小儿横纹肌肉瘤

小儿横纹肌肉瘤*导读：横纹肌肉瘤(Rhabdomyosarcoma,MRS)是来源于将要分化为横纹肌的未成熟的间叶细胞。

这些间叶细胞属于骨骼肌谱系。

但也可以起源于一些原本并没有横纹肌的组织或器官，例如膀胱、子宫等。

小儿横纹肌肉瘤的发生率等于或多于其他非横纹肌软组织肉瘤综合的发生率。

横纹肌肉瘤的不同组织分型及横纹肌肉瘤和非横纹肌肉瘤之间，在流行病学、生理学和治疗学上都存在很大的不同。

……1972年，国际合作的儿童癌症研究组(CCSG)、西南肿瘤组儿科组、急性白血病组B联合在一起组成了IRS(横纹肌肉瘤协作组，the Intergroup Rhabdomyosarcoma Studies, IRS)协作组。

从那时起，三个时期的IRS调查组已经完成了2700例横纹肌肉瘤、未分化肿瘤患者的治疗。

从1995年2月以来，IRS—IV开始启动，这些研究在分析预后变量及研究横纹肌肉瘤病人的风险性治疗的进展上起了重要作用。

近年来随着小儿肿瘤整体诊疗水平的提高和该肿瘤分子生物学特性研究的深入，特别是横纹肌肉瘤协作组(IRS)的日益细致的、大规模的、多焦点的国际合作，对该肿瘤的诊疗、研究作出的巨大贡献，该症的长期生存率和预后也得到了很大的改善。

一.流行病学和遗传学：在我国尚缺乏大规模的详尽的统计学调查。

据我国高解春主持领导的全国小儿实体肿瘤协作组(全国20家医疗单位)进行的为期2年的小儿恶性肿瘤的统计调查，共426例小儿恶性实体肿瘤，其中横纹肌肉瘤34例，占总数的8%，与肝母细胞瘤相同，并列居第五位。

在小儿恶性实体肿瘤中所占的发病率列序略低于欧美学者的统计数据。

据美国的全国性统计报道，15岁以下儿童横纹肌肉瘤发病率为4-7人/100万，而白人为4.3, 黑人为3.3。

在美国大约每年250个新病人被确诊，在儿童的颅外实体肿瘤中，横纹肌肉瘤是继神经母细胞瘤和肾母细胞瘤之后发病居第三位的肿瘤，约占全部小儿恶性肿瘤的4~8%。

而据日本小儿外科学会肿瘤研究委员会报道，占全部小儿恶性肿瘤的1.8%。

几乎三分之二的病人是在6岁之前被确诊，在青春中前期有一个小发病高峰，男性比女性发病率略高(大约男是女的1.3-1.4倍)。

最近一项新的国际研究证实了以前报告的横纹肌肉瘤在种族和性别上发病率是不同，在美国，非裔美国人女性是高加索女性发病率的一半，然而两个种族男性的发病率相同。

在大多的亚洲国家，横纹肌肉瘤发病率比大多数西方工业化国家白种人发病率低，证明了居住在英国的南亚种族的儿童横纹肌肉瘤发病率低这样一个早期发现。

虽然这些肿瘤可起源于身体的任何一个部位，但是在诊断年龄、原发瘤位置和组织表现等方面仍有某些明显令人关注的特点，例如：头颈部肿瘤大多发生在8岁以前的儿童，如果起源于眶部，大多数为胚胎型改变;另一方面，肢体肿瘤多发生在青春期，并且多是腺泡型;起源于膀胱或阴道的横纹肌肉瘤的唯一形式是能看到葡萄簇状的特有改变--葡萄状肉瘤。

二.病因学虽然绝大多数横纹肌肉瘤病例散发出现，但目前已经证实横纹肌肉瘤的发展和某些家族的综合征是联系在一起的。

如多发性神经纤维瘤和横纹肌肉瘤家族性多发的里一费综合症(Li-Fraumeni Syndrome, LFS)，还有其他的儿童软组织肿瘤。

另外，还常见到成人亲属发生肾上腺皮质癌和早期发生的乳腺肉瘤。

在一组最近报道的33例偶发横纹肌肉瘤病例，3岁前被诊断的13个儿童中发现3名儿童P53基因种系突变，而大于3岁的20个儿童中没有一个出现类似表现。

这个发现表明至少一些看起来偶发的横纹肌肉瘤儿童，可能具有癌症遗传素质或者对潜在的毒性环境因素的易感性。

确诊患有横纹肌肉瘤的小于3岁的儿童的家族成员是否能从癌症风险筛选中发现可能的其他易感者。

对于具有P53突变的儿童，能否使他们的生活环境得到改变，从而使他们暴露于可能的致癌环境中的机会减少，如避免接触电离辐射、烷基化因素等是值得今后加以关注的流行病学问题。

根据患软组织肉瘤的151个恶性软组织肿瘤儿童家庭的流行病学发病模式调查中发现，遗传因素对癌症诱发的可能几率估计为7-31%。

151个病例(2/3是横纹肌肉瘤)的家庭中50个家庭确定为对癌症有危险性的一类，这些家庭里三分之一有里——费综合征或里——费综合征的变型。

在部分家庭里有胎儿流产或婴儿死亡的既往病史。

曾有一组大规模的对照研究报导，322例在横纹肌肉瘤协作组一直登记的小于20岁的横纹肌肉瘤病人与同等数量的在年龄、性别和种族配对方面随机选择的病人作对照。

在婴儿出生之前，母亲吸大麻可使儿童患横纹肌肉瘤的风险增加3倍，母亲使用可卡因可增加5倍，父亲使用大麻、可卡因或其他毒品的，大约可使患肉瘤的风险增加2倍。

在横纹肌肉瘤病人的发生病程中，与遗传易感性(如种系P53突变)和环境因素的相互作用一致，母亲使用可卡因或父母双方使用大麻可使横纹肌肉瘤的发生明显提前。

三.病理学横纹肌肉瘤是由不同分化的横纹肌母细胞组成，瘤细胞可存在有幼稚的圆形、短梭形的横纹肌母细胞及较成熟的梭形、带状、球拍样细胞或大的多角形细胞，其胞浆丰富、嗜酸，易见纵纹，偶见横纹。

免疫组织化学研究证实横纹肌肉瘤瘤细胞表达骨骼肌的特异蛋白，如结蛋白和肌红蛋白阳性。

电镜检查可见许多粗细胞丝及Z带物质的特征性表现。

国际病理协作组在建立组织学亚型方面，为了使用统一的分类系统，提出了新的分类方案。

依据临床表现，病理学、组织发生学及生物学行为的不同，可分为以下四种组织学类型。

1.胚胎性横纹肌肉瘤最常见，约占50~60%以上，绝大多数发生在婴幼儿， 12岁以上男略多于女性，好发生于头颈部与泌尿生殖道、腹膜后等。

主要由原始小圆形细胞和不同分化的横纹肌母细胞以不同比例组成。

此型十分相似于妊娠7~12周的胎儿骨骼肌的发育程度。

瘤细胞分布疏密不均，富于细胞密集区与瘤细胞稀少的粘液样区相交替存在。

如果肿瘤基质丰富，排列稀疏，梭状细胞出现，就可诊断为胚胎型横纹肌肉瘤。

横纹肌肉瘤依不同分化的横纹肌母细胞的比例及成熟程度，一般分为三级。

低分化、中分化和高分化。

早期病人5年生存率可达80%以上，晚期常发生血行转移，预后差。

葡萄状肉瘤 (Botryodes Sarcoma)是一种来自粘膜下，呈息肉状生长的特殊类型的胚胎性横纹肌肉瘤。

在组织学上与传统的胚胎型相比较，有明显的临床和病理特点，葡萄状肉瘤几乎全部发生在婴儿和小儿的膀胱或阴道，或者发生在稍大儿童的鼻咽。

显微镜下，肿瘤象息肉状团块生长在上皮表面，在上皮层下面有一层致密的未分化瘤的肿瘤细胞层作为特征性表现。

瘤细胞核较大，或多或少见到嗜酸性胞浆。

易见核分裂像，可有或无横纹。

诊断时常需排除息肉。

预后通常较好。

2.梭型细胞性横纹肌肉瘤 (Spindle Cell Rhabdomyosarcoma) 一种相对生长一致的长梭形细胞，呈束状生长或涡漩状排列的高分化的横纹肌肉瘤。

瘤细胞呈纤维性、嗜酸性胞浆，易见纵纹，可见横纹，间质胶原纤维丰富，可见玻璃样变性，有的类似平滑肌肉瘤或纤维肉瘤的结构。

好发于睾丸旁、子宫旁，其次为头颈部，男多于女，预后好，切除后局部复发率高，转移率较低。

3.腺泡状横纹肌肉瘤 (Alveolar Rhabdomyosarcoma)10~20岁青少年多见，好发于四肢，尤其前臂、股部，其次为躯干、直肠周围、会阴部。

镜下小圆细胞或椭圆形细胞被纤维结缔组织分隔成巢。

和这些纤维束接触的瘤细胞与其紧密粘连，但其他一些瘤细胞因缺乏粘合力而趋向分开，而造成典型的腺胞状和假腺体样形态。

有的围绕小血管呈放射状假菊形排列，有的腺胞不明显，瘤细胞密集弥散分布，似恶性淋巴瘤。

强嗜酸性胞浆和偶见多核巨细胞是其重要诊断特征，纤维性间质可见一些梭形横纹肌细胞，本病恶性程度高，5年生存率低于20%。

4 .多形性横纹肌肉瘤(Pleomorphic Rabdomyosarcoma)是一种非常少见的主要发生于中老年人，在四肢尤其大腿多见。

肿瘤组织由各种不同分化程度的横纹肌母细胞，其中以发育后期的梭形肌母细胞为主要成分。

多形性、异形性明显。

排列紊乱。

可见带状细胞、串珠状细胞、球拍状细胞等。

胞浆内易见纵纹，而横纹少见。

核分裂像易见，此瘤罕见。

诊断时必须排除恶性纤维组织细胞瘤及其他多形性肿瘤。

恶性度高，术后易于复发和转移，预后差。

由于小儿的肿瘤分化较低，有时单纯的光镜病理检查不能准确地进行鉴别诊断。

新的免疫组化技术、电镜技术和分子遗传技术就十分重要和有用了，从而可以较为明确地获得横纹肌肉瘤的诊断。

提示肿瘤病理分类的特征性表现就是骨骼肌谱系，这包括光镜下典型的骨骼肌横纹特征和成横纹肌细胞。

免疫组化染色是一个鉴别骨骼肌特异蛋白或基因的有用而可靠的辅助方法，这些蛋白包括肌动蛋白、肌球蛋白和肌红蛋白，Z带蛋白。

如果光镜和免疫组化结果不明确，电镜检查可提供更多的帮助。

在电镜分析中，肌动——肌球蛋白束或Z带物质的发现能为横纹肌肉瘤的诊断提供强有力的支持。

横纹肌肉瘤的两个主要变型即胚胎型和腺泡型，通过典型的细胞学和结构学特点可以使这两种亚型有一个明确的分类。

但是，仍有些具体的诊断很难建立，在这种情况下或是在横纹肌肉瘤诊断需要进一步支持的情况下，运用分子诊断方法是有必要的。

五.分子生物学1.有关横纹肌肉瘤发生、发展的分子遗传学研究关于P53肿瘤抑制基因在横纹肌肉瘤中的表现，该肿瘤的大部分被研究的细胞系中有多种因素导致P53发生突变。

在一个证实发生横纹肌肉瘤的里一费综合征病例中，该基因作为一个种系突变已被观察并受到重视。

然而，在这些发病机制中，P53功能改变是否是主要因素或者这种改变是否与其他的因素有更紧密关系都还不明了。

在横纹肌肉瘤中最常观察到的肿瘤基因异常是ras基因突变，N-ras和K-ras的激活形式已经从横纹肌肉瘤肿瘤细胞种系标本中分离出来。

在胚胎型横纹肌肉瘤标本的观察中发现激活的N-ras和K-ras 发生率为35%。

肌源性蛋白质的基本螺旋环--Myod蛋白家族的发现，大大增强了对骨骼肌分化的了解，这些蛋白质的作用是通过诱导像肌球蛋和肌酸激酶这样的骨骼肌特异蛋白质转录来激活骨骼肌的终末分化程度。

在横纹肌肉瘤中MyoD蛋白家族的表达使儿科肿瘤的分类更精细。

2.有关病理分型与预后判断的分子病理学研究到目前为止，已经有较多的关于导致横纹肌肉瘤发生、发展的分子遗传学方面的研究报道。

在过去的10年里，与这种肿瘤发生、发展相联系的关于分子遗传学改变的研究有很多。

横纹肌肉瘤的两个主要的组织学亚型为胚胎型和腺泡型。

腺泡型横纹肌肉瘤特症为：在2号染色体长臂和13号染色体长臂之间有易位，符号标记为t(2;13)(q35;q14),这种易位已被分子克隆。

虽然这种肿瘤特异易位的精确结果有待于阐明，但是建立在遗传学基础上的多聚酶链反应(PCR)已经可以确定腺泡型横纹肌肉瘤的诊断。