新型磷结合剂
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碳酸司维拉姆仿制药药学研发探讨
碳酸司维拉姆仿制药药学研发探讨药研司维拉姆是一种非吸收性的磷酸盐结合剂，是丙烯胺化合物的交联聚合体，含多个胺根，各通过一个碳原子连接到聚合体主链上。
口服后在胃肠道内水合膨胀成数倍于原体积的凝胶，胺根以质子化的形式存在，通过离子键和氢键与磷酸分子相互作用结合消化道中的磷酸根，降低血清中的磷酸根浓度，被聚合物结合的磷酸盐不能吸收入体内，以粪便方式排出。
临床上用于控制正在接受透析治疗的慢性肾病成人患者的高磷血症。
早期临床使用的磷酸盐结合剂主要为铝剂或钙剂，包括氢氧化铝、碳酸铝、碳酸钙和醋酸钙。
由于钙剂和铝剂在体内均能吸收，在降血磷的同时会引起并发症和不良反应，如长期使用铝剂导致铝在全身蓄积，损伤中枢神经系统、骨骼等，出现铝相关性骨病、痴呆和甲状旁腺功能低下等症状；使用钙剂可致长期钙超载，发生高钙血症、软组织和血管钙化、甲状旁腺功能过度抑制、无力性肾性骨营养不良等。
司维拉姆不含铝、钙和其他金属，全身无吸收，安全性较高。
Genzyme 公司原研研发的盐酸司维拉姆于1998 年首次在美国获批上市，由于其盐酸基团易引起代谢性酸中毒及血碳酸氢盐水平的下降，目前临床已较少使用[3]。
其后又研发了碳酸司维拉姆片，采用碳酸根替代氯离子作为平衡离子，已于2007 年在美国获得批准上市，商品名为Renvela，目前已在50 多个国家和地区批准上市，于2013 年获准进口我国。
在国家药品监督管理局第22 批参比制剂目录中，Genzyme 公司原研进口的碳酸司维拉姆片被列为参比制剂。
国外已有多个碳酸司维拉姆仿制制剂上市，剂型有片剂和口服干混悬剂。
美国食品药品监督管理局（U. S. Food and Drug Administration ，FDA）在2015 年9 月发布了碳酸司维拉姆个药指南[4]，为碳酸司维拉姆仿制药研发提供了建议。
该指南主要包括两部分，分别为活性成分等同性研究建议以及生物等效性研究建议。
本研究基于FDA 发布的碳酸司维拉姆个药指南以及相关文献和审评经验提出了一些思考，旨在为国内碳酸司维拉姆仿制药的药学研发提供参考。
肾性骨病的诊断与治疗2
一、肾性骨病的分类和特点 （一）高骨转化型 是最常见的骨病类型。 是最常见的骨病类型。由于甲状旁腺 增生和功能亢进， 甲状旁腺素 （ PTH） 增生和功能亢进 ， 甲状旁腺素（ PTH ） 分泌过多， 分泌过多 ， 产生高运转型的骨病如纤维 性骨炎等，同时伴有1 25（OH） 性骨炎等，同时伴有1，25（OH）2 D3的 缺乏。 缺乏 。 典型的生化改变包括血钙的降低 及血磷、碱性磷酸酶、骨钙素的升高， 血PTH水平显著升高。
二、肾性骨病的发病机理 • 4 甲状旁腺功能亢进 慢肾衰时磷的 潴留、血钙的降低及1 25（OH） 潴留、血钙的降低及1，25（OH）2 D3合 成的减少均刺激甲状旁腺组织增生，造 成甲旁亢；产生过多的PTH,使破骨细胞 成甲旁亢；产生过多的PTH,使破骨细胞 及成骨细胞增生活跃，骨吸收和形成增 加，纤维性骨炎形成。PTH分泌亢进 加，纤维性骨炎形成。PTH分泌亢进 （甲旁亢）和1 25（OH） （甲旁亢）和1，25（OH）2 D3缺乏影响 骨矿质代谢，是引起肾性骨病的主要因 素。
二、肾性骨病的发病机理
• 5．铝在骨的积聚致骨矿物化障碍 被铝污染的透析用水所配制的透析 液以及服用含铝的磷结合剂是导致 骨软化和再生障碍性骨病的主要原 因。
二、肾性骨病的发病机理
• 6．慢性代谢性酸中毒 酸中毒时骨钙动员增加， 酸中毒时骨钙动员增加 ， 骨组织中 钙离子与磷离子减少， 钙离子与磷离子减少 ， 骨组织加速 溶解吸收作用， 溶解吸收作用 ， 减少骨生成和骨矿 物化。 物化 。 酸中毒时通过在近曲小管的 PTH抑制 lα羟化酶致其活性明显降 PTH 抑制 lα 羟化酶致其活性明显降 低，影响1，25（OH）2 D3的合成。 影响1 25（OH） 的合成。
（二）低骨转化型__1．骨软化病 低骨转化型 ． • 骨活检的特征性改变是骨的运转率降 低，成骨细胞和破骨细胞数目和活性 降低，骨的生成和吸收减少，骨矿化 率和生成率降低，钙化骨面积减少， 骨前质相对增多，一般不会出现骨髓 纤维化的改变，但铝染色有明显的铝 在骨前质和矿化骨间沉积，90％的低 骨运转型病人属于此型骨病。
福斯利诺(碳酸镧)与其他磷结合剂的比较
血清校正钙＞2.5mmol/L时，降磷治疗建议使用非含钙磷结合剂。 血钙＜2.5mmol/L时，给予足量含钙磷结合剂后（钙元素量1500mg
），血磷仍高于目标值，建议根据血钙水平加用或换用非含钙磷结 合剂。 同时伴血管钙化，和/或iPTH持续降低（＜150pg/ml），和/或低转 运骨病，降磷治疗建议使用非含钙磷结合剂。
福斯利诺®（碳酸镧）与 其他磷结合剂的比较
1
磷结合剂的分类
根据磷结合剂所含的主要元素可分为以下三种：
含铝磷 • 氢氧化铝 ，如胃舒平®等 结合剂 • 碳酸铝
磷结合剂
含钙磷 • 碳酸钙 ，如凯思立® D 、步长®等 结合剂 • 醋酸钙 ，如的灵®
非钙类 磷结合
剂
• 碳酸镧，如福斯利诺® • 司维拉姆 ，如磷能解® 、 Renvela ®等 • 其他，如爱西特®
无动力型骨病显著增加
高转运型骨病 混合尿毒症型骨病 低转运型骨软化 无动力型骨病
患者比例(%)
Malluche et al., Nephrol Dial Transplant 2004
15
临床低iPTH患者比例增加
《北京市血液透析登记 2012年年度报告》显
示： iPTH<150pg/mL 患者比例高达36.1%
一些研究显示，与含钙磷结合剂相比，非钙磷结合剂可延缓动脉 钙化进展2,3
1.Goodman WG, et al. N EnglJ Med. 2000;342(20):1478-1483.
2.Kalil RS, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20:399A.
3.Chertow GM, et al. Kidney Int. 2002;62(1):245-252.
），血磷仍高于目标值，建议根据血钙水平加用或换用非含钙磷结 合剂。 同时伴血管钙化，和/或iPTH持续降低（＜150pg/ml），和/或低转 运骨病，降磷治疗建议使用非含钙磷结合剂。
福斯利诺®（碳酸镧）与 其他磷结合剂的比较
1
磷结合剂的分类
根据磷结合剂所含的主要元素可分为以下三种：
含铝磷 • 氢氧化铝 ，如胃舒平®等 结合剂 • 碳酸铝
磷结合剂
含钙磷 • 碳酸钙 ，如凯思立® D 、步长®等 结合剂 • 醋酸钙 ，如的灵®
非钙类 磷结合
剂
• 碳酸镧，如福斯利诺® • 司维拉姆 ，如磷能解® 、 Renvela ®等 • 其他，如爱西特®
无动力型骨病显著增加
高转运型骨病 混合尿毒症型骨病 低转运型骨软化 无动力型骨病
患者比例(%)
Malluche et al., Nephrol Dial Transplant 2004
15
临床低iPTH患者比例增加
《北京市血液透析登记 2012年年度报告》显
示： iPTH<150pg/mL 患者比例高达36.1%
一些研究显示，与含钙磷结合剂相比，非钙磷结合剂可延缓动脉 钙化进展2,3
1.Goodman WG, et al. N EnglJ Med. 2000;342(20):1478-1483.
2.Kalil RS, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20:399A.
3.Chertow GM, et al. Kidney Int. 2002;62(1):245-252.
磷结合剂的作用
磷结合剂的作用
嘿，朋友们！今天咱来聊聊磷结合剂的作用。
你可别小瞧了这玩意儿，它就像是咱身体里的一个小卫士呢！
咱先来说说磷吧，这东西在咱身体里可不能太多了，多了那可就麻烦啦！就好比一辆车，油加得太多反而跑不动了。
那磷结合剂呢，就像是个专门对付多余磷的高手。
它呀，能紧紧地抓住那些多余的磷，让它们没法在咱身体里捣乱。
这就好像是一个厉害的警察，一下子就把那些捣乱的小坏蛋给抓住啦！你说神奇不神奇？
比如说，咱平时吃的好多食物里都有磷呢。
要是没有磷结合剂帮忙，那些磷在身体里堆积起来，那可不得了。
就像家里的杂物堆得太多，连走路的地方都没有了。
磷结合剂就及时出现啦，它迅速和那些多余的磷结合在一起，然后通过各种途径排出体外。
这不就相当于给咱的身体来了一次大扫除嘛！
咱可以想象一下，如果没有磷结合剂，那咱的身体会变成啥样？那肯定是各种不舒服呀，说不定还会出现一些大问题呢！所以说，磷结合剂可真是太重要啦！
你看，它就默默地在咱身体里工作着，不声不响地为咱的健康保驾护航。
就像一个低调的英雄，虽然不张扬，但却不可或缺。
而且哦，不同的磷结合剂还有不同的特点呢。
有的就像是温柔的小姐姐，慢慢悠悠地发挥作用；有的则像急性子的大哥，风风火火地就把事情给办了。
咱可得好好对待磷结合剂呀，按照医生的建议来使用。
可别不当回事儿，不然它也会不高兴的哟！
总之呢，磷结合剂的作用那是大大的！它让咱的身体能保持一个良好的状态，远离那些因为磷过多而带来的麻烦。
咱得感谢它呀，感谢它为咱的健康付出的努力！就这么说定啦！。
2023年规范透析患者高磷血症的药物治疗
持续优化，力争达标
“第二曲”
我国临床中对透析患者血磷水平 缺乏严密监测2，部分治疗中心 用药剂量不规范3
充分考量，长期依从
“第三曲”
中国透析患者服用磷结合剂的 依从性不佳4
临床实际1：中国透析患者磷结合剂使用率低于发达国家
含钙磷结合剂
84%
含钙磷结合剂+司维拉姆
司维拉姆
79%
66%
其他磷结合剂
59%
剂量（g/天）
12 3
血磷水平（mg/dL）
安慰剂组
碳酸司维拉姆组 Genz644470
基线到第3周血磷水平随时间变化情况
注：1 mg/dL=0.3229 mmol/L
一项随机、双盲、剂量范围研究，纳入349例高磷血症（血磷 >5.5 mg/dL）血液透析患者，随机分配到七个固定剂量组之一：安慰剂、Genz-644470 、司维拉姆2.4 g/天、4.8 g/ 天、7.2 g/天。每日总剂量以固定的分次剂量给药，每天3次，随餐服用，持续3周。旨在评估治疗期间血磷的变化及其剂量反应情况
血磷、血钙、iPTH均达标
血透患者遵循指南管理前后的生化指标达标率
注：*量化管理是以数字为基础，对关键的决策点及操作流程实行标准化操作的管理模式 按照KDOQI指南标准，血磷控制目标：1.13-1.78mmol/L；血钙控制目标：2.1-2.37 mmol/L；iPTH控制目标：150-300 pg/dL
消弭“指南推荐”与“临床实际”的差距， 对于改善我国透析患者的高磷血症管理至关重要
目前我国透析患者高磷血症临床治疗 与指南推荐存在较大差距
消弭“指南推荐”与“临床实际” 的差距，对于改善我国透析患者的 高磷血症管理至关重要
CSN指南看临床磷结合剂的使用
925个透析中心、25588例终末期肾病患者、持续透析超过180天
全因死亡风险
心血管死亡风险
Tentori F, et al. Am J Kidney Dis. 2008;52(3):519-530.
持续控制高磷血症可显著降低透析患者死 亡风险1
纳入22937例血液透析患者的队列研究，随访至少2年
22%在2009年对含钙和非含钙磷结合剂对HD患者死亡率的影响做Meta分析的基础
上进行数据更新，共纳入11项以死亡率为研究终点的随机研究
非含钙磷结合剂 含钙磷结合剂
发生事件人数 患者数 发生事件人数患者数
权重
风险比(95%CI)
(P=0.04)
Jamal SA, et al. Lancet. 2013 Jul 18. [Epub ahead of print]
CKD-MBD诊断---血管钙化
骨外钙化的评估是诊断CKD-MBD的重要内容，包括血管钙化、心瓣膜钙化 和软组织钙化等，其中心血管钙化评估对CKD-MBD的预后评估最有意义。
心血管钙化评估
指征
方法
•有显著高磷血症需要
个体化高剂量磷酸盐结 合剂治疗者
•等待肾移植患者
•CKD 5D期患者
•医生评估后认为需要检 测的患者
GFR水平(mL/min/1.73m2)
血磷升高是CKD患者代谢失衡的中心环节
磷排泄障碍
肾功能下降
骨化三醇
血磷升高
继发性甲旁亢 骨代谢异常 低钙血症
心血管钙化
骨转换异常
死亡率增加
甲状旁腺功能亢进
1.Cozzolino M, et al. J Am Soc Nephrol. 2001;12:2511-2516. 2.Martin KJ, et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18:875-885.
全因死亡风险
心血管死亡风险
Tentori F, et al. Am J Kidney Dis. 2008;52(3):519-530.
持续控制高磷血症可显著降低透析患者死 亡风险1
纳入22937例血液透析患者的队列研究，随访至少2年
22%在2009年对含钙和非含钙磷结合剂对HD患者死亡率的影响做Meta分析的基础
上进行数据更新，共纳入11项以死亡率为研究终点的随机研究
非含钙磷结合剂 含钙磷结合剂
发生事件人数 患者数 发生事件人数患者数
权重
风险比(95%CI)
(P=0.04)
Jamal SA, et al. Lancet. 2013 Jul 18. [Epub ahead of print]
CKD-MBD诊断---血管钙化
骨外钙化的评估是诊断CKD-MBD的重要内容，包括血管钙化、心瓣膜钙化 和软组织钙化等，其中心血管钙化评估对CKD-MBD的预后评估最有意义。
心血管钙化评估
指征
方法
•有显著高磷血症需要
个体化高剂量磷酸盐结 合剂治疗者
•等待肾移植患者
•CKD 5D期患者
•医生评估后认为需要检 测的患者
GFR水平(mL/min/1.73m2)
血磷升高是CKD患者代谢失衡的中心环节
磷排泄障碍
肾功能下降
骨化三醇
血磷升高
继发性甲旁亢 骨代谢异常 低钙血症
心血管钙化
骨转换异常
死亡率增加
甲状旁腺功能亢进
1.Cozzolino M, et al. J Am Soc Nephrol. 2001;12:2511-2516. 2.Martin KJ, et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18:875-885.
2023年看新型磷结合剂对透析患者心血管预后的改善作用解析
＞7.5%
2.25（0.64-7.93）
CAC（=0）
6.09（1.94-19.10）
CAC（0~100） CAC（＞100）
10.00（4.76-21.00）
HR
0
10
20
（95%CI）
在校正性别、种族和诊所地点后，CAC与心血管疾病
发生的风险比
注：CAC：冠状动脉钙化；CKD：慢性肾脏病；AAC：腹主动脉钙化；HR：风险比
透析患者血磷水平与全因死亡、心血管事件的关系
注：HR：风险比 DOOPS研究是一项前瞻性队列研究， 纳入了DOPPS I（1996-2001）、DOPPS II（2002-2004）、DOPPS III（2005-2007）的25,588例ESRD 血透患者，随访10年，旨在评估血磷、血 钙、PTH与死亡风险的相关性，使用Cox模型计算全因和心血管死亡率的校正风险比
＜5.0% CAC（=0） CAC（0~100）
1 1.28（0.36-4.60）
CAC（＞100）
3.16（1.46-6.84）
5.0%~7.5% CAC（=0） CAC（0~100） CAC（＞100）
2.45（1.05-5.71） 2.41（0.76-7.64） 6.70（3.18-14.10）
基线 治疗后 P=0.001
2.54
P＜0.001 0.064
心脏标志物
P=0.005 2.2
2.21
0.056
1.9
基线血磷（mmo治l/L疗）后
cTnT（ng/mL）
CK-MB（U/L）
注：CK-MB：肌酸激酶同工酶
血透患者降磷治疗后血磷水平及心脏标志物水平变化
一项横断面研究，纳入了151例成人CKD患者，以探讨血磷与心脏标志物的关系，包括cTnT、MYO、CK-MB、BNP。之后前瞻性地观察了64位血液透析患者通 过服用磷结合剂3个月后降低血磷水平对心脏标志物的影响。最后，将人体心肌细胞暴露于不同浓度的无机磷中，以检查其潜在机制
CKD-MBD与新型磷结合剂
磷结合剂的使用需要根据患者 具体情况进行个体化选择，以
达到最佳的治疗效果。
03
新型磷结合剂介绍
钙基磷结合剂
碳酸钙
通过与肠道中的磷酸根离子结合，形成不溶性的磷酸钙 ，从而减少磷的吸收。
醋酸钙
与碳酸钙类似，但醋酸钙在肠道中的溶解度更高，因此 具有更高的磷结合能力。
非钙基磷结合剂
铝基磷结合剂
如氢氧化铝，通过与磷形成不溶性的磷酸铝来降 低血磷水平。但长期使用可能导致铝中毒，因此 应用受限。
01 限制高磷食物
避免或限制摄入含磷量高的食物，如奶制品、坚 果、豆类、巧克力等。
02 使用磷结合剂
通过餐时服用磷结合剂，减少肠道对磷的吸收， 从而降低血磷水平。
03 控制蛋白质摄入
适量控制蛋白质摄入，以减少内源性磷的产生。
合理使用活性维生素D及类似物
1 2 3
补充维生素D
根据患者具体情况，适量补充维生素D或其类似 物，以纠正维生素D缺乏。
CKD-MBD与新型 磷结合剂
汇报人：XX
目录
• 引言 • CKD-MBD与磷代谢 • 新型磷结合剂介绍 • 新型磷结合剂在CKD-MBD中的应
用 • CKD-MBD的综合治疗策略 • 总结与展望
01
引言
目的和背景
探讨慢性肾脏病矿物质和骨异常（CKD-MBD） 01 的发病机制及危害
分析传统磷结合剂的局限性，提出新型磷结合剂 02 的应用前景
03 危害
CKD-MBD可导致骨骼疼痛、骨折、心血管钙化 等多种并发症，增加患者的死亡风险。
02
CKD-MBD与磷代谢
CKD-MBD对磷代谢的影响
01 CKD-MBD患者肾小球滤过率下降，导致磷排泄 减少，血磷水平升高。
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5
持续降低血磷明显降低透析患者死亡风险
对22,937例血液透析患者，至少随访2年
血磷达标12个月 与≤3个月相比：
死亡风险 下降
38%
死亡相对危险度（RR）
≤3/12个月 6/12个月 9/12个月 12/12个月 血磷水平维持在3.5-5.5mg/dl的时间
Danese MD, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;3(5):1423-1429.
✓CKD 3-5期患者，建议将
血磷水平维持在正常范围
✓CKD 5D期患者建议尽量
使血磷水平接近正常范围
血磷正常范围： 2.5-4.5mg/dl(0.81-1.45mmol/L)
CKD3-5期或CKD5D期高磷血症 患者都建议使用磷结合剂治疗
KDIGO CKD-MBD Work group. Kidney Int Suppl. 2009;(113):S1-130.
5.0
4.5
4.0
**
3.5
3.0
N=
174
341
856
354
CKD1 CKD2 CKD3 CKD4
*p ＜0.05 CKD3 VS CKD4；** p ＜0.05 CKD4 VS CKD5
111 CKD5
Craver L, et al. Nephrol Dial Transplan. 2019;22(4):1171-1176.
6
高磷血症的治疗策略
临床上常用的三种治疗策略包括1 ：
减少食物中摄入磷（限磷饮食） 透析清除体内剩余的磷 磷结合剂治疗（减少磷经胃肠道吸收）
限磷饮食及透析治疗不足以控制血磷水平，尤其在CKD 5 期2 ，需使用磷结合剂控制血磷水平2,3
1.Bellinghieri G, et al. Expert Opin Emerg Drugs 2019;12:355–365.
该研究为一项多中心、开放式、随机对照、平行研究，共纳入800例经1-3周洗脱期血磷水平仍大 于5.58mg/dl(1.80mmol/L)的患者，分别接受碳酸镧或碳酸钙治疗，碳酸镧的起始剂量为375mg/ 天，经5周剂量滴定，碳酸镧的最大剂量可达3000mg/天。维持滴定剂量治疗20周，观察血磷变化 情况。
该研究为一项开放性的、多中心、平行组对照研究，共纳入1359例血磷水平＞ 5.9mg/dl 的血液透析患者，随机分别接受碳酸镧（250-3000mg/天，n=682）或标准治疗 （n=677）,随访2年，旨在评估碳酸镧的疗效及安全性。
*标准治疗包括含钙磷结合剂（＞78%）、含铝、含镁磷结合及司维拉姆治疗
17
福斯利诺保持PTH处于正常范围
使用碳酸镧治疗患者，PTH均在指南建议的范围以内[150–300 pg/ml16.5–33.0 pmol/L)]
300
K/DOQI指南推荐的CKD 5期
250
患者的目标范围
200
碳酸镧 标准治疗*
血清PTH (pg/mL)
150
100
50
研究周
研究月
0 筛选 3 7 14 26 43 52 14 16 18 20 22 24
9
福斯利诺®药代动力学特点
吸收
碳酸镧口服时生物利用度极低，经胃肠道吸收的量 <0.002%
分布
大量人体和动物研究表明，长期口服碳酸镧，镧不会 在血浆中蓄积。
镧不通过血脑屏障。
代谢
镧在体内不被代谢
排泄
绝大多数镧经粪便排泄，仅有大约口服剂量的 0.000031%经尿液排出
在动物中静脉给药显示，镧主要通过胆汁及直接透过 肠壁经粪便排泄。肾脏仅为其排泄的次要途径。
在pH值为3-7范围内，碳酸镧均保持很高的磷结合力
磷结合力 (%)
100 80 60 40 20
0 碳酸镧
100 80 60 40 20
0 碳酸镧
pH 3Βιβλιοθήκη 碳酸钙 pH 5醋酸钙
氢氧化铝
碳酸钙
醋酸钙
氢氧化铝
100 80 60
40 20
0 碳酸镧
pH 7
碳酸钙
醋酸钙
氢氧化铝
在胃肠道的整个 pH范围内，镧离 子对磷都有高度 的亲和力。因 此，碳酸镧可在 整个胃肠道发挥 作用，保证与磷 充分结合。
1.0 0.75
0.5
0.0 碳酸钙 醋酸钙 司维拉姆 氢氧化铝 碳酸镧
该研究荟萃大量体内体外研究，以单位剂量碳酸钙结合磷的量为基准，评估相 同剂量各种磷结合剂对磷的结合能力。
Daugirdas JT, et al. Semin Dial. 2019;21:41-49.
11
福斯利诺磷结合力不受胃肠道pH值变化影响
Martin P, et al. Am J Kidney Dis 2019;57:700-706.
16
福斯利诺治疗中高钙血症发生率极低
发生高钙血症患者比例（%）
25%
20.2%
20%
15%
10%
5%
0.4%
碳酸钙
碳酸镧
0%
该研究为一项多中心、开放式、随机对照、平行研究，共纳入800例经1-3周洗脱期血磷水平仍大于
1
2
3
碳酸镧 盐酸司维拉姆
*
*P < 0.05 碳酸镧 vs 盐酸司维拉姆
4 （周） *
该研究为一项随机、开放式、交叉对照研究，共入组181例年满18岁维持每周2-3次血液透 析至少2个月的5期慢性肾衰竭患者，随机分别接受碳酸镧（2250-3000mg/天, n=95）或盐 酸司维拉姆（4800-6400mg/天, n=86）治疗4周，然后经过2周洗脱期后，两组患者互换治 疗方案，再进行4周治疗，观察血磷的变化情况。
3
血磷升高对CKD患者危害严重
血磷水平每升高1mg/dl，CKD患者死亡风险升高18%
抑制活性维 生素D合成
继发性甲状旁 腺功能亢进
血管及软 组织钙化
高磷血症
骨代谢紊乱
死亡率增加
Palmer SC, et al. JAMA. 2019;305(11):1119-1127.
4
高磷血症是死亡风险增加的一个独立危险因素
20
医生和患者更易接受福斯利诺治疗
药物偏好百分比（%）
100% 80% 60% 40% 20%
*
73% 27%
83%*
17%
偏好以往磷 结合剂 偏好碳酸镧
*与以往磷结合剂 相比，P＜0.0001
0% 患者
（n=1774）
医生 （n=1816）
该研究是一项多中心、开放式、IV期研究，共纳入2763例正接受磷结合剂治疗的终末期肾病伴高磷 血症患者（≥18岁），入组后换用碳酸镧剂量滴定12周，之后再维持滴定剂量治疗4周，旨在评估 患者在换用碳酸镧后对血磷的控制疗效及患者和医生对碳酸镧的满意度和用药偏好。
Hutchison AJ, et al. Nephron Clin Pract. 2019;102:c61-c71.
15
福斯利诺每餐一片，每日降磷高达200mg
磷结合量=随餐服用磷结合剂后直肠流出液磷含量-随餐服用安慰剂后直肠流出液磷含量 碳酸镧1500的磷结合量202.7mg是以1000mg碳酸镧结合量计算所得
2.Hutchison AJ. Oral phosphate binders. Kidney Int 2009;75:906–914.
3.Emmett M. Kidney Int 2019;66(Suppl. 90):S25–32.
7
KDIGO 指南对CKD患者血磷控制建议
KDIGO《慢性肾脏病--矿物质和骨代谢紊乱（CKD-MBD）临床实践 指南》建议：
（500mg/片）（667mg/片） （500mg/片）（800mg/片）
体内研究显示，1g碳酸钙或醋酸钙能结合45mg磷，1g碳酸镧能结合135mg磷，1g 碳酸司维拉姆能结合26mg磷
*根据磷结合剂能结合血液透析患者每天体内增加的磷约200mg计算
Daugirdas JT, et al. Semin Dial. 2019;21:41-49.
5.58mg/dl(1.80mmol/L)的患者，分别接受碳酸镧或碳酸钙治疗，碳酸镧的起始剂量为375mg/天，经
5周剂量滴定，碳酸镧的最大剂量可达3000mg/天。维持滴定剂量治疗20周，观察血磷变化情况。
Hutchison A, et al. Nephron Clin Pract. 2019;100(1)c8-c19.
福斯利诺®（碳酸镧咀嚼片）
------不含钙的新一代超强磷结合剂
1
我国CKD患病形势严峻
2019年3月发表的首个关于中国慢性肾脏病（CKD）横断面调 查研究显示，我国CKD总患病率已达10.8%，患者约1.2亿。 CKD已成为影响中国人群的重要健康问题。
中国人群CKD患病率（%）
6
5.7%
5
4
3.4%
Finn WF et al. Clin Nephrol 2019;65:191–202.
18
福斯利诺安全性值得信赖
1.Persy VP, et al. Semin Dial. 2019;19:195-199.
2.Hutchison AJ, et al. Nephron Clin Pract. 2019;110(1):c15-c23.
8
福斯利诺®(碳酸镧)新一代不含钙的降磷药物
镧元素广泛存在于自然界和食物中，正常人每日可经食物摄入微量的镧1 正三价镧离子(La3+)与磷酸根离子(PO43-)有高度亲和力2
1.Crooker BA, et al. J Nutr. 1982;112(7):1353-1361.
持续降低血磷明显降低透析患者死亡风险
对22,937例血液透析患者，至少随访2年
血磷达标12个月 与≤3个月相比：
死亡风险 下降
38%
死亡相对危险度（RR）
≤3/12个月 6/12个月 9/12个月 12/12个月 血磷水平维持在3.5-5.5mg/dl的时间
Danese MD, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;3(5):1423-1429.
✓CKD 3-5期患者，建议将
血磷水平维持在正常范围
✓CKD 5D期患者建议尽量
使血磷水平接近正常范围
血磷正常范围： 2.5-4.5mg/dl(0.81-1.45mmol/L)
CKD3-5期或CKD5D期高磷血症 患者都建议使用磷结合剂治疗
KDIGO CKD-MBD Work group. Kidney Int Suppl. 2009;(113):S1-130.
5.0
4.5
4.0
**
3.5
3.0
N=
174
341
856
354
CKD1 CKD2 CKD3 CKD4
*p ＜0.05 CKD3 VS CKD4；** p ＜0.05 CKD4 VS CKD5
111 CKD5
Craver L, et al. Nephrol Dial Transplan. 2019;22(4):1171-1176.
6
高磷血症的治疗策略
临床上常用的三种治疗策略包括1 ：
减少食物中摄入磷（限磷饮食） 透析清除体内剩余的磷 磷结合剂治疗（减少磷经胃肠道吸收）
限磷饮食及透析治疗不足以控制血磷水平，尤其在CKD 5 期2 ，需使用磷结合剂控制血磷水平2,3
1.Bellinghieri G, et al. Expert Opin Emerg Drugs 2019;12:355–365.
该研究为一项多中心、开放式、随机对照、平行研究，共纳入800例经1-3周洗脱期血磷水平仍大 于5.58mg/dl(1.80mmol/L)的患者，分别接受碳酸镧或碳酸钙治疗，碳酸镧的起始剂量为375mg/ 天，经5周剂量滴定，碳酸镧的最大剂量可达3000mg/天。维持滴定剂量治疗20周，观察血磷变化 情况。
该研究为一项开放性的、多中心、平行组对照研究，共纳入1359例血磷水平＞ 5.9mg/dl 的血液透析患者，随机分别接受碳酸镧（250-3000mg/天，n=682）或标准治疗 （n=677）,随访2年，旨在评估碳酸镧的疗效及安全性。
*标准治疗包括含钙磷结合剂（＞78%）、含铝、含镁磷结合及司维拉姆治疗
17
福斯利诺保持PTH处于正常范围
使用碳酸镧治疗患者，PTH均在指南建议的范围以内[150–300 pg/ml16.5–33.0 pmol/L)]
300
K/DOQI指南推荐的CKD 5期
250
患者的目标范围
200
碳酸镧 标准治疗*
血清PTH (pg/mL)
150
100
50
研究周
研究月
0 筛选 3 7 14 26 43 52 14 16 18 20 22 24
9
福斯利诺®药代动力学特点
吸收
碳酸镧口服时生物利用度极低，经胃肠道吸收的量 <0.002%
分布
大量人体和动物研究表明，长期口服碳酸镧，镧不会 在血浆中蓄积。
镧不通过血脑屏障。
代谢
镧在体内不被代谢
排泄
绝大多数镧经粪便排泄，仅有大约口服剂量的 0.000031%经尿液排出
在动物中静脉给药显示，镧主要通过胆汁及直接透过 肠壁经粪便排泄。肾脏仅为其排泄的次要途径。
在pH值为3-7范围内，碳酸镧均保持很高的磷结合力
磷结合力 (%)
100 80 60 40 20
0 碳酸镧
100 80 60 40 20
0 碳酸镧
pH 3Βιβλιοθήκη 碳酸钙 pH 5醋酸钙
氢氧化铝
碳酸钙
醋酸钙
氢氧化铝
100 80 60
40 20
0 碳酸镧
pH 7
碳酸钙
醋酸钙
氢氧化铝
在胃肠道的整个 pH范围内，镧离 子对磷都有高度 的亲和力。因 此，碳酸镧可在 整个胃肠道发挥 作用，保证与磷 充分结合。
1.0 0.75
0.5
0.0 碳酸钙 醋酸钙 司维拉姆 氢氧化铝 碳酸镧
该研究荟萃大量体内体外研究，以单位剂量碳酸钙结合磷的量为基准，评估相 同剂量各种磷结合剂对磷的结合能力。
Daugirdas JT, et al. Semin Dial. 2019;21:41-49.
11
福斯利诺磷结合力不受胃肠道pH值变化影响
Martin P, et al. Am J Kidney Dis 2019;57:700-706.
16
福斯利诺治疗中高钙血症发生率极低
发生高钙血症患者比例（%）
25%
20.2%
20%
15%
10%
5%
0.4%
碳酸钙
碳酸镧
0%
该研究为一项多中心、开放式、随机对照、平行研究，共纳入800例经1-3周洗脱期血磷水平仍大于
1
2
3
碳酸镧 盐酸司维拉姆
*
*P < 0.05 碳酸镧 vs 盐酸司维拉姆
4 （周） *
该研究为一项随机、开放式、交叉对照研究，共入组181例年满18岁维持每周2-3次血液透 析至少2个月的5期慢性肾衰竭患者，随机分别接受碳酸镧（2250-3000mg/天, n=95）或盐 酸司维拉姆（4800-6400mg/天, n=86）治疗4周，然后经过2周洗脱期后，两组患者互换治 疗方案，再进行4周治疗，观察血磷的变化情况。
3
血磷升高对CKD患者危害严重
血磷水平每升高1mg/dl，CKD患者死亡风险升高18%
抑制活性维 生素D合成
继发性甲状旁 腺功能亢进
血管及软 组织钙化
高磷血症
骨代谢紊乱
死亡率增加
Palmer SC, et al. JAMA. 2019;305(11):1119-1127.
4
高磷血症是死亡风险增加的一个独立危险因素
20
医生和患者更易接受福斯利诺治疗
药物偏好百分比（%）
100% 80% 60% 40% 20%
*
73% 27%
83%*
17%
偏好以往磷 结合剂 偏好碳酸镧
*与以往磷结合剂 相比，P＜0.0001
0% 患者
（n=1774）
医生 （n=1816）
该研究是一项多中心、开放式、IV期研究，共纳入2763例正接受磷结合剂治疗的终末期肾病伴高磷 血症患者（≥18岁），入组后换用碳酸镧剂量滴定12周，之后再维持滴定剂量治疗4周，旨在评估 患者在换用碳酸镧后对血磷的控制疗效及患者和医生对碳酸镧的满意度和用药偏好。
Hutchison AJ, et al. Nephron Clin Pract. 2019;102:c61-c71.
15
福斯利诺每餐一片，每日降磷高达200mg
磷结合量=随餐服用磷结合剂后直肠流出液磷含量-随餐服用安慰剂后直肠流出液磷含量 碳酸镧1500的磷结合量202.7mg是以1000mg碳酸镧结合量计算所得
2.Hutchison AJ. Oral phosphate binders. Kidney Int 2009;75:906–914.
3.Emmett M. Kidney Int 2019;66(Suppl. 90):S25–32.
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KDIGO 指南对CKD患者血磷控制建议
KDIGO《慢性肾脏病--矿物质和骨代谢紊乱（CKD-MBD）临床实践 指南》建议：
（500mg/片）（667mg/片） （500mg/片）（800mg/片）
体内研究显示，1g碳酸钙或醋酸钙能结合45mg磷，1g碳酸镧能结合135mg磷，1g 碳酸司维拉姆能结合26mg磷
*根据磷结合剂能结合血液透析患者每天体内增加的磷约200mg计算
Daugirdas JT, et al. Semin Dial. 2019;21:41-49.
5.58mg/dl(1.80mmol/L)的患者，分别接受碳酸镧或碳酸钙治疗，碳酸镧的起始剂量为375mg/天，经
5周剂量滴定，碳酸镧的最大剂量可达3000mg/天。维持滴定剂量治疗20周，观察血磷变化情况。
Hutchison A, et al. Nephron Clin Pract. 2019;100(1)c8-c19.
福斯利诺®（碳酸镧咀嚼片）
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1
我国CKD患病形势严峻
2019年3月发表的首个关于中国慢性肾脏病（CKD）横断面调 查研究显示，我国CKD总患病率已达10.8%，患者约1.2亿。 CKD已成为影响中国人群的重要健康问题。
中国人群CKD患病率（%）
6
5.7%
5
4
3.4%
Finn WF et al. Clin Nephrol 2019;65:191–202.
18
福斯利诺安全性值得信赖
1.Persy VP, et al. Semin Dial. 2019;19:195-199.
2.Hutchison AJ, et al. Nephron Clin Pract. 2019;110(1):c15-c23.
8
福斯利诺®(碳酸镧)新一代不含钙的降磷药物
镧元素广泛存在于自然界和食物中，正常人每日可经食物摄入微量的镧1 正三价镧离子(La3+)与磷酸根离子(PO43-)有高度亲和力2
1.Crooker BA, et al. J Nutr. 1982;112(7):1353-1361.