阿帕替尼不良反应机制处理
阿帕替尼不良反应处理(最新)
0 0 0 0 3(2.1％) 0 0 0 0 10(7％) 1(0.7％) 0
不良事件
体重减轻 口腔粘膜炎 发声困难 上呼吸道感染 尿路感染 血尿 低密度脂蛋白升高 咯血 血胆红素升高 低钠血症 次氯酸血症 血小板计数减少 头痛 粪便潜血 关节痛
安罗替尼组(n=294)
所有级别
≥3级
68(23.1％) 68(23.1％) 68(23.1％) 37(12.6％) 34(11.6％) 44(15％) 62(21.1％) 60(20.4％) 77(26.2％) 69(23.5％) 22(7.5％) 31(10.5％) 33(11.2％) 26(8.8％) 22(7.5％)
索拉非尼2 舒尼替尼3
• 肿瘤细胞的靶部位 CRAF/BRAF/V600EBRAF/c-Kit/FLT3
• 肿瘤血管靶部位的CRAF/VEGFR2/VEGFR-3/PDGFR-β
• PDGFRα和 PDGFRβ • VEGFR1、 VEGFR2和VEGFR • KIT/FLT3/CSF-1R/RET
0
0 1(0.7％)
0 0 0 0 2(1.4％) 2(1.4％) 5(3.5％) 0 0 0 0 1(0.7％)
Han B, Li K, Wang Q, et al. JAMA Oncol. 2018;4(11):1569-1575.
阿帕替尼与其它抗血管生成靶向药物的 不良反应相类似
毒性类别
类别
不良事件
安罗替尼组(n=294)
所有级别
≥3级
高血压 疲劳 甲状腺刺激素升高 高甘油三酯血症 厌食症 手足综合征 高胆固醇血症 咳嗽 腹泻 γ-谷氨酰转移酶升高 蛋白尿 咽痛
199(67.7％) 153(52.0％) 137(46.6％) 131(44.6％) 135(45.9％) 129(43.9％) 123(41.8％) 122(41.5％) 104(35.4％) 92(31.3％) 85(28.9％) 83(28.2％)
阿帕替尼对二线治疗失败的ⅢB期和Ⅳ期胃癌患者免疫细胞的影响
［１９］ ＡｙｃａＥＣ， Ｙａｓｍｉｎ Ｂ， ＲｕｓｓｅｌｌＣ， ｅｔａｌ． Ｉｓｏｃａｌｏｒｉｃ Ｆｒｕｃｔｏｓｅ ＲｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎＲｅｄｕｃｅｓＳｅｒｕｍ ＤＬａｃｔａｔｅＣｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｉｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ ＷｉｔｈＯｂｅｓｉｔｙａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｃＳｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］． ＪＣｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ
ｔ值 ／Ｚ值 １．０８１ ０．３９９ ０．４２８ ０．７３８ ０．３４９ ２．０２７ ２．９９６
Ｐ值 ０．２８０ ０．６９１ ０．８６２ ０．４６１ ０．７２８ ０．０４６ ０．００１
２．２ 免疫细胞变化与 ＰＦＳ关系 患者随访满 １年时，ＰＦＳ共 ９例，使用 ＫａｐｌａｎＭｅｉｅｒ法分
析全部患者的中位 ＰＦＳ为 ４２５个月，（图 １）。 为分析不同参数与患者 ＰＦＳ的关系，对患者进行了再次 分组。以全部患者年龄中位数分成≥５６岁组和 ＜５６岁组；根 据阿帕替尼治疗 １月后每一种免疫细胞上升或下降情况分为 上升组和下降组。经比较可见，治疗 １个月后 ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔ 细胞上升组患者中位 ＰＦＳ优于 ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔ细胞下降组患 者（Ｐ＝００００）。患者年龄、性别、胃癌分期、治疗 １月后 ＮＫ 细胞、Ｔ细胞、Ｔ细胞、Ｔｓ细胞、Ｔｈ／Ｔｓ、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋１２７ｌｏｗ／－Ｔｒｅｇ 细胞变化造成的 ＰＦＳ差异，无统计学意义（Ｐ＞００５），详见表 ２。不同 ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔ细胞变化患者治疗后 １年 ＰＦＳ情况见 图 ２。
抗血管生成靶向药不良反应-高血压处理
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服用ACEI可出现首剂现象（低血压），因此首次服药应严 格观察血压的变化， 使用钙离子拮抗剂时，应密切观察患者有无 头疼、头晕、面色潮红等现象，当患者 采用两种药物联合治疗 时，护士要了解其配伍禁忌，做好监护和指导。应用受体阻 滞剂 时，密切观察心率和血压，防止心动过缓。
抗血管生成靶向药物相关性高血压的治疗——非药物治疗
1 2
心理护理
晚期肿瘤给患者带来躯体功能、身体形象、社会地位等的变化，会使患者产生 多 维不良反应，所以心理护理十分必要 。
靶向药物治疗对于患者是全新的领域，应做好用药前宣教， 该类药物价格相对贵， 多数患者有所顾虑，进行用药指导，告 知靶向药物治疗的优越性，减轻患者的心理负 担，同时告知该药 存在一些不良反应，常见的不良反应是高血压、蛋白尿等，但对 症 处理后多可缓解，无需停药，遵医嘱安全用药。
抗血管生成靶向药物 导致高血压不良反应处理
前言
目前心脑血管疾病与肿瘤是我国居民死亡的主要原因，而心脑血管疾病死 亡占总死亡人数的４０％以上，高血压是心脑血管疾病的重要危险因素。
随着以血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂为代表的抗血管生成靶向药物 在临床中应用日益广泛，提高了抗肿瘤疗效，显著改善了肿瘤患者的预后.
4
靶向药高血压的诊断与评估
机制概述
一氧化氮的产生减少
3 2 1
内皮素1(ET-1)分泌增多
ET-1血管收缩，ET-1与eETA受体结合，减少NO，缩血管
微血管结构变化
微血管稀疏是高血压 发病的重要环节，表现为小动脉、毛细血管空间密度 降低
氧化应激增加
neves等通过动物实验证实 VEGF 抑制剂通过增加 NADPH氧化酶活性，引起体内氧化应激 增加、减少 NO产生，进而影响血管内皮功能，造成血管舒张功 能障碍。
艾坦（Apatinib）说明书
核准日期： 2014年10月17日修改日期： 2014年12月01日修改日期： 2020年03月02日修改日期： 2021年03月03日【药品名称】通用名称：甲磺酸阿帕替尼片商品名称：艾坦英文名称：Apatinib Mesylate Tablets汉语拼音：Jiahuangsuan Apatini Pian【成 份】本品主要成份为甲磺酸阿帕替尼化学名称：N-［4-（1-氰基环戊基） 苯基］-2-（4-吡啶甲基）氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐化学结构式：分子式：C H N O·CH SO分子量：493.58【性 状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色【适 应 症】1.本品单药用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。
患者接受治疗时应一般状况良好。
2.本品单药用于既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌患者。
【规 格】按阿帕替尼（C H N O）计：（1）0.425g；（2）0.375g；（3）0.25g。
【用法用量】本品应在有经验的医生指导下使用。
晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌：本品推荐剂量为850mg，每日1次。
晚期肝细胞癌：本品推荐剂量为750mg，0.25g每片，每次3片，每日1次。
服用方法：口服，餐后半小时服用（每日服药的时间应尽可能相同），以温开水送服。
疗程中漏服阿帕替尼的剂量不能补充。
治疗时间：连续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。
剂量调整在本品使用过程中应密切监测不良反应，并根据需要进行剂量调整以使患者能够耐受治疗。
阿帕替尼所致的不良反应可通过对症治疗、暂停用药和调整剂量等方式处理。
临床研究中剂量调整多发生在前3个周期（28天为一周期）。
当患者出现3/4级血液学或非血液学不良反应时，建议暂停用药直至症状缓解或消失。
建议在医师指导下调整剂量。
晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者的剂量调整：①第一次调整剂量：750mg，每日1次；②第二次调整剂量：500mg，每日1次。
甲磺酸阿帕替尼对晚期头颈部肿瘤的治疗效果及不良反应
表１ 两组临床疗效对比［狀（％）］
组别
狀
研究组
２１
完全缓解 ５（２３．８１）
部分缓解 １１（５２．３８）
稳定 ４（１９．０５）
ห้องสมุดไป่ตู้
进展 １（４．７６）
总有效 １６（７６．１９）
对照组
２１
１（４．７６）
８（３８．１０）
５（２３．８１）
７（３３．３３）
９（４２．８６）
犘
＜０．０５
１１６
２０１９年１２月第２３期
体内的药物毒性，增强血药浓度，进而提升药物的抗癌活性。
癌的疗效和安 全 性 比 较 ［Ｊ］．中 国 肿 瘤 临 床 与 康 复，２０１８，２５
但是，替吉奥的半衰期相对较短，容易诱发恶心呕吐、腹痛腹 泻等不良反应，甚至还会对抗癌效果产生影响。甲磺酸阿帕
（１０）：１２４１１２４３． ［２］李春杏，高玲燕，郑 丽，等．阿 帕 替 尼 对 晚 期 实 体 恶 性 肿 瘤 疗
率为７６．１９％（１６／２１）；对 照 组 出 现 １ 例 完 全 缓 解，８ 例 部 分 缓解，临床总有效率为４２．８６％（９／２１）。两组临床疗效对比
０．６１）年；研究组有患者２１例，男性１４例，女性７例，年龄为 １７～７６岁，平 均 （５０．５３±５．６８）岁，病 程 ０．４～９．０ 年，平 均 （３．３９±０．５７）年。对比两组患者的一般资料，组间差异不具
头颈部肿瘤主 要 包 括 ３ 大 部 分，如 耳 鼻 喉 科 肿 瘤、颈 部 肿瘤，以及口腔颌面部肿瘤等［１］。由于该部位的肿瘤具有高 发病率和多样性，随着疾病的恶化，容易出现局部复发、远处 转移等临床表现，并对患者的生存质量造成严重威胁［２］。为
Ｈ２０１４０１０３），每次８５０ｍｇ，每日１次。 １．３ 观察指标
阿帕替尼在晚期难治性肿瘤治疗中的疗效观察
92 China Continuing Medical Education, Vol. 9, No.25对照组39例中，显效24例，有效5例，无效10例，对照组总有效率为74.36%；观察组39例中，显效34例，有效3例，无效2例，观察组总有效率为94.87%，观察组的总有效率高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。
2.2 两组临床症状改善情况比较对照组患者的平均止泻时间为（2.89±0.58）d，退热时间为（1.95±0.45）d，症状好转时间为（2.71±0.42）d，症状消失时间为（3.54±1.28）d；观察组患者的平均止泻时间为（1.62±0.48）d，退热时间为（1.11±0.32）d，症状改善时间为（1.13±0.34）d，症状消失时间为（2.45±0.31）d；观察组临床症状改善情况优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。
3 讨论急性肠炎在临床中属于较为常见疾病，其多由病毒感染或细菌感染引起，主要临床症状为腹痛、腹泻、恶心以及呕吐等，该病发病迅速，发病率较高，如若不及时治疗，可会引发电解质紊乱、脱水等一系列并发症，严重情况下还会引发休克，严重威胁患者的生命安全[3-4]。
针对该疾病，临床以综合治疗方法为主，主要以调整患者饮食结构、纠正电解质紊乱，然后联合抗生素治疗，常用抗生素包括莫西沙星、左氧氟沙星、加替沙星等，但上诉药物均为喹诺酮类药物，对肝肾的损伤较大，不适合长期服用，阿奇霉素作为新一代的大环内酯抗生素，被广泛应用在临床中，其在进入人体后，通过结合亚单位蛋白质，可有效减少细菌合成蛋白质，对于肺炎支原体、革兰氏阴性菌、葡萄球菌等都有很强的抗菌效果[5]。
此外，采用静脉注射的方式，可使得阿奇霉素在体内广泛分布，渗透性较强，药效可迅速到达病灶位置，起到良好的抗菌消炎效果，且其还有很长的半衰期，在患者停药后，还能发挥抗菌抑菌的效果[6]。
多靶点分子靶向药的皮肤不良反应与干预措施
多靶点分子靶向药的皮肤不良反应与干预措施王今;梁琳;杜瀛瀛【摘要】目的观察分析口服多靶点分子靶向药物的肿瘤患者的皮肤不良反应,提出预防和干预措施.方法收集并分析安徽医科大学第一附属医院肿瘤科2006年8月至2017年1月期间,口服索拉非尼、舒尼替尼、阿帕替尼出现皮肤毒性的46例患者的临床资料.结果手足综合征、皮肤干燥、脱屑、斑丘疹、皮肤色素改变、毛发色素减退等是多靶点分子靶向药的常见皮肤不良反应,并针对性进行药物治疗和健康教育.结论早期针对多靶点分子靶向药物的皮肤不良反应进行药物治疗和健康教育,可以改善患者生活质量,提高用药依从性.%Objective To observe the skin adverse effects of oral multi-target molecular targeted drugs in tumor patients,and to provide prevention and intervention measures.Methods To collect and analyze the clinical data of 46 patients with skin toxicity of oral sorafenib,sunitinib and apatinib from August 2006 to January 2017 in the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University.Results Hand-foot syndrome,dry skin,desquamation,rash,skin pigmentation,hair hypopigmentation and so on were common skin adverse reactions of multi-target molecular targeting drugs.Conclusion Importance of early health interventions multi-target molecular targeted skin adverse drug reactions can improve the quality of life of patients and improve medication compliance.【期刊名称】《中国临床保健杂志》【年(卷),期】2017(020)004【总页数】3页(P449-451)【关键词】抗肿瘤药/副作用;皮肤表现;分子靶向治疗;毒性作用【作者】王今;梁琳;杜瀛瀛【作者单位】安徽医科大学第一附属医院放疗科,合肥 230022;安徽医科大学第一附属医院放疗科,合肥 230022;安徽医科大学第一附属医院肿瘤科,合肥 230022【正文语种】中文【中图分类】R979.1口服小分子多靶点类分子靶向药物在临床应用越来越广泛，目前常用的有索拉非尼、舒尼替尼和阿帕替尼等。
阿帕替尼所致急性血压升高1例报道
临床医药文献杂志Journal of Clinical Medical2018 年第 5 卷第 23 期2018 Vol.5 No.23169阿帕替尼所致急性血压升高1例报道吕 杰，杨 芳（济宁市兖州区人民医院肿瘤科，山东 济宁 272100）【关键词】阿帕替尼；血压升高【中图分类号】R73 【文献标识码】B 【文章编号】ISSN.2095-8242.2018.23.169.02患者男性，76岁。
自2016-10出现轻微胸闷，2016-11-25在山东省肿瘤医院行CT 检查示：前上纵膈内占位，最大4.0*3.0cm ，纵膈多个肿大淋巴结。
行纵膈肿块穿刺，病理示：小细胞癌或复合性小细胞癌。
Ki-67 70-80%。
经中科院肿瘤医院会诊，诊断为：纵膈型小细胞肺癌，胸膜转移、双侧锁骨及胸骨柄转移。
在山东省肿瘤医院给予VP-16+洛铂化疗4周期，于2017.02结束（化疗中复查肿瘤一度缩小至2×1 cm ）。
第4周期化疗后出现IV 度骨髓抑制。
虽然给予升白、升血小板治疗，但骨髓恢复不理想。
化疗后3月仍有II 度白细胞下降。
2017.06复查纵膈肿瘤较前明显增大（约5×4 cm ）。
因患者无法继续化疗，故于2017-7-8开始服用阿帕替尼250 mg qd 。
患者是在9:00开始服药，服药前测血压115/60 mmHg ，11:50血压升至163/89 mmHg ，16:30 172/97 mmHg ，17:30升至182/100 mmHg ，22:00给予氨氯地平5 mg 口服，23:30 220/116 mmHg ，此后血压缓慢下降，至次日7:45血压降至105/72 mmHg 。
患者始终无头痛、头晕等症状。
后未再服药阿帕替尼，患者血压始终保持在105-110/55-70 mmHg 。
2017-8-3患者死亡。
小结：肺癌是世界范围内均较为常见的性肿瘤之一，小细胞肺癌 (SCLC) 占所有肺癌的 15%。
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化疗药物作用机制
抗代谢药
拓扑异构酶 抑制剂
烷化剂类
紫杉 长春类碱类
化疗药物主要的不良反应
v 胃肠反应：恶心、呕吐、口腔溃疡、腹泻等 v 骨髓抑制：中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等 v 肾毒性及膀胱毒性：肾实质损伤和泌尿道刺激反应等 v 肝毒性：肝细胞功能障碍、静脉阻塞性肝病和慢性肝纤维化等 v 心脏毒性：窦性心动过速、心律失常、充血性心肌病等 v 肺毒性：间质性肺炎和肺纤维化等 v 神经系统毒性：感觉异常、感觉障碍、躁动、抑郁、嗜睡等 v 过敏反应：皮疹、瘙痒、血管性水肿, 支气管痉挛, 低血压等 v 其他毒性：皮肤毒性反应如皮疹、手足综合症；栓塞性静脉炎
可逆转
主要内容
1 抗肿瘤药物常见不良反应 2 阿帕替尼安全性数据简介 3 阿帕替尼不良反应处理方法
阿帕替尼不良反应
高血压 蛋白尿 手足综合征 腹泻 骨髓抑制 出血 心脏毒性 肝脏毒性
化疗药物不良反应的处理.中国医刊.2008年第43卷第4期. Evaluation and analysis of drug-use in hospitals of China 2007 Vol.7 No1
靶向药物的作用机制
靶向药物的主要不良反应
SAE发生率低于化疗
分子靶向抗肿瘤药物的不良反应及其处理对策.肿瘤药学2014年2月第4卷第1期.
骨髓抑制 中性粒细胞减少 血小板减少 贫血
心脏毒性 急性心梗 LVEF下降
肠梗阻 蛋白尿 肝脏毒性
转氨酶升高 总胆红素升高 高血压 手足综合症
n=176
37.5% 25.0% 25.0%
0.6% -
1.1% 47.7%
27.8% 24.4% 35.2% 27.8%
n=202
53% 38% 26%
10%
抗VEGFR药物不良反应发生机制
伤口愈合不良 高血压 动脉血栓 心衰
蛋白尿
抗血管生成药物的主要不良反应
v 高血压 v 蛋白尿 v 手足综合症 v 出血倾向
主要内容
1 抗肿瘤药物常见不良反应 2 阿帕替尼安全性数据简介 3 阿帕替尼不良反应及处理方法
阿帕替尼高度选择性竞争细胞内 VEGFR-2的ATP结合位点
1级：轻度，无症状或轻度症状，不需要治疗 2级：中度 ，最小的、局部的或侵入性治疗指征；年
龄相关的工具性日常生活活动受限（做饭、买物、使 用电话、理财等）
3级： 重度或医学事件但不立即危及生命；住院或延 长住院时间；致残；自立性生活活动受限（洗澡穿衣 脱衣、进食、入厕、服药等）。
4级： 危及生命，需紧急治疗。 5级：死亡
整体不良反应分级的处理
必须明确的将2级和3级的不良反应进行区别 低级反应（1、2级）：可耐受且易控制 出现严重不良反应（3、4级），应立即停止相关治疗 当严重不良反应缓解或降至1级以下时，应适当减低
药物剂量重新开始治疗 对有多种并发症的老年患者更应密切关注治疗性相关
不良反应的发生情况
安慰剂
(N=91) 90.1%
16.5%
6.2%
8.5%
Data on file
1-4级不良事件发生率
ASCO 2014.Abstract #4003
3/4级不良事件发生率
在肿瘤治疗中，重点关注的3，4级不良事件 有统计学差异的不良事件，仅有手足综合症
特别关注不良事件 出血 发生率略低于对照组，无显著差异
阿帕替尼作用机制示意图
Ferrara N,et al. Nature.2005 Dec 15;438(7070):967-74
阿帕替尼不良反应
不良事件组间差异不显著
全部不良事件
严重不良事件
与药物相关的SAE 死亡或转归死亡的
严重不良事件
阿帕替尼
(N=176) 98.3%
15.3%
6.6%
12.1%
-
39% 16% 15-
10%
67% 37% 40% 5%
n=355
14.9% 51.6%
7.3%
24.8% -
29.0% 28.7%
n=359
15.0% 34.7%
10.9%
21.8% -
40.4% 27.3%
n=500
3% 41% 79%
0.6% -
60%
65% 45% 30% 45%
高血压与出血的发生率与同类相当
发生率 10.0% 9.0% 8.0% 7.0% 6.0% 5.0% 4.0% 3.0% 2.0% 1.0% 0.0%
7.6% 6.2%
4.5%
高血压
3.4% 3.4% 2.3%
阿帕替尼
Ramucirumab 贝伐单抗
出血
药物暴露及剂量调整
抗血管生成靶向药物作用机制-VEGF/VEGFR
抑制 VEGF的抗体
VEGF
可溶性VEGFR (VEGF-TRAP)
配体
内皮细胞
抑制VEGFR(2) 的小分子TKIs
例如：阿帕替尼
Ferrara N, Kerbel RS. Nature. 2005; 438:967-974.
抑制VEGFR(2)的抗 体
ASCO 2014.Abstract #4003
III期临床结论安全性与同类药相当
AE名称 （I-IV级）
Apatinib Sunitinib Pazopanib Sorafenib Axitinib Regorafenib Ph Ⅲ (GC) Ph III (GIST) Ph III (RCC) Ph III (GIST) Ph III (RCC) Ph III (mCRC)
阿帕替尼不良事件和剂量调整多发生在第2，3周期
平均用药周期数/月
阿帕替尼
(N=176)
2.9 (2.70个月)
安慰剂
(N=91)
1.9 (1.77个月)
因不良事件调整剂量
剂量调整 (n,%)
37 (21.0)
3 (3.3)
平均用药强度 (%)
86.2
86.5
Data on file
安全性小结
v 阿帕替尼组药物暴露时间明显长于安慰剂组 v 阿帕替尼与同类靶向药物安全性相当 v 多数不良事件发生可预期、可耐受、可控制、
阿帕替尼的不良反应机制及处理
主要内容
1 抗肿瘤药物常见不良反应 2 阿帕替尼安全性数据简介 3 阿帕替尼不良反应及处理方法
主要内容
1 抗肿瘤药物常见不良反应 2 阿帕替尼安全性数据简介 3 阿帕替尼不良反应及处理方法
常用抗肿瘤药物类别
v 化疗药物 v 分子靶向药物
整体不良反应的分级（NCI-CTCAE4.03标准）