药物制剂工程

药物制剂工程学（DPE）：是一门药剂学，工程学及相关科学理论和技术来综合研究制剂工程化的应用科学。

制剂生产工程：指把制剂单元有机的组成生产线，有计划、有组织的按最经济的方式将原料生产出合格的制剂产品的技术实施过程。

制剂生产工程体系：生产系统的组织机构，生产体系的文件系统，生产设备和物流管理。生产计划：从社会需要和生产可能出发，在充分发掘和利用内部生产潜力的基础上，正确的确定生产计划指标。

劳动定额：在一定得生产技术和合理的劳动组织条件下，为生产一定的产品或完成一定的工作所规定的劳动量的标准。

生产过程：指从准备生产开始，直到此产品产出的全过程，是劳动者借助于劳动资料直接或间接的作用与劳动对象，使之成为产品的全过程。

包衣是指在药片（片心）、微丸和颗粒等的表面包上适宜的材料的表层。

批：按GMP规定，同一批原料药在同一连续生产周期内采用同一台生产设备生产的均质产品为一批

批号的编码：年月日（流水号）

盈亏平衡：企业在一定的条件下，其经营成果处于既不盈利又不亏损，即利润为0的平衡状态

自动控制：在没有人直接参与的情况下，利用外加的设备或装置，使机器设备或生产过程（称被控对象）的某个工作状态自动的按照预定的参数运行

制粒：a.把粉末，熔融液，水溶液等状态的物料加工制成具有一定形状与大小的粒状物的操作，是使细粒物团聚为较大粒度产品的加工过程，它几乎与所有制剂相关

制造成本包括直接材料，燃料及动力，直接人工费（生产工人工资，津贴，奖金职工福利费），制备费用（车间管理人员的工资，折扣费，修理费，办公费，水电费）

期间费用包括管理费用（管理部门各项费用），销售费用（销售部门各项费用），财务费用（为筹集资金而发生的各项支出）

利润：是企业从事生产经营活动以及其他业务而取得的净收益

制剂质量工程是指对制剂研究生产和使用各个环节进行质量监控的技术实施过程

质量保证QA：为提供某实体能满足质量要求的适当信赖程度，在质量体系内所实施的并按需要进行证实的全部有策划的和系统的活动

质量控制QC：为达到质量要求所采取的作业技术和活动。

白盒测试：即结构测试或逻辑驱动测试。这种测试允许测试者参考程序的内部结构，并根据程序的内部结构，设计测试数据，而完全不顾程序的功能。

黑盒测试：将程序看做不能打开的黑盒，在不考虑程序内部结构和内部特性的情况下测试者只依靠程序需求说明书，从可能的输入条件和输出条件中确定测试数据，也就是根据程序的功能或程序外部的特性设计测试个例。

全面质量管理（TQC）是一种全新的质量管理模式，它要强调全员参加，并对产品生产过程的各项工作都进行质量管理

质量体系(QS)：为保证产品，过程或服务质量满足规定或潜在的要求，由组织机构、职员、程序、活动、能力和资源等构成的有机整体。

质量成本：将产品质量保持在规定的质量水品上所需要的有关费用

销毁：产品受到污染，包括物理的，化学的，卫生学的。

返工：装量不合格，含量不均匀，标签有脱落。

标记：除药品名称，企业名称外，还有商标，条形码防伪水印，批准文号，生产批号，有效期和打孔等组成产品的鉴别系统

标错：是指与其他印刷材料混用或误用。

工程验证：用以证明在药品生产检验中所用的厂房、设施及设备、原辅材料、生产工艺、质量控制方法等是否确实达到了预期目的的一系列活动。

靶向制剂：指药物通过局部或全身给药而选择性地集中于靶组织，靶组织及细胞内靶作用部位的给药体系制剂

生物技术药物制剂：利用基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程等生物技术生产的药物所制备的制剂。

前药：经免疫、糖基等修饰的脂质体及PH敏感脂质体

药物包含技术：一种药物分子（客分子）被包嵌于另一种具有孔隙的分子内（主分子），形成包含物的技术；

药物微囊化技术：用合成或天然的高分子材料（囊材）将固态或液态药物包裹成微型胶囊的技术

警戒水平：指微生物的某一污染水平，当监控结果超过它时，表明制药用水系统有偏离正常运行条件的趋势。

纠偏限度：微生物污染的某一程度，监控结果超过此限度时，表明制药用水系统已经偏离了正常运行条件，应当采取纠偏措施，使系统回到正常的运行状态。

加速实验法：对药品在短时间内施加强应力（高温、较高温与强光）、促使药物加速发生化学或物理反应，探讨其稳定性，然后可按一定方法，推测其有效性。

品种指标：指企业在计划期内规定生产的药品品种及各种规格（包括同一品种和同一规模药物的不同包装）。它反映了企业在品种方面满足市场和医疗需求的状态。

质量指标：指企业在计划期内所生产的药品的质量要求。它反映了企业的生产技术和经营管理水平，也反映了企业对患者负责的态度。

产量指标：指企业在计划期内产出的符合质量标准的产品数量。

药物制剂工程学是药剂学在生产实践中的应用，与药剂学有所不同，药物制剂工程强调的是规模化的生产。

制剂工程的内涵：1）制剂的研究开发；2）厂房（车间）设计；3）工程验证；4）制剂生产；5）质量控制

制剂特点：

1）丸剂：微丸直径≤2.5mm，滴丸药物和基质混匀→滴入不相混溶的冷却液中收缩而成，中药丸剂作用持久，副作用小，制作方法：泛制法、塑制法2）颗粒剂：具有固体制剂（存在）和液体制剂（服用）的双重功效

3）胶囊剂：将药物填充于硬胶囊或具有弹性的胶囊中制成的固体制剂，生物利用度高.

特点：掩盖药物不良臭味，减少刺激；生物利用度高，提高药物对光线、湿气的稳定性，液体药物固体化；控制药物释放速度和释放部位；具有丰富的色彩和形式。

4）滴眼剂（等渗调节抑菌剂）：对于眼部手术和眼外伤是不能加抑菌剂的

特点：治疗眼部疾病，起杀菌、消炎、散瞳、麻醉等作用

5）栓剂：避免肝的首过效应和胃肠道刺激，局部用药

6）注射剂：药效迅速，作用可靠；适用不可口服药物，不能口服给药的病人

7）液体制剂：分散度高，吸收快，但易产生物理化学稳定性的问题；给药途径广泛；

减少药物刺激性；特别适宜老人、儿童使用；易霉变，携带、运输及贮藏不便8）气雾剂：药物与适宜抛射剂，速效与定位、保存性好；避免胃肠道破坏与首过效应；成本高

9）片剂（水敏感药物）——PEG/PVP的乙醇溶液制剂；生产方式：制粒、压片、包衣、

包装

新剂型和新技术

新剂型：1）控缓释制剂：缓释——非恒速，控释——恒速，减少服用次数，血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，减少药物总剂量；2）靶向制剂：提高疗效，降低毒副作用；（前药：经免疫、糖基等修饰的脂质体及PH敏感脂质体）3）生物技术药物制剂：不稳定性，易变质，对酶敏感，难于穿透胃肠黏膜而口服吸收差，注射为主

新技术：1）固体分散技术：存在药物老化，及药物分散度在生产中重新下降；2）药物包含技术：特点：溶解度增加，稳定性提高，防止挥发性成分的挥发，掩盖药物不良气味，降低药物刺激性及毒副作用，液体药物固体化3）药物微囊化技术：特点：提高稳定性，掩盖药物不良气味，减少对胃的刺激；具有缓释、控释及靶向作用。

标准的剂型：口服固体制剂（片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂）、灭菌制剂（注射剂、滴眼剂、植入制剂）、外用制剂（软膏剂、栓剂）其他制剂（液体制剂、气雾剂）。

胃药（胃溶衣）：HPMC/PEG/PVP

辅料的选择原则：

1）所用辅料不得影响主药的稳定性（硬脂酸镁碱性大，同时含有吸湿性，易造成药物降解，一般作为崩解剂、润溶剂）

2）辅料之间不应相互干扰

3）整个处方无明显的毒副作用

4）辅料不影响药物的释放

5）辅料的加入方便制剂的操作

6）有利于制成品的储存与使用

新型辅料及其配伍禁忌

1.CMC-NA（羧甲基纤维素钠）配伍禁忌：a.与强碱溶液可溶性铁盐以及一些其他金属如铝汞锌等配伍禁忌；b在制剂中如与95%的乙醇混合时会产生沉淀

2.L-HPMC（低取代羟丙基纤维素）与碱性物质可发生反应，使崩解和溶出时间有可能延长

3.HPMC（羟丙基甲基纤维素钠）：与氧化剂与金属盐或离子化合物可形成不溶性化合物

4.硬脂酸镁：a.与强酸，强碱和铁盐有配伍禁忌，故放在含有阿司匹林，一些维生素，大多数生物碱盐的药物制剂中不得使用；b。有疏水性，在处方中含量要低（小于等于0.5%）

5.乳糖：其与含伯胺或仲胺的药物易发生maillard缩合反应，因此以阿司匹林，茶碱，青霉素，苯巴比妥为原料的药物制剂应避免使用乳糖

6.羟丙基甲基纤维素:1.和一些氧化剂有配伍禁忌；2.与金属盐或离子化合物可形成不溶性沉淀

配伍变化的机理：

物理变化：1、固体制剂吸湿或软化2、固体制剂溶出度下降3、溶解度的改变

化学变化1.酸碱性强的药物，不选用淀粉、蔗糖，易水解；2.辅料与药物直接反应，如.乳糖与含伯胺或仲胺的药物易发生maillard缩合反应，又如聚乙二醇两端的羟基既能醚化，又能酯化，与含碘、铋、汞等药物以及阿司匹林、茶碱、青霉素、苯巴比妥等均有配伍变化；3.药物降解辅料的作用：PEG做栓剂基质——酚类、鞣酸、水杨酸均可使其软化或液化；可可豆脂做栓剂基质——薄荷脑、樟脑等做能使栓剂其质熔点下降而液化4、辅料之间的相互作用

配伍禁忌的研究方法

1.加速试验法；

2.差示热分析法（DTA）；差示扫描热法（DSC）

3.DSC-HSM—SEM法

4.药物—辅料配伍快速扫描模式

DTA法原理：DTA是通过比较药物辅料及药物辅料在程序升温时DTA线上的吸收峰或放热

峰是否不同，如峰消失，峰形变化，峰位移等来判断药物与辅料之间是否纯在相互作用DSC法原理：与DTA相似，在程序控温下，测量输入到药物，辅料及药物-辅料的能量随温度的改变以及判断药物辅料的相互作用

DSC比DTA灵敏、重现性好，分辨率较常用。当出现纯药物与药—辅曲线不重合时，需采用其他辅助手段。

DSC-HSM—SEM法，模型最重要的特征是加入水分

混合方法:搅拌混合，研磨混合，过筛混合

混合原理：对流混合、剪切混合、扩散混合

三维运动混合机工作原理：混合筒具有多方向的运动，筒内的物料偏折和积聚现象，混合均匀度高于一般混合机，最大装料容积比一般比混合筒大

制粒：a.把粉末，熔融液，水溶液等状态的物料加工制成具有一定形状与大小的粒状物的操作，是使细粒物团聚为较大粒度产品的加工过程，它几乎与所有制剂相关

b.分类：湿法，干法，流化，喷雾法

流化床制粒特点：1在同一设备中可实现混合、制粒、干燥、包衣等多种操作，议程作一步制粒。2简化工艺，节约时间。3产品粒度分布窄颗粒均匀。

喷雾制粒特点：1由液体直接得到粉末固体颗粒。2热分温度高，比表面积大，干燥速率快，物料的受热时间短，温度相对较低，适合于热敏性物料。3颗粒具有良好的溶解性、分散性和流动性。

压片机制片原理：不同剂量的调节是通过选择不同直径的冲模的体积来实现的。压力调节是通过调节上冲在孔中的下行量来实现的。

压片机分为单冲式和多冲旋转式两种。

旋转式压片机：片重调节器----填充轨道-----片重填充量蜗杆----下压轮------填充轨道----受压，片重。下压轮升高，上下冲头距离缩短，压力加大。

单冲压片机工作过程：1饲料：上冲抬起，饲料器摆动，下冲下降至适宜深度，模孔填满。2刮平：饲料器离开使颗粒与模孔上缘持平。3压片：上冲下降，将颗粒压成片。4推片：上冲抬起，下冲升至模孔处，饲料器移到模孔处推开药片至受片器中。

旋转式压片机和单冲压片机的区别：原理相同，过程不同，单冲压片机：饲料---刮平----压片---推片；旋转式压片：填充----刮平----压片----推片

生产计划的管理：编制、执行、调控。

生产技术部：供应科、生产科、技术科、产品制造部、设备科、仓储科。

生产计划的主要指标:产品的品种指标、产品的质量指标、产品产量指标、产品产值指标。劳动定额的两种表现形式：工时定额和产量定额。

劳动定额的制定方法：经验仿工法、统计分析法、技术测定法、工作日写实法。

生产过程：检查----核对--生产操作--生产过程----生产记录。

盈亏平衡分析：一种在一定的市场，生产能力及经营管理条件下研究成本与利益的方法，核心问题是计算盈亏平衡点

盈亏平衡点越低，企业在同等销售量下获更多利润，降低总成本

基本假设：假设企业的生产量，销售量相等，假定固定成本总额，单位变动及产品售价不随业务量的变化而变化，假定仅生产销售单一品种的产品

利润成本：销售收入的关系：S=(F+V)+_R(x) S为销售收入R为固定成本V为可变成本M为边际利润总额，当盈亏平衡时，R(x) =0，S=F+V，M=F

维修方式：定期维修、视情维修（属故障发生前加以维修）、事后维修

自动化内容：自动检测、自动保护、自动调节

劳动保护：防光，防毒，防噪音，防辐射，防暑

三废：废气，废水，固体废品

对于青霉素类药物的尾气排放系统，所排放的空气中青霉素浓度应小于0.0008ug/ml，氢氧化钠溶液进入废水处理系统作进一步处理

对于青霉素类药物的尾气排放系统尾气应进入含1%氢氧化钠溶液的吸收器内

全部费用：①制造成本②期间费用

制造成本包括直接材料，燃料及动力，直接人工费（生产工人工资，津贴，奖金职工福利费），制备费用（车间管理人员的工资，折扣费，修理费，办公费，水电费）

期间费用包括管理费用（管理部门各项费用），销售费用（销售部门各项费用），财务费用（为筹集资金而发生的各项支出）

利润：是企业从事生产经营活动以及其他业务而取得的净收益

药品包装材料分类：1.直接接触药品，直接使用；2.直接接触药品，用前清洗消毒；3.不与药品接触，但能影响药品质量

药品材料选择原则：1.包装材料能保护药品不受环境条件如光、空气、温度、湿度、微生物等影响；2.包装材料与药品不发生物理和化学反应；3.包装材料本身无毒；4.包装材料的生产应经医药管理当局批准，药物制剂临床前研究时应考虑上市包装对成品稳定性的影响，连同药物制剂一起经SFDA批准后才能生产、销售和使用；5.能适应工业生产

包装作用:1.包装对药物制剂的质量起保证作用；2.包装对药物制剂起到标示作用；3.包装后便于使用和携带；4.防毒包装的标志；5.外包装的运输保存标志。

包装工序：1隔墙高度不低于1.8米。2药品零头包装只限两个批号为一个合箱，并且要将所有的批号都印在包装上。3统计标签应数额平衡，否则需找出原因。

滚版式泡罩包装机——平板成型，滚筒封合

提高生产效益的思路：1、降低生产经营费用2、扩大生产规模3、开发高附加值产品4、提高产品质量

质量控制的目的是为了向消费者提供符合质量特性的制剂产品

质量成本内容一览表

1）预防性费用：质量规划：供应商验收审批系统、培训文件编制、预防性检修、校准、卫生工作、工艺验证、质量保证审查和自查、数据的年度终结和倾向分析

2）鉴证费用：原材料和包装材料的检查和化验费用，半成品材料的检查和化验费用、成品检查和化验费用，稳定性试验费用

3）内部失误费用：不合格、返工、复查、复试、废料/碎角料，寻找故障，降级材料分类4）外部失误费用：索赔，不良反应，由于质量问题所发生的退货

5）外部质量保证费用：提供附加的质量，保证措施、程序、数据、验证费用、质量体系认证

质量控制图：上下两条虚线表示控制限，控制下限（LCL）控制上线（UCL）

控制图的分析与判断主要是根据样本数据形成由样本点位置及其分布状态进行分析和判断受控状态：1、所有样点都在控制限内2、样本点均匀分布，位于中心线两侧的样本点约各占1/2。3、靠近中心线的样本点约占2/3。4、靠近控制限的样本点极少

失控状态：㈠有多个样本点连续出现在中心线一侧﹙①连续7或以上点在中心线一侧②连续11点中有至少10个在同一侧③连续14点中至少有12个在同一侧④连续17点中至少有14个在同一侧﹚㈡点在控制限附近出现，是指点在±26－±36这个范围内出现﹙①连续3个点中有2个点出现在控制限附近②连续7个点中有3个点出现在控制限附近③连续10个点中有4个点出现在控制限附近﹚㈢倾向：是指7个以上的点上升或下降，当批生产过程失控。㈣周期：﹙①阶梯状周期变动②波浪形周期变动③大波合小波的周期变动④大中小波合的周期变动﹚

控制图的分类：计量值控制图，计数值控制图

常用的是平均值－极差控制图

因果关系图：用途：为了找到影响产品质量的原因，从复杂的因素中理出头绪，因果图法是简便有效的办法，形状像鱼刺，又称鱼刺图。

相关图：用途：直观的观察两种因素是否相关以及相关的程度。

直方图：又称质量分布图①找出数据Xmax，Xmin，求出R，R=Xmax-Xmin②把全部数据分成n个左右一组，求组间距h（h=R／n）③决定分组界的组界，第一组界为：（下限）Xmin-h ／2，（上限）Xmin+h／2④记录各组数据出现的频率⑤绘制直方图，以产品质量特性含量测定值的分组值为横坐标，以频率为纵坐标，用直线画出直方块图形。

中间中转站：1.分散式：物流一条线，但不便专人管理；2.集中式：可以集中专人管理，能有效防止错乱，在设计中应尽量工艺过程衔接的合理性

一次抽样：对总体为N的制剂产品随机抽取n件产品作为进行检验，合格判定数为C的抽样方案。判定方法：总体N中抽取n，不合格品数d,d小于等于c时判该批合格；d大于c 时判该批不合格。

二次抽样：对总体为N的制剂产品，随机抽取两个样本n1和n2，设定两个合格判定数分别为c1和c2，总体N中抽取n1第一次样本—检查—统计n1中不合格品数d1：1.d1小于等于c1，判断该批合格；2.d1大于等于c2,判断该批不合格；3.c1小于d1小于c2—抽取n2，第二次样本——统计中n2不合格品数d2：A.d1+d2小于等于c2,判断该批合格；B。d1+d2大于等于c2，判断该批不合格

OC曲线是说明抽样方案合理性的函数曲线

含四个重要参数：a.（生产厂风险，将合格批判为不合格批）；b.（用户风险，将不合格批判为合格批被接受的概率）c.合格质量水平（AQL）；d.批最大允许不合格率（LTPD）

抽样方案与OC曲线的关系：1.n,c一定时，N变化时OC曲线影响很小；2.c一定，n越大曲线越向左下方移动倾斜度加大，方案更严，即供风险增大，要求方风险减少；3.n一定，c 越小，曲线越向左下方移动，倾斜度加大，方案更严

留样意义：是生产企业内部考察产品质量稳定性的背景材料，作为证据，有可能找出不属于企业的质量问题。

返工的批要求：返工品的“批”必须与正常产品的批严格分开，返工产品的操作必须作为单独的一个批。

PDCA循环：（plan计划，do执行，check检查，action检查）

5WH：what，why，where，when，who，how

防故障设计：运用源头检查和防故障程序，使产品达到零缺陷的目的（日本学者篸口凡一先生的质量控制思想）

GMP提倡四查：厂部中心检查，车间检查，工序间互相检查和自查，建立一个防故障的实时运行体系。

工程验证分类：①预期型验证：又称前验证，正式投入实施和使用前进行的。②同步验证：有完善的取样计划，有经过验证的检验方法，对所验证的产品或工艺已有相当的经验或把握。

③追溯型验证：又称回顾性验证（条件：①有充分的历史数据可以利用，至少有6批连续的符合要求的数据②检验方法通过验证，且检验数据可供统计分析③批记录符合GMP要求，有明确的工艺条件）④再验证：关键设备大修更换，批量改变，操作规程更改，原材料制造商城或制造工艺更改，程控设备经过一定时间的运行，趋势分析中发现有系统性偏差。设备验证的四方面：预确认，安装确认，运行确认，性能确认

常见缩写

MC甲基纤维素EC乙基纤维素

CMC-NA（羧甲基纤维素钠）.L-HPMC（低取代羟丙级纤维素）HPMC（羟丙基甲基纤维素钠）

PV A 聚乙烯醇PVP聚乙烯吡咯烷酮PEG聚乙二醇PLA聚乳酸