药物制剂工程技术与设备要点

1、新建药厂需要哪些工作

设计前期各项准备工作、项目建议书、审查及批准、可行性研究报告、审查及批准、编制设计任务书、初步设计、初步设计审查、施工图设计、组织工程施工、进行生产准备、竣工验收和交付生产

2、选择厂址的原则

-应在大气含尘、含菌浓度低、无有害气体、自然环境好的区域。

-应远离码头、铁路、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂、仓贮、堆场等严重空气污染、水质污染、振动或噪声干扰的区域。

-如不能远离严重空气污染区时，则应位于其最大频率风向的上风侧，或全年最小频率风向的下风侧，（市郊）

-交通便利，通讯方便：因为药厂运输较频繁，要在市场中寻求生存发展。

-确保水、电、汽的供给：充足良好的水源、二路进电、确保电源

-应有长远发展的余地，要节约用地，珍惜土地

-选厂址时应考虑防洪。必须高于当地最高洪水位0.5米以上。

3、厂体的总体规划

-行政、生活区应位于厂前区，并处于夏季最小频率风向的下风侧

-厂区中心布置主要生产区，而将辅助车间布置在它的附近。生产性质相类似或工艺流程相联系的车间要靠近或集中布置。

-洁净厂房应布置在厂区内环境清洁，人物流交叉又少的地方。并位于最大频率风向的上风侧，与市政主干道不宜少于50m。

-原料药生产区应置于制剂生产区的下风侧，青霉素类生产厂房的设置应考虑防止与其它产品的交叉污染。（下风侧）

-运输量大的车间、仓库、堆场等布置在货运出入口及主干道附近，避免人、货流交叉污染。

-动力设施应接近负荷量大的车间，三废处理、锅炉房等严重污染的区域应置于厂区的最大频率风向的下风侧。变电所的位置考虑电力线引入厂区的便利。

-危险品库应设于厂区安全位置，并有防冻、降温、消防措施。麻醉药品和剧毒药品应设专用仓库，并有防盗措施。

-动物房应设于僻静处，并有专用的排污与空调设施。

-洁净厂房周围应绿化，尽量减少厂区的露土面积，一般制剂厂的绿化面积在30%以上，铺植草坪，不宜种花。

-厂区应设消防通道，医药洁净厂房宜设置环形消防车道。如有困难可沿厂房的两个长边设置消防车道。

4、总体管线布置

-直埋地敷设

-地沟敷设：通行地沟、不通行地沟、半通行地沟

-架空敷设

5、车间的卫生要求

-非无菌产品、可灭菌产品生产区人员净化程序

-不可灭菌产品生产区人员净化程序

6、设备的清洗

-明确的洗涤方法、洗涤周期和清洗验证方法。

-清洗过程及清洗后检查的有关数据记录并保存。

-无菌设备的清洗，尤其是直接接触药品的部位必须灭菌，并标明灭菌日期，必要时要进行微生物学验证。经灭菌的设备应在三天内使用。

-某些可移动的设备可移到清洗区进行清洗、灭菌。

-同一设备连续加工同一无菌产品时，每批之间要清洗灭菌；同一设备加工同一非灭菌产品时，至少每周或每生产三批后要按清洗规程全面清洗一次。

7、片剂的工艺流程

图3-1 片剂生产工艺流程图

8、主要设备

9、旋转式压片机

-工作原理：加料——填充——压片——出片

-旋转式压片机的充填通过调节填充轨道的高低来实现的

-通过调节蜗杆等控制下压轮使下冲头上升或下降，以此调节颗粒的受压及片厚等。

-出片：常采用坡度导轨，使下冲渐渐上升，直至推出片剂。

-每旋转一周，冲模经过二次压片过程，有两套加料装置。

10、胶囊剂的工艺流程图

11、主要设备

见书（P90-P100）太多了且不是重点

12、注射用水的工艺流程图

-纯化水—蒸馏水机—微孔滤膜—注射用水贮存（纯化水经蒸馏所得的注射用水）

-自来水—预处理—弱酸床—反渗透—脱气—混床—紫外线杀菌—超滤—微孔滤膜—注射用水。（用反渗透加离子交换法制成高纯水，再经紫外线杀菌和用超滤去除热原，经微孔滤膜滤除微粒得注射用水。）

13、注射剂的工艺流程图

见复印

14、输液剂的工艺流程图

见复印

15、冻干制剂的工艺流程及洁净区划分

见复印

16、灌封机、封口机

灌封机

-将过滤洁净的药液，定量地灌注到经过清洗、干燥及灭菌处理的安瓿内，并加以封口的过程称为灌封

-对于易氧化的药品，在灌装药液时，充填惰性气体以取代安瓿内药液上部的空气。

-目前国内药厂所采用的安瓿灌封设备主要是拉丝灌封机，共有三种：1～2ml安瓿灌封机、5～10ml安瓿灌封机和20ml安瓿灌封机。

-现以应用最多的LAG-2型安瓿拉丝灌封机为例对其结构及作用原理作一介绍分析。

-主要执行机构：送瓶机构、灌装机构及封口机构。

原理：

-固定齿板有上、下两条，安瓿上、下两端恰好被搁置其上并与水平保持450倾角，以便灌注药液。

-移瓶齿板也有上、下两条，与固定齿板等距地装置在其内侧，齿形为椭圆形，以防在送瓶过程中将瓶撞碎。

-当偏心轴带动移瓶齿板运动时，先将安瓿从固定齿板上托起，然后越过其齿顶，将安瓿移过2个齿距。

-偏心轴每转一周，安瓿右移2个齿距，依次经过灌药和封口二个工位，最后将安瓿送入出瓶斗。

各分支机构功能

-凸轮一杠杆机构：功能是完成针筒7内的筒芯作上、下往复运动，将药液从贮液罐17中吸人针筒7内并输向针头10进行灌装。由单向玻璃阀8、9来保证药液单向流动。

-注射灌液机构：功能是提供针头10进出安瓿灌注药液的动作。一般针剂在药液灌装后需注入惰性气体如氮气或二氧化碳，以增加制剂的稳定性。充气针头与灌液针头并列安装在同一针头托架上，一起动作。

-缺瓶止灌机构：功能是当送瓶机构因某种故障致使在灌液工位出现缺瓶时，能自动停止灌液，以免药液的浪费和污染。

拉丝封口机构（封口机）

-安瓿拉丝封口机构由压瓶、加热和拉丝三个机构组成

-拉丝机构的动作包括拉丝钳的上下移动及钳口的启闭

-按其传动形式分为气动拉丝和机械拉丝前者借助气阀凸轮控制压缩空气进入拉丝钳管路而使钳口启闭；后者是通过连杆一凸轮机构带动钢丝绳从而控制钳口的启闭。

-气动拉丝机构的结构简单、造价低、维修方便；但噪声大并有排气污染等缺点；机械拉丝机构结构复杂，制造精度要求高；但它无污染、噪声低，适用于无气源的场所。

过程

-安瓿到达封口工位，被压瓶滚轮压住不能移动，但安瓿绕自身轴线转动；

-高温火焰加热使安瓿瓶颈处于熔融状态，同时气动拉丝钳沿钳座导轨下移钳住安瓿头，然后上移拉成丝头；

-当拉丝钳上升到一定位置时，钳口再次启闭二次，拉断丝头。

-注意：拉丝钳的启闭由偏心凸轮及气动阀机构控制；加热火焰由煤气、氧气及压缩空气的混合气体燃烧而得，火焰温度约14000C左右。

安瓿灌封过程中的常见问题及其解决措施

冲液和束液

-冲液是指在灌注药液过程中，药液从安瓿内冲溅到瓶颈上方或冲出瓶外。

-束液是指在灌注药液结束时，因灌注系统“束液”不好，针尖上留有剩余的液滴。

-冲液和束液产生的原因不同，都会造成药液的浪费和污染、灌封容量不准、封口焦头、封口不良、瓶口破裂等弊端。

解决冲液的措施主要有：

-将注液针头出口端制成三角形开口；

-调节注液针头进入安瓿的位置使其恰到好处；

-改进提供针头托架运动的凸轮的轮廓设计，使针头吸液和注液的行程加长而非注液时的空行程缩短，从而使针头出液先急后缓，减缓冲液。

解决束液的措施主要有：

-改进灌液凸轮的轮廓设计，使其在注液结束时返回行程缩短，速度快；

-设计使用毛细孔的单向玻璃阀，使针筒在注液结束后对针筒内的药液有倒吸作用；

-在贮液瓶和针筒连接的导管上加夹一只螺丝夹，靠乳胶导管的弹性作用控制束液。

常见的封口问题

焦头

产生焦头的主要原因是：灌注太猛，药液溅到安瓿内壁；针头回药慢，针头挂有液滴且针头不正，针头碰安瓿内壁；瓶口粗细不匀，碰到针头；灌注与针头行程未配合好；针头升降不灵；火焰进入安瓿瓶内等。

解决焦头的主要措施：调换针筒或针头；选用合格的安瓿；调整修理针头升降机构；强化操作规范。

泡头

产生泡头的主要原因是：火焰太大而药液挥发；预热火头太高；主火头摆动角度不当；安瓿压脚未压妥，使瓶子上爬；钳子太低造成钳去玻璃太多。

解决泡头的主要措施：调小火焰；钳子调高；适当调低火头位置并调整火头摆动角度在1-20间。

平头

产生平头（亦称瘪头）的主要原因是：瓶口有水迹或药迹，拉丝后因瓶口液体挥发，压力减少，外界压力大而瓶口倒吸形成平头。

解决平头的主要措施：调节针头位置和大小，不使药液外冲；调节退火火焰，不使已圆口瓶口重熔。

尖头

产生尖头的主要原因是：预热火焰、加热火焰太大，使拉丝时丝头过长；火焰喷嘴离瓶口过远，使加热温度太低；压缩空气压力太大，造成火力过急，以致温度低于玻璃软化点。

解决尖头的主要措施：调小煤气量；调节中层火头，对准瓶口离瓶3～4mm；调小空气量。

封口火焰的调节是封口好坏的首要条件。

封口温度一般在14000C，由煤气和氧气压力控制，煤气压力＞0.98KPa，氧气压力为0.02-0.05MPa。

火焰头部与安瓿瓶颈的最佳距离为10mm，生产中拉丝火头前部还有预热火焰，当预热火焰使安瓶瓶颈加热到微红后，再移入拉丝火焰熔化拉丝。

安瓿洗烘灌封联动机组

联动机组工艺流程为：

安瓿上料——喷淋水——超声波洗涤——第一次冲循环水——第二次冲循环水——压缩空

气吹干——冲注射用水——三次吹压缩空气——预热——高温灭菌——冷却——螺杆分离

进瓶——前充气——灌药——后充气——预热——拉丝封口——计数——出成品。

17、中药制剂的提取工艺

18、设备

-多能提取罐（单级浸出工艺，间歇式提取器）

不同的5种操作方式：加热方式、强制循环、回流循环、提取液的放出、提取挥发油（吊油）的操作

19、连续逆流浸出工艺（该工艺是将药材与溶剂在浸出器中连续逆流接触提取）

-连续式逆流浸出与单级浸出相比具有如下优点：

-浸出效率高，药材与溶剂在提取器中以互为逆向流动的动态可连续而充分地接触提取；

-浸出液浓度亦较高，单位重量浸出液浓缩时消耗的热能少；

-浸出速度快。连续逆流浸出具有稳定的浓度梯度，且固-液两相处于运动状态，使两相界面的边界层变薄或边界层更新快，从而增加了浸出速度；

-生产规模大，效率高。但不适于多品种、小批量的生产。

20、热回流循环提取浓缩机的构造组成

见复印

21、原料药和制剂厂房对安全防火、卫生的特殊要求

-耐火等级是以建筑构件的耐火极限和燃烧性能两因素确定的

-构件的耐火极限是指建筑构件在规定的耐火试验条件下，能经受火灾考验的最大限度，用小时表示。

-对于原料药的化学合成过程等生产用厂房，其建筑物采用一、二级耐火等级；对于原料药的结晶精制和干燥等工序、医药制剂生产用洁净厂房的耐火等级要求不低于二级，

22、测定耐火极限的方法一般按以下三种情况进行测定：

-从构件受到火灾的作用开始到构件失去支持能力为止的这段时间叫耐火极限，例如木制构件即可按这种状态进行测定。

-从构件受到火的作用起到出现穿透性裂缝为止的这段时间叫耐火极限，如砖石构件、混凝土构件的耐火极限即按此法进行测定。

-从构件受到火的作用起到构件背面温度升高到220℃为止的这段时间叫耐火极限，例如金属构件即按此法进行测定。

23、构件的燃烧性能被分为三类

-第一类为非燃烧体：指用非燃烧材料做成的构件，如石材、金属材料等。

-第二类为燃烧体：指用容易燃烧的材料做的构件，如木材等。

-第三类为难燃烧体：指用不易燃烧的材料做成的构件，或者用燃烧材料做成，但用非燃烧材料作为保护层的构件。例如沥青混凝土构件，木板条抹灰的构件均属于难燃烧体。

-一般地，建筑物的耐火等级分为四级，各级建筑物构件的耐火极限和燃烧性能均不应低于表8-2的规定（另有规定者除外）

24、防爆

-有爆炸危险的甲、乙类厂房宜独立设置，最好采用敞开或半敞开式的厂房；

-应设置必要的泄压设施，泄压设施宜采用轻质屋盖作为泄压面积，易于泄压的门、窗、轻质墙体也可作为泄压面积。作为泄压面积的轻质屋盖和轻质墙体的每平方米重量不宜超过120kg。

-泄压面积与厂房体积的比值（m2/m3）宜采用0.05~0.22。

-对于散发较空气轻的可燃气体、可燃蒸汽的甲类厂房，宜采用全部或局部轻质屋盖作为泄压设施。-有爆炸危险的甲、乙类生产部门，宜设在单层厂房靠外墙或多层厂房的最上一层靠外墙处。

-有爆炸危险的甲、乙类生产厂房内不应设置办公室、休息室，如必须贴邻本厂房设置时，应采用一、二级耐火极限不低于3h的非燃烧体防护墙隔开和设置直通室外或疏散楼梯的安全出口。

-有爆炸危险的设备应尽量避开厂房的梁、柱等承重布置。

-有爆炸危险的甲、乙类厂房总控制室应独立设置；其分控制室可毗邻外墙设置，并应用耐火极限不低于3h的非燃烧体墙与其他部分隔开。

-使用和生产甲、乙、丙类液体的厂房管、沟不应和相邻厂房的管、沟相通，该厂房的下水道应设有隔油设施。

25、安全疏散

-厂房安全出口的数目不应少于2个；且洁净厂房每一生产层、每一防火分区或每一洁净区的安全出口的数量，均不应少于2个安全出口，且应分散均匀布置，从生产地点至安全出口不得经过曲折的人员净化路线。但符合下列要求的可设1个：

-洁净生产厂房中，甲、乙类生产厂房每层的总建筑面积不超过50平方米，且同一时间内的生产人员总数不超过5人；

-丙类厂房，每层面积不超过250m2且同一时间的生产人数不超过20人；丁、戊类类厂房，每层面积不超过400m2且同一时间的生产人数不超过30人。

-厂房的地下室、半地下室的安全出口的数目不应少于两个，但面积不超过50m2且人数不超过10人可设一个。地下室、半地下室如用防火墙隔成几个防火分区时，每个防火分区可利用防火墙上通向相邻分区的防火门作为第二安全出口，但每个防火区必须有一个直通室外的安全出口

-厂房内最远工作点到外部出口或楼梯的距离，不应超过表8-5的规定。

-厂房每层的疏散楼梯、走道、门的各自总宽度应按表8-6的规定计算。

-楼梯最小宽度不宜小于1.1m。底层外门的总宽度应按该层或该层以上人数最多的一层人数计算，但疏散门的最小宽度不宜小于0.9m；疏散走道宽度不宜小于1.4m。

-表8-6 厂房疏散楼梯、走道和门的高度指标

-甲、乙、丙类厂房和高层厂房的分散楼梯应采用封闭楼梯间，高度超过32m的且每层人数超过10人的高层厂房宜采用防烟楼梯间或室外楼梯。

-高度超过32m的设有电梯的高层厂房，每个防火分区内应设一台消防电梯（可与客、货梯兼用），并应符合下列条件：

-消防电梯间应设前室，其面积不应小于6m2，与防烟楼梯间合用的前室，其面积不应小于10m2。-消防电梯的前室宜靠外墙，在底层应设直通室外的出口，或经过长度不超过30m的通道通向室外。-消防电梯井、机房与相邻电梯井、机房之间应采用耐火极限不低于2.5h的墙隔开，如在隔墙上开门时，应设甲级防火门。

-消防电梯前室应采用乙级防火门或防火卷帘，消防电梯的井底应设排水设施。

-消防电梯应设电话和消防对专用的操纵按钮。

-洁净厂房同一层的外墙应设有同往洁净区的门窗或专用消防口，以方便消防人员的进入及扑救。

26、空气过滤的机理

空气过滤的机理：制药工业空气净化所采用滤材有玻璃纤维、泡沫塑料、无纺布等，其过滤机理有下述几种。

-惯性作用：含尘气体通过纤维时，气体流线发生绕流，但尘粒由于惯性作用径直前进与纤维碰撞而附着。这一作用随气速和粒径的增大而增大。

-扩散作用：由于气体分子热运动对微粒的碰撞而使粒子产生布朗运动，因扩散作用便与纤维接触而被附着。尘径越小、气速越低，扩散作用越明显。

-拦截作用：含尘气流通过纤维层时，若尘粒的粒径小于密集的纤维间隙时，或尘粒与纤维发生接触时，尘粒即被纤维阻留。

-静电作用：含尘气流通过纤维时，由于摩擦作用，尘粒和纤维都可能带上电荷，尘粒可能沉积在纤维上。

-其他：重力作用，分子间力等。

27、影响过滤效果的因素

-尘粒的粒径：尘粒的粒径越大，惯性作用和拦截作用越显著，过滤效果越高；反之，粒径越小，扩散作用越显著。通常用0.3μm左右的尘粒检测高效过滤器的过滤效果。

-过滤速度：随着滤速的增加，惯性作用增大；反之，减小风速，扩散作用增大。故随着滤速增加，过滤效率先是下降，然后上升。对高效过滤器，为减小阻力，并充分利用扩散作用滤尘，所以滤速要小。

-纤维直径和密实性：纤维直径减小时，过滤效率提高，故高效过滤器的滤材选用直径只有几微米的纤维。纤维密实性增加，气速增加，惯性和拦截作用提高，但阻力增加得比效率大得多，故过滤器的纤维密实性应适当。

-附尘影响：随着尘粒在纤维表面沉积，过滤效率有所增加。但积尘到一定程度后，尘粒可能重新飞散，效率不断下降。旧过滤器积尘很多，既增加阻力又降低风量，故过滤器阻力或积尘量增加到一定程度后需要进行更换。

28、空调净化过滤器的分类

粗效过滤器、中效过滤器、亚高效过滤器、高效过滤器

29、空气净化系统（空调系统）

-集中式系统单风机系统、设置值班风机系统、并联的集中式系统、双风机系统、部分空气直接循环的集中系统

-分散式系统

30、颗粒剂的工艺流程（干法制粒、湿法制粒、流动床制粒（一步制粒法））

当片剂中成分对水分敏感，或在干燥时不能经受升温干燥，而片剂组成分中具有足够内在粘合性质时，可采用先压成粉块，然后再制成适宜颗粒(亦称大片法)。

-采用预压缩或二次压缩的办法：

-称重、混合，压成大片粉块、过筛、加润滑剂、压缩。

-干法制粒另一种方法为滚压法：

-在进行压缩前预先将药物与赋形剂的混合物通过高压滚筒将粉末压紧，排出空气，然后将压紧物粉碎成均匀大小的颗粒，加润滑剂后即可压片。

31、沸腾制粒机（一步制粒机）

是以沸腾形式进行混合、造粒、干燥的一步制粒设备，故又称一步制粒机

操作步骤：

原辅料放入盛料器中→开启顶升气缸、将容器与机体联结→开启风机、容器内成负压、物料沸腾，

同时加开蒸汽阀门加热空气→达到预定温度时、喷雾同时开动反冲装置→视物料温度切换开停喷雾，以防粘壁，喷完后进行干燥→当物料温度达到预定值，即可停止干燥，同时关闭风机→出料

沸腾制粒机原理

顶喷装置：顶喷

喷枪的位置一般置于物料运动的最高点上方，以免物料将喷枪堵塞，喷液方向与物料方向相向。

底喷装置：底喷

喷液方向与物料运动方向相同，适用于包衣如薄膜包衣，缓释包衣，肠溶包衣等。

切线喷装置

喷枪装在容器的壁上，底部有旋转运动的转盘，物料除上、下运动外，还有周围的旋转运动，形成了螺旋状运动，适用于制粒制微丸。

需要的动力源

-电力：主要供给引风机、输液泵、控制柜

-压缩空气：用来雾化粘合剂，脉冲反吹装置、驱动气缸

-蒸汽：用来加热空气

FL120型一步制粒机结构说明

空气过滤加热部分

空气进气口，可调节流量以控制物料运动状态和温度→过滤器11，定时清理或调换→加热器12，设定温度→机体

物料沸腾喷雾和加热部分

-盛料容器5可移动、受气缸7进行密封

-盛料容器底面是一个布满φ1-φ2mm小孔的不锈钢板，开孔率4%—12%，上面覆盖120目不锈钢丝制成的网布，称为分布板，目的是均匀分布气流。

-盛料容器装料量60%—80%左右，一般调节排风量，以进风量略大于排风量为宜。

-起动排风机时风门要关闭，以减少起动电源，风机运转正常后，可逐步加大排风风门，形成理想的物料沸腾状态。

粉未捕集，反吹装置及排风结构

-捕集装置是圆柱形滤袋，粉末留在袋外，空气穿过袋网。

-布袋上方的“脉冲反吹装置”定时由压缩空气向布袋反向吹风，使细粉抖掉，保持气流畅通。

-容器顶部的安全盖起泄爆作用。

-容器内装有静电消除装置，粉末产生的静电可及时消除。

输液泵、喷枪管路、阀门和控制系统

-压缩空气将活塞4右推

-带动针阀杆、喷枪口的液体通道打开、喷液

-压缩空气从帽与阀座间隙冲出，使液体雾化。

-一般压缩空气0.3-0.35Mpa 液体流量500—750ml/min.

总结

一、简答题40’

二、问答题20’

旋转式压片机9

灌封机

空调净化系统26、27、28、29

三、画图题

液体制剂判断药品是终端灭菌还是非终端灭菌（蛋白质、酶等高分子活性化合物（如青霉素）应为非终端灭菌，不然会失活，非终端灭菌的洁净区是B级中的A，终端灭菌的事C级

背景下的A）

固体制剂颗粒的一步制粒法，工艺流程图和主要设备31