细菌性感染：主要适应证为重症社区 获得性肺炎、重症ＨＡＰ／ＶＡＰ、严重脓毒症／脓毒症休 克、腹腔感染和细菌性脑膜炎。已证明它不适用于
后≥２４ ｈ）占３０．８％，是最重要的死亡独立危险因
２００４年Ｒｅｌｌｏ等１１２］发表为期４３个月的前瞻性观察 研究，ＶＡＰ患者降阶梯治疗降低病死率，经支气管
吸引物或支气管镜采样定量培养结果修正抗生素治
疗可提高降阶梯治疗的比率，降阶梯治疗显著降低 非发酵革兰阴性杆菌（ＮＦＧＮＢ）的出现率（２．７％比 ４９．３％）和晚发性ＶＡＰ的发生率（１２．５％比
由于界定标准、患者群体、当地微生物流行病学和经
验性抗菌治疗的不同，很难确定降阶梯策略的真正 使用率，在医院获得性肺炎（ＨＡＰ）／ＶＡＰ降阶梯治 疗策略的应用率从６％至７４％不等，差异很大¨８Ｉ。
ｗｏａｄ
ｓｔｕｄｙ，ＲＷＳ）都是证据。为ＲＷＳ提供理论和
技术支持的美国医疗保健研究和质量管理委员会 （ＡＨＲＱ）主推的《观察性疗法比较研究的方法制定：
博拉病毒感染的第Ｚ－大挑战。每年约有２００万美国 人被耐药细菌感染，约２．３万人因此死亡；耐药细菌
感染每年给美国增加约２００亿美元的直接医疗费
用，并造成高达３５０亿美元的生产损失。２０１４年９
脓毒症和脓毒症休克４３６篇文献的系统评论表明， 虽然有１３篇ＲＣＴ文献，但是１２篇均不符合质量评 估要求，１项ＲＣＴ尚在研究中。结论认为没有足够 证据说明在成人脓毒症、严重脓毒症或脓毒症休克
使用指南》第三版正式出版，其中文版也已面市。
主编之一Ｎａｎｃｙ认为，通常将ＲＣＴ定为Ｉ级证据， ＲＷＳ证据级别很低，呈金字塔型，现在“这个传统 意义上的金字塔将被打破，应适时颠倒一下位 置”。２ ３Ｉ。降阶梯治疗已有相当多的ＲＷＳ证据，是应 当认可和接受的。 三、“降阶梯”抗菌治疗策略修正的必要性与初 步建议 ２０１４年４月ＷＨＯ发布首份全球抗生素耐药监 测报告，告诫人们耐药问题已对公共卫生构成重大
降阶梯治疗全球有颇多文章发表，但高质量研
究不多。意大利曾组织多学科专家工作组就ＨＡＰ／
ＶＡＰ治疗存在的争议问题［联合治疗是否更有效、 抗生素药代动力学／药效动力学（ＰＫ／ＰＤ）对临床治 疗有无指导意义以及降阶梯策略是否有效］收集 英、法、意、西４种语言的文献，按循证医学要求进行
分析。其中降阶梯治疗文献题目可能相关的文献 １５９篇，符合纳入标准的对照研究仅６篇。评价认
小系列对照研究，缺少大规模ＲＣＴ研究的支持¨４Ｉ。 二、降阶梯抗菌治疗策略的应用现状与评价 ２００５年美国胸科学会（ＡＴＳ）和美国感染病学
会（ＩＤＳＡ）医院获得性肺炎指南、国际危重症专家共
阶梯治疗”为题发表文章，正式使用降阶梯 （ｄｅ—ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ）治疗一词，表述了重症感染的抗菌治 疗新理念，为改善重症感染患者预后和避免广谱抗 生素过度使用防止耐药之间找到了平衡点。事实 上，西班牙学者Ｒｅｌｌｏ等一１于２０００年５月在其所在
药问题凸显，一些危重症临床学家发现，住ＩＣＵ重
症肺炎、血流感染等患者初始抗菌治疗不足
（ｉｎａｄｅｑｕａｔｅ）组病死率２４．７％～９１．０％，显著高于 治疗恰当（ａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ）组的１５．６％～３３．０％¨引。 初始治疗不足亦包括治疗时间延误，在一组呼吸机 相关肺炎（ＶＡＰ）的研究发现，治疗延误（确立诊断
识委员会拯救脓毒症运动指南２００８年版和２０１２年
版均接受并直接使用了“降阶梯”一词。１
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Ｊ。２００６
年ＩＤＳＡ和美国医疗护理流行病学协会（ＳＨＥＡ）制
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０５７８—１４２６．２０１５．１０．００２ 作者单位：２０００３２上海，复旦大学附属中山医院呼吸科