毒理学基础 第7章 外源化学物的致突变作用及检测方法[精]
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第二次--第七章 外源性化学物致突变作用
点试法：用作定性试验，适用于短期大量筛选
表层培养基＋指示菌±S9 受试物10μl
阳性
培养48小时
阴性
39
平板掺入法：用作定量测定
表层培养基＋指示菌±S9＋受试物 阳 性
培养48小时
阴 性
40
Ames试验结果判断
阳性结果判定： ①平均每皿回变菌落数为对照(自发回变菌落数)的2倍及 以上 ②可重复性，用一个相应菌株重复 (阴性全套菌株重复)； ③有剂量－反应关系。
（二）成套的观察项目 没有一种致突变试验能涵盖所有的遗传学 终点，故需用一组试验配套进行检测。
31
成套的观察项目中试验可入选原则：
一组可靠的试验系统应包括： 每一类型的遗传学终点 包括几个进化程度不同的物种：包括原核细胞
和真核细胞。 体内试验与体外试验相结合，体外实验要有活
化系统 生殖细胞和体细胞
（2）检测外源性化学物对哺乳动物生殖细胞的遗 传毒性，预测其对人类的遗传危险性。
（3）各种遗传毒物的监测和评价，为化学物的可 使用性研究和卫生标准制定提供依据。
21
基本原理： 将化学物与生物测试系统接触，然后
观察该生物系统是否发生致突变性检测指 标病及的毒哺、乳改细动变菌物，、等真以菌判、定植物其、是昆否虫、具培有养致的哺突乳变动性物细。胞 凡• 能昆虫使生果物蝇、测蟾试蜍系等 统发生突变的化合物， 即• 可哺乳认动为物具细胞有株致（突C变HO作、用V79。、人类淋巴细胞等）
58
59
(五)果蝇伴性隐性致死试验 (sex-linked recessive lethal test，SLRL ）
1、光修复（光 裂合酶）：
修复由紫外线 损伤产生的胸 腺嘧啶二聚体。
2.“适应性”反应
毒理学 第七章-致突变
三体记为 2n+1 单体记为 2n-1
单体型——45,x 41
减数分裂中染色体不分离
a 同源染色体不分离；b 姐妹染色单体不分离
42
21三体导致先天愚型(Down氏综合征) Down综合征与母亲年龄 43
2．多倍体 (euploid)
正常是2n 染色体数目以染色体组为单位成倍增加， 如形成三倍体(triploid)： 3n为69条染色体 四倍体(tetroploid)等： 4n为92条染色体。
50
2. 平面大分子嵌入DNA链
以非共价结合（静电吸附）形式嵌入DNA 的碱基之间，造成碱基对的缺失或者额外碱基 对的增加，引起移码突变
a：臂内倒位
b：臂间倒位
31
染色体倒位可能会导致自然流产、不 孕不育、畸胎等不良妊娠结局
32
4) 易位(translocation)
一个染色体片段的位置改变了 染色体发生断裂，断裂片段接到非同源染色体上
相互易位
33
慢性粒细胞白血病, 人第22号染色体和第 14号染色体易位
34
缺失 重复 倒位 易位
鸟嘌呤（G）6位氧(O6)上的烷化，不与胞嘧啶（C）配 对，而是与胸腺嘧啶（T）配对。烷化剂引起的DNA碱基 对的改变G:C-A:T
鸟嘌呤脱落，留下无嘌呤或无嘧啶（AP）位点，其他碱 基配上，引起突变
49
碱基脱落
鸟嘌呤甲基化后脱落，留下AP位点
鸟嘌呤N7位烷化作用的后果有（ ） A鸟嘌呤脱落 B脱嘌呤 C作用碱基缺失 D移码突变 E以上都是
错义突变：突变后引起氨基酸序列改变 无义突变：突变成终止密码子，使肽链合
成提前终止（UAG，UAA，UGA） 同义突变：突变后不引起氨基酸序列改变
单体型——45,x 41
减数分裂中染色体不分离
a 同源染色体不分离；b 姐妹染色单体不分离
42
21三体导致先天愚型(Down氏综合征) Down综合征与母亲年龄 43
2．多倍体 (euploid)
正常是2n 染色体数目以染色体组为单位成倍增加， 如形成三倍体(triploid)： 3n为69条染色体 四倍体(tetroploid)等： 4n为92条染色体。
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2. 平面大分子嵌入DNA链
以非共价结合（静电吸附）形式嵌入DNA 的碱基之间，造成碱基对的缺失或者额外碱基 对的增加，引起移码突变
a：臂内倒位
b：臂间倒位
31
染色体倒位可能会导致自然流产、不 孕不育、畸胎等不良妊娠结局
32
4) 易位(translocation)
一个染色体片段的位置改变了 染色体发生断裂，断裂片段接到非同源染色体上
相互易位
33
慢性粒细胞白血病, 人第22号染色体和第 14号染色体易位
34
缺失 重复 倒位 易位
鸟嘌呤（G）6位氧(O6)上的烷化，不与胞嘧啶（C）配 对，而是与胸腺嘧啶（T）配对。烷化剂引起的DNA碱基 对的改变G:C-A:T
鸟嘌呤脱落，留下无嘌呤或无嘧啶（AP）位点，其他碱 基配上，引起突变
49
碱基脱落
鸟嘌呤甲基化后脱落，留下AP位点
鸟嘌呤N7位烷化作用的后果有（ ） A鸟嘌呤脱落 B脱嘌呤 C作用碱基缺失 D移码突变 E以上都是
错义突变：突变后引起氨基酸序列改变 无义突变：突变成终止密码子，使肽链合
成提前终止（UAG，UAA，UGA） 同义突变：突变后不引起氨基酸序列改变
外源化学物质突变作用
染色体畸变
裂
断
缺断
微
无
环
双
倒
易
重插
辐
隙
裂
失片
小
着
状
着
位
位
复入
射
体
点
环
体
染
色
体
和
和
(insertion) (duplication) (translocation) (inversion)
(minute body) (fragment) (deletion) (break) (gap)
染色体缺失及环状染色体的形成图
DNA TAC TAA, AAG TAC TAT TAC TCC RNA UAC UAA UAG UAC UAU UAC UCC
AA Tyr Och Amb Tyr Tyr
Tyr Ser
无义突变
同义突变
错义突变
一、基因突变(gene mutation)
根据基因结构的改变分类
1．碱基置换(base—pair substitution) 指某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变。 • 转换(transition) • 颠换(transvertion)
2．整倍体 整倍体(euploid)指染色体数目的异常是以染色体组为单位的 增减，如形成三倍体(triploid)、四倍体(tetroploid)等。在人 体，3n为69条染色体，4n为92条染色体。
4
2015/11/12
不同物种动物的染色体数目
2015/11/12
第六章
外源化学物的致突变作用
食品学院 柳春红 liuch@
•第一节 基本概念 •第二节 化学毒物致突变的类型 •第三节 致突变作用机制和后果 •第四节 致突变作用的评价方法
裂
断
缺断
微
无
环
双
倒
易
重插
辐
隙
裂
失片
小
着
状
着
位
位
复入
射
体
点
环
体
染
色
体
和
和
(insertion) (duplication) (translocation) (inversion)
(minute body) (fragment) (deletion) (break) (gap)
染色体缺失及环状染色体的形成图
DNA TAC TAA, AAG TAC TAT TAC TCC RNA UAC UAA UAG UAC UAU UAC UCC
AA Tyr Och Amb Tyr Tyr
Tyr Ser
无义突变
同义突变
错义突变
一、基因突变(gene mutation)
根据基因结构的改变分类
1．碱基置换(base—pair substitution) 指某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变。 • 转换(transition) • 颠换(transvertion)
2．整倍体 整倍体(euploid)指染色体数目的异常是以染色体组为单位的 增减，如形成三倍体(triploid)、四倍体(tetroploid)等。在人 体，3n为69条染色体，4n为92条染色体。
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不同物种动物的染色体数目
2015/11/12
第六章
外源化学物的致突变作用
食品学院 柳春红 liuch@
•第一节 基本概念 •第二节 化学毒物致突变的类型 •第三节 致突变作用机制和后果 •第四节 致突变作用的评价方法
8第七章外源化学物致突变作用8-1
2.变异(variation)：亲子之间或子代个体之间出现不同 程度的差异, 称为变异。
意义：遗传使物种保持相对稳定，变异使物种不断进化。
3.突变(mutation)：发生频过率程低长，
遗传物质本身的变化及引起的变异。
自发突变：物种进化
突变 诱发突变
物理、化学、生物等环境因素引起。
新品种培育、选择、改良 人类健康危害
1.概念： 基因中DNA序列的变化。亦称点突变，是组成一个染色 体的一个或几个基因发生改变，不能用光学显微镜直接 观察。
2.类型： （1）根据基因结构的改变分类：
碱基置换、移码突变
（一）碱基置换（base substitution）
某一碱基配对性能改变或 脱落所致的突变。 转换：同类碱基间的取代。 颠换 ：不同类碱基间的取 代。
非整倍体(aneuploidy)：指增 加或减少一条或几条染色体; 如单 体、三体、四体、缺体等，由于有 丝分裂或减数分裂过程中染色体不 分离造成。
多倍体(polyploidy ) 指染色体数目成倍 增加。三倍体、四 倍体，由于细胞核 分裂和细胞分裂不 同步所致。
染色体数目异常的基本类型
类型
公式
基因突变的案例
——多毛症
丹尼一家五代人都患有这种“狼 人综合征”，他和26岁的哥哥拉里 从小便被当成“怪物”，被关进笼 子中四处展出。
多毛症基因曾是人类身 上的一种“失传基因”。当远 古时代的人类还是长满毛发的 灵长类动物时，身上就存在着 这种基因，但当人类渐渐进化 后，这种基因变得不再需要， 就开始发生突变而“关闭”。 然而丹尼的家族不知何故，他 们体内被“关闭”的多毛症基 因现在又被“打开来了”。 “狼人综合征”非常罕 见，患病概率只有100亿分之 一，且没有根治办法。
意义：遗传使物种保持相对稳定，变异使物种不断进化。
3.突变(mutation)：发生频过率程低长，
遗传物质本身的变化及引起的变异。
自发突变：物种进化
突变 诱发突变
物理、化学、生物等环境因素引起。
新品种培育、选择、改良 人类健康危害
1.概念： 基因中DNA序列的变化。亦称点突变，是组成一个染色 体的一个或几个基因发生改变，不能用光学显微镜直接 观察。
2.类型： （1）根据基因结构的改变分类：
碱基置换、移码突变
（一）碱基置换（base substitution）
某一碱基配对性能改变或 脱落所致的突变。 转换：同类碱基间的取代。 颠换 ：不同类碱基间的取 代。
非整倍体(aneuploidy)：指增 加或减少一条或几条染色体; 如单 体、三体、四体、缺体等，由于有 丝分裂或减数分裂过程中染色体不 分离造成。
多倍体(polyploidy ) 指染色体数目成倍 增加。三倍体、四 倍体，由于细胞核 分裂和细胞分裂不 同步所致。
染色体数目异常的基本类型
类型
公式
基因突变的案例
——多毛症
丹尼一家五代人都患有这种“狼 人综合征”，他和26岁的哥哥拉里 从小便被当成“怪物”，被关进笼 子中四处展出。
多毛症基因曾是人类身 上的一种“失传基因”。当远 古时代的人类还是长满毛发的 灵长类动物时，身上就存在着 这种基因，但当人类渐渐进化 后，这种基因变得不再需要， 就开始发生突变而“关闭”。 然而丹尼的家族不知何故，他 们体内被“关闭”的多毛症基 因现在又被“打开来了”。 “狼人综合征”非常罕 见，患病概率只有100亿分之 一，且没有根治办法。
外源化学物致突变作用
? 染色体数目的改变会导致基因平衡的失调，可能影响细胞的生存或造成形态及功能上的异常。如21三体导致先天愚型(Down氏综合征)。
第三节 化学毒物致突变作用的机制及后果
3.碱基类似物（Base analogs ）取代
影响细胞分裂过程的因素：
纺锤体
微管蛋白的合成与聚合
微管结合蛋白的合成与功能发挥
2)碱基切除修复
(base excision repair, BER)
? DNA糖基酶识别、水解受损碱基→受损碱基脱落→AP位点→AP内切酶切断与受损碱基连接的脱氧核糖→聚合酶、连接酶完成修复
3.错配修复（mismatch repair, MMR）
? 识别、去除错配的碱基对（G：T，A：C）
个体对致突变物敏感性差异的原因有:
1)代谢酶的遗传多态性;
2)修复能力差异;
3)宿主因素.
直接修复和切除修复
1.直接修复
1).光复活
光裂合酶切除紫外线产生的胸腺嘧啶二聚体；进化程度越高此功能越弱
2)“适应性”反应（O6-甲基鸟嘌呤修复）
O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（胱氨酸残基接受甲基），修复烷基化的鸟嘌呤，可阻止DNA交链形成，在修复过程中不可逆性失活，但该酶具诱导性
无义突变:mRNA上的密码子由氨基酸编码密码子变成非编码的终止密码(UAG、UGA、UAA)。基因产物是不完全或是无功能的
2.移码突变（frameshift mutation）
? 指发生一对或几对（3对除外）的碱基增加或减少，以致从受损点开始碱基系列（阅读框架）完全改变，形成错误的密码，并转译成为不正常的氨基酸
(一) 代谢酶遗传多态性
遗传多态性(genetic polymorphysm )
毒理学基础：第7章 外源化合物致突变作用
突变的类型
遗传
基因突变 染色体结构改变 染色体数目改变
机理 以DNA为靶的损伤：
基因突变 染色体畸变 不以DNA为靶的损伤 染色体数目改变
1.本质相同，损伤的程度不同 2.基因突变在光学显微镜下不能观察 3.染色体畸变（结构、数目）可在光 学显微镜下观察
1.基因突变
Genetic mutation：指基因在结构上发生 了碱基对组成和排列序列的改变 两种：碱基置换、移码突变
突变是致突变作用的后果 致突变物（mutagen）：能引起突变的物质，又称诱变剂 遗传毒物（genotoxic agent）：因致突变物能引起遗传物质损伤，又称
其为遗传毒物 遗传毒性：对基因组的损伤能力，包括对基因组的毒作用引起的致突
变性及其他各种不同效应。 致突变性：引起遗传物质发生突变的能力。在一个实验群体中突变率
无义密码子：UAA，UAG ，UGA
Tyrosine (Tyr) 酪氨酸 Serine (Ser)丝氨酸
移码突变（frameshift mutation）
√指发生一对或几对不等于3的倍数的碱基减少或 增加，以致从受损点开始碱基序列完全改变，形成 错误的密码，并转译为不正常的氨基酸
√因为碱基序列所形成的一系列三联体密码子相互 间无标点符号，于是从受损位点开始密码子的阅读 框完全改变
3.染色体数目异常
动物正常体细胞染色体数目2n为标准 异常：整倍性畸变—单倍体、三倍体、四倍体
非整倍性畸变—比二倍体多或少一条或多 条染色体
Down 综合征-为21-三体syndrome
发病率：1/800，1.25‰ 以13亿人口计
1.25‰x13亿=162.5万。
体征：智力发育不全，发育迟缓，面容呆滞，眼 距宽。
卫生毒理学基础习题集带答案(人卫版)
毒理学基础习题集主编周建伟刘起展主审王心如南京医科大学公共卫生学院二 00 四年四月前言《毒理学基础习题集》是南京医科大学公共卫生学院组织编写的第四版《毒理学基础》的配套教材。
习题内容主要依据第四版《毒理学基础》的内容编写而成，旨在帮助学生更深刻理解教材内容，提高学生的应试能力，同时本书也可作为教师的教学辅导用书。
本书编写还参照了国家执业医师资格考试大纲的内容与范围。
因此，本书还可作为参加国家执业医师资格考试的参考用书。
考试是评定应试者知识结构与能力、检查教学效果、客观进行教育评估的重要手段。
因此，在毒理学基础的学习过程中，有必要编写一本适应考试需要的教材。
本书的主要试题类型包括客观题和主观题，客观题即选择题，其覆盖的知识面较宽，能检查应试者对知识的记忆、理解、分析、综合和应用等能力，并且评卷比较客观。
主观题指名词解释、问答题和论述题。
主观题有助于学生掌握基本理论、基本知识、基本技能，突出教材重点，考查学生应用能力。
因水平有限，本书中错误与疏漏难免，恳切希望各院校老师和读者提出宝贵意见。
使用说明1. A 型题（单项最佳选择题）每道试题由一个叙述性题干和四个供选择的备选答案组成。
备选答案中只有一个是最佳选择，称为正确答案，其余三个均为干扰答案，从中选择最佳2. B 型题（配伍题）B 型题的基本结构是先列出五个备选答案，接着是至少二道用数字标明的试题，需从备选答案中为每题配一个最合适的答案。
3. 名词解释解释名词时，只需对该词作出明确解释，不需进一步讨论。
4. 问答题对问答题只需以简明扼要的语言回答内容的要点，不需展开讨论。
5. 论述题论述题则需进一步展开讨论。
目录前言 (1)目录 (2)第一章绪论 (2)第二章毒理学基本概念 (3)第三章外源化学物在体内的生物转运与转化 (10)第四章毒性机制 (18)第五章外源化学物毒性作用的影响因素 (19)第六章化学毒物的一般毒作用 (22)第七章外源化学物致突变作用 (29)第八章外源化学物致癌作用 (39)第九章发育毒性与致畸作用 (48)第十章管理毒理学 (52)第一章绪论【A 型题】1. 经典的毒理学研究对象是A．核素B．细菌C．病毒D．各种化学物质2．外源化学物的概念A．存在于人类生活和外界环境中B．与人类接触并进入机体C．具有生物活性，并有损害作用D．以上都是【B 型题】【名词解释】1.毒理学2.现代毒理学3.卫生毒理学4.管理毒理学【问答题】1.毒理学、现代毒理学及卫生毒理学的任务和目的2.卫生毒理学的研究方法有哪几种？3.描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学研究内容及相互关系4.毒理学主要分支有哪些？【论述题】1. 试述毒理学发展趋势及有关进展。
(中山毒理课件)致突变试验方法(预防)
TJMC 11
三、重要的致突变试验
(一)Ames试验 (鼠伤寒沙门氏菌/哺乳动物微粒体酶试验)
1. 原理： 是利用鼠伤寒沙门氏菌的组氨酸营养缺陷型菌株 发生回复突变的性能来检测物质致突变性的方法。常用的组 氨酸缺陷型沙门氏菌，均各含有控制组氨酸合成的基因，当 培养基中不含有组氨酸时它们不能生长。但在受到某些致突 变物作用时，菌体内DNA 特定部位发生基因突变而回复为野 生型菌，此时，培养基中不含组氨酸该菌也能够生长。 2. 常用菌株：目前推荐使用
五、突变的后果
TJMC 2
第二节 致突变试验方法
一、致突变试验的基本问题
定义：确定化合物是否具有致突变作用的试验。 目的：检测化合物是否具有致突变作用 用以推测是否具有致癌、致畸等的可能性 为化合物的可使用性研究和卫生标准制定提供依据 基本原理：将化合物与生物测试系统接触，然后观察该生物 系统是否发生致突变性检测指标的改变，以判定其是否具有 致突变性。凡能使生物测试系统发生突变的化合物，即可认 为具有致突变作用。
第七章 外源化学物致突变作用
公共卫生学院卫生毒理学系
toxicology@
TJMC 1
第一节 致突变作用
一、基本概念 二、致突变的因素 三、突变的类型 四、致突变作用机制
第二节 致突变试验方法
一、致突变试验的基本问题 二、致突变试验的分类
三、重要的致突变试验
四、致突变试验方法的选择 利用
由于形成的园形或杏形结构较正常核小（小于正常间期 核的1/3～1/5，红细胞直径的1/20～1/5），故称为微核。
2. 方法
3. 结果分析 每个剂量组至少观察5000个细胞 细胞微核率（‰）
TJMC 20
微核嗜Leabharlann 染细胞TJMC 21(四)显性致死突变试验
毒理07化学毒物致突变作用
鼠伤寒沙门菌野生型（原养型）←→组氨酸营养缺陷型突变株（his+） 回复突变 （his）
如果受试物处理组回变菌落数显著超过阴性对照组；并有剂量反应关系，即可判定受试物为鼠伤寒沙门菌的致突变物。
Ames试验中使用的标准菌株为TA97、TA98、TA 100和TA 102。his-突变外，附加突变：①深粗糙型突变（rfa）、②切除修复基因uvrB缺失（△uvrB）和③抗药因子（R因子即抗氨苄青霉素的PKMl01质粒和抗四环素的PAQ1质粒）。
A.遗传负荷增加
B.衰老
C.肿瘤
D.动脉粥样硬化
E.癌症
[答疑编号111070103：针对该题提问]
『正确答案』A
4.微核试验可用于检测（ ）
A.DNA加合物
B.引起核碎的遗传毒物
C.断裂剂
D.引起碱基置换的遗传毒物
A1 型题
1.易位是（ ）
A.当某一染色体发生两次断裂后，其中间节段倒转180°再重接
B.从某个染色体断下的节段接到另一染色体上
C.在同一染色体内染色单体交换
D.在不同染色体间染色单体交换
E.染色体发生一次或多次断裂而不重接
[答疑编号111070101：针对该题提问]
微核是染色体断片或因纺锤体受损伤而迟滞的整个染色体，分裂的后期仍留在子细胞的胞质内。检测断裂剂和有丝分裂毒物。
常用的是啮齿类动物骨髓嗜多染红细胞。在主核排出时微核可留在胞浆中。
3.染色体畸变试验
细胞遗传学检验，即制备中期相染色体标本，在光镜下观察染色体形态结构和数目改变。遗传学终点为染色体畸变。
第七单元 化学毒物致突变作用
答案:隐藏
答案:显示 字体：大 中 小 打印：省纸版>> 清晰版>> 自定义>>
如果受试物处理组回变菌落数显著超过阴性对照组；并有剂量反应关系，即可判定受试物为鼠伤寒沙门菌的致突变物。
Ames试验中使用的标准菌株为TA97、TA98、TA 100和TA 102。his-突变外，附加突变：①深粗糙型突变（rfa）、②切除修复基因uvrB缺失（△uvrB）和③抗药因子（R因子即抗氨苄青霉素的PKMl01质粒和抗四环素的PAQ1质粒）。
A.遗传负荷增加
B.衰老
C.肿瘤
D.动脉粥样硬化
E.癌症
[答疑编号111070103：针对该题提问]
『正确答案』A
4.微核试验可用于检测（ ）
A.DNA加合物
B.引起核碎的遗传毒物
C.断裂剂
D.引起碱基置换的遗传毒物
A1 型题
1.易位是（ ）
A.当某一染色体发生两次断裂后，其中间节段倒转180°再重接
B.从某个染色体断下的节段接到另一染色体上
C.在同一染色体内染色单体交换
D.在不同染色体间染色单体交换
E.染色体发生一次或多次断裂而不重接
[答疑编号111070101：针对该题提问]
微核是染色体断片或因纺锤体受损伤而迟滞的整个染色体，分裂的后期仍留在子细胞的胞质内。检测断裂剂和有丝分裂毒物。
常用的是啮齿类动物骨髓嗜多染红细胞。在主核排出时微核可留在胞浆中。
3.染色体畸变试验
细胞遗传学检验，即制备中期相染色体标本，在光镜下观察染色体形态结构和数目改变。遗传学终点为染色体畸变。
第七单元 化学毒物致突变作用
答案:隐藏
答案:显示 字体：大 中 小 打印：省纸版>> 清晰版>> 自定义>>
外源性化学物致突变作用
36
终止密码突变
❖ 链终止突变：指无义突变使肽链过早终止。 ❖ 延长突变：指如果终止密码子因突变而为氨基酸编码，
结果产生过长的肽链的现象。
37
酪氨酸
天冬氨酸
天冬酰胺
组氨酸
半胱氨酸
苯丙氨酸
丝氨酸
酪氨酸
38
（二）移码突变（frameshift mutation)
➢ 指发生一对或几对不等于3的倍数的碱基减少或增加， 以致从受损点开始碱基序列完全改变，形成错误的密码， 并转译为不正常的氨基酸。
➢ 动物正常体细胞染色体数目2n为标准，为二倍体，又称双体 （disomy）。染色体数目异常可能表现为整倍性畸变和非 整倍性畸变。
➢ 整倍性畸变可能出现单倍体、三倍体或四倍体。超过二倍体 的整倍性畸变也统称为多倍体。非整倍性畸变系指比二倍体 多或少一条或多条染色体(2n+1, 2n-1)。
55
整 倍 性 畸 变
➢突变基因：基因内存在突变的基因； ➢野生型基因：没有发生突变的基因。
28
(一) 碱基置换（base subsititution)
碱基置换是某一碱基配对性能改变或脱落而 引起的突变。
➢ 转换(transition)：即嘌呤到嘌呤或嘧啶到嘧啶的变化 ➢ 颠换(transversion) ：即嘌呤到嘧啶或嘧啶到嘌呤的变化
51
(4) 易位(translocation)：从某个染色体断下的节段接到另一 染色体上称为易位。
52
➢染色体结构异常是染色体或染色单体断裂所致。 ➢当断端不发生重接或虽重接而不在原处，即可出现
染色体结构异常。
53
三、染色体数目异常
Normal human Karyotype: 46, XY
终止密码突变
❖ 链终止突变：指无义突变使肽链过早终止。 ❖ 延长突变：指如果终止密码子因突变而为氨基酸编码，
结果产生过长的肽链的现象。
37
酪氨酸
天冬氨酸
天冬酰胺
组氨酸
半胱氨酸
苯丙氨酸
丝氨酸
酪氨酸
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（二）移码突变（frameshift mutation)
➢ 指发生一对或几对不等于3的倍数的碱基减少或增加， 以致从受损点开始碱基序列完全改变，形成错误的密码， 并转译为不正常的氨基酸。
➢ 动物正常体细胞染色体数目2n为标准，为二倍体，又称双体 （disomy）。染色体数目异常可能表现为整倍性畸变和非 整倍性畸变。
➢ 整倍性畸变可能出现单倍体、三倍体或四倍体。超过二倍体 的整倍性畸变也统称为多倍体。非整倍性畸变系指比二倍体 多或少一条或多条染色体(2n+1, 2n-1)。
55
整 倍 性 畸 变
➢突变基因：基因内存在突变的基因； ➢野生型基因：没有发生突变的基因。
28
(一) 碱基置换（base subsititution)
碱基置换是某一碱基配对性能改变或脱落而 引起的突变。
➢ 转换(transition)：即嘌呤到嘌呤或嘧啶到嘧啶的变化 ➢ 颠换(transversion) ：即嘌呤到嘧啶或嘧啶到嘌呤的变化
51
(4) 易位(translocation)：从某个染色体断下的节段接到另一 染色体上称为易位。
52
➢染色体结构异常是染色体或染色单体断裂所致。 ➢当断端不发生重接或虽重接而不在原处，即可出现
染色体结构异常。
53
三、染色体数目异常
Normal human Karyotype: 46, XY
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终点。 ② 应包括多种进化程度不同的物种,如原核细胞,
低等和高等真核细胞。 ③ 体内试验与体外试验配合。 ④ 应包括生殖细胞和体细胞 。
二. 常用的致突变试验
(一) 细菌回复突变试验(Ames试验)
原理：
人工诱变
野生型细菌 (原养型)
正向突变 回复突变
诱变物
突变型细菌 (组氨酸缺陷型)
(二)微核试验(micronucleus test, MNT)
(二) DNA链受损
1.二聚体的形成 2.DNA加合物形成 3.DNA-蛋白质交联物 形成
二. 引起突变的细胞分裂过程的改变
生化机理研究情况： 1.与微管蛋白二聚体结合 2.与微管蛋白二聚体结合 3.已组装好的微管的破坏 4.中心粒移动受阻 5.其它作用
三. 其它的改变 四. 突变的后果
(一) 生殖细胞突变 1.遗传病 2.增加下一代基因库的遗传负荷
四、观察方法的新进展
1.转基因小鼠致突变检测系统 2.微核自动化检测技术 3.荧光原位杂交技术
5.致突变作用(mutagenesis):广义概念是外来因素,特别是 化学因子引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力,而且 此种改变可随同细胞分裂过程而传递。
6.致突变物(mutagen):能够引起突变的物质。
正常
内 互 换
染色体畸变
末端缺失 中间缺失 着丝点环 无着丝点 臂间倒位 和断片 环
第四节 机体对致突变作用的影响 （ 自 学）
第五节 致突变作用的检测方法
一. 观察项目的选择 1.观察的效应终点类型 遗传学终点(genetic endpoint )：有许多试验所观察
到的现象并不反映基因突变,染色体畸变和染色体分离 异常,而仅反映致突变过程中发生的其他事件，将试验
观察到的现象所反映的各种事件统称为遗传学终点。
正常
间 互 换
双着丝点 和断片
对称互换
三、非整倍体和多倍体
非整倍体和多倍体体(aneuploidy)：指增加或减少一条或几条染 色体; 多倍体(polyploidy )：指染色体数目成倍增加。
第三节 化学毒物致突变作用的机理及后果
一. 引起突变的DNA变化 (一) 碱基损伤 1.碱基错配 2.平面大分子嵌入DNA链 3.碱基类似物取代 4.碱基的化学结构改变或破坏
原理：
(三)染色体畸变分析(chromosome aberration analysis) 观察在受试物作用下，中期相细胞染色体形态结构和数目 的改变。
哺乳动物试验 小鼠骨髓细胞染色体畸变试验 小鼠睾丸细胞染色体畸变试验
体外试验：
(四)姐妹染色单体交换试验(sister-chromatid exchange,SCE)
3.突变(mutation)：遗传结构本身的变化及引起的变异。 1)自发突变(spontaneous mutation) 2)诱发突变(induced mutation)
4.遗传毒理学(genetic toxicology):它是研究化学性和 放射性物质的突变作用以及人类接触致突变物可能引 起的健康效应。
基因库:指某一物种在特定时期中能将遗传信息传至下一代 的处于生育年龄的群体所含有的基因总和。
遗传负荷：指一种物种的群体中每一个携带的可遗传给下 一代的有害基因的平均水平。
3.生殖毒性:胚胎死亡,畸胎,胚胎功能不全及生长迟缓
(二) 体细胞突变 肿瘤、衰老、动脉粥样硬化及致畸等,最受注意的是肿瘤。
国际环境致突变物致癌物防护委员会(ICPEMC)于1983年 提出致突变试验的遗传学终点分为5类:
①DNA完整性的改变(形成加合物,断裂,交联); ②DNA重排或交换; ③DNA碱基序列改变; ④染色体完整性改变; ⑤染色体分离改变。 其中③实际上指基因突变,④指染色体畸变。
2. 选成套观察项目的原则 ① 选择的遗传毒性试验应包括5种类型的遗传学
第7章 外源化学物的致突变 作用及检测方法
卫生毒理学教研室
第一节 概述
一. 基本概念
1.遗传(heredity)：生物物种可以通过各种繁殖方式来保证世 代间生命的延续,这个过程就是遗传。
2.变异(variation)：亲子之间或子代个体之间出现不同程度的 差异, 称为变异。
生物变异的原因： 父母本杂交产生子体,由于重组而发生 基因突变而发生 生物的染色体组成或细胞质发生变化而带来
指染色体同源座位上DNA复制产物的相互交换,其频 率 与DNA断裂和修复有关。
原理：
姐妹染色单体交换试验方法： 体内试验 体外试验
三. 致突变试验中的一些问题 (一) 阴性,阳性对照的设立
(二) 体外试验的活化系统 1. 哺乳动物细胞介导 2. S9 3. 纯化酶和基因工程
（三） 致突变试验与致癌试验的关系 （四）试验结果在毒理学安全性评价中的作用
低等和高等真核细胞。 ③ 体内试验与体外试验配合。 ④ 应包括生殖细胞和体细胞 。
二. 常用的致突变试验
(一) 细菌回复突变试验(Ames试验)
原理：
人工诱变
野生型细菌 (原养型)
正向突变 回复突变
诱变物
突变型细菌 (组氨酸缺陷型)
(二)微核试验(micronucleus test, MNT)
(二) DNA链受损
1.二聚体的形成 2.DNA加合物形成 3.DNA-蛋白质交联物 形成
二. 引起突变的细胞分裂过程的改变
生化机理研究情况： 1.与微管蛋白二聚体结合 2.与微管蛋白二聚体结合 3.已组装好的微管的破坏 4.中心粒移动受阻 5.其它作用
三. 其它的改变 四. 突变的后果
(一) 生殖细胞突变 1.遗传病 2.增加下一代基因库的遗传负荷
四、观察方法的新进展
1.转基因小鼠致突变检测系统 2.微核自动化检测技术 3.荧光原位杂交技术
5.致突变作用(mutagenesis):广义概念是外来因素,特别是 化学因子引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力,而且 此种改变可随同细胞分裂过程而传递。
6.致突变物(mutagen):能够引起突变的物质。
正常
内 互 换
染色体畸变
末端缺失 中间缺失 着丝点环 无着丝点 臂间倒位 和断片 环
第四节 机体对致突变作用的影响 （ 自 学）
第五节 致突变作用的检测方法
一. 观察项目的选择 1.观察的效应终点类型 遗传学终点(genetic endpoint )：有许多试验所观察
到的现象并不反映基因突变,染色体畸变和染色体分离 异常,而仅反映致突变过程中发生的其他事件，将试验
观察到的现象所反映的各种事件统称为遗传学终点。
正常
间 互 换
双着丝点 和断片
对称互换
三、非整倍体和多倍体
非整倍体和多倍体体(aneuploidy)：指增加或减少一条或几条染 色体; 多倍体(polyploidy )：指染色体数目成倍增加。
第三节 化学毒物致突变作用的机理及后果
一. 引起突变的DNA变化 (一) 碱基损伤 1.碱基错配 2.平面大分子嵌入DNA链 3.碱基类似物取代 4.碱基的化学结构改变或破坏
原理：
(三)染色体畸变分析(chromosome aberration analysis) 观察在受试物作用下，中期相细胞染色体形态结构和数目 的改变。
哺乳动物试验 小鼠骨髓细胞染色体畸变试验 小鼠睾丸细胞染色体畸变试验
体外试验：
(四)姐妹染色单体交换试验(sister-chromatid exchange,SCE)
3.突变(mutation)：遗传结构本身的变化及引起的变异。 1)自发突变(spontaneous mutation) 2)诱发突变(induced mutation)
4.遗传毒理学(genetic toxicology):它是研究化学性和 放射性物质的突变作用以及人类接触致突变物可能引 起的健康效应。
基因库:指某一物种在特定时期中能将遗传信息传至下一代 的处于生育年龄的群体所含有的基因总和。
遗传负荷：指一种物种的群体中每一个携带的可遗传给下 一代的有害基因的平均水平。
3.生殖毒性:胚胎死亡,畸胎,胚胎功能不全及生长迟缓
(二) 体细胞突变 肿瘤、衰老、动脉粥样硬化及致畸等,最受注意的是肿瘤。
国际环境致突变物致癌物防护委员会(ICPEMC)于1983年 提出致突变试验的遗传学终点分为5类:
①DNA完整性的改变(形成加合物,断裂,交联); ②DNA重排或交换; ③DNA碱基序列改变; ④染色体完整性改变; ⑤染色体分离改变。 其中③实际上指基因突变,④指染色体畸变。
2. 选成套观察项目的原则 ① 选择的遗传毒性试验应包括5种类型的遗传学
第7章 外源化学物的致突变 作用及检测方法
卫生毒理学教研室
第一节 概述
一. 基本概念
1.遗传(heredity)：生物物种可以通过各种繁殖方式来保证世 代间生命的延续,这个过程就是遗传。
2.变异(variation)：亲子之间或子代个体之间出现不同程度的 差异, 称为变异。
生物变异的原因： 父母本杂交产生子体,由于重组而发生 基因突变而发生 生物的染色体组成或细胞质发生变化而带来
指染色体同源座位上DNA复制产物的相互交换,其频 率 与DNA断裂和修复有关。
原理：
姐妹染色单体交换试验方法： 体内试验 体外试验
三. 致突变试验中的一些问题 (一) 阴性,阳性对照的设立
(二) 体外试验的活化系统 1. 哺乳动物细胞介导 2. S9 3. 纯化酶和基因工程
（三） 致突变试验与致癌试验的关系 （四）试验结果在毒理学安全性评价中的作用