创伤性脑损伤持续性植物状态患者的促醒康复

创伤性脑损伤持续性植物状态患者的促醒康复杜波　单爱军暨南大学附属第二医院,广东省深圳市人民医院神经外科(518020) 创伤性颅脑损伤(T B I),仍是影响健康的主要问题。

伤后长期昏迷的患者造成了严重的社会资源浪费,同时给家人带来了严重的精神和经济压力。

我国因各种交通事故、坠落伤及其他意外事故引起的脑外伤后昏迷患者每年约有200万,其中持续性植物生存状态患者每年约有20万,且有增高趋势。

因此,如何使颅脑损伤后昏迷患者早日苏醒是神经外科救治的重要课题之一。

本文就国内外近年来对持续性植物状态(persistent vegetative state,P VS)患者促醒的研究现状做一综述。

1　药物促醒111　儿茶酚胺及胆碱能激动剂(包括抗胆碱酯酶抑制剂)　代表药物:美多巴、胞二磷胆碱等。

脑损伤后可引起中枢多巴胺神经元及通路破坏,导致多巴胺合成减少,儿茶酚胺神经冲动传导受影响。

美多巴在体内可以转化为多巴胺和去甲肾上腺素,补充正常递质的不足。

Horighchi等报道长期服用金刚烷胺,临床及脑电图均有好转,其机制可能是加强多巴胺的合成与释放,减少其摄取。

胞二磷胆碱为胆碱能激动剂,对外伤所致的脑组织代谢障碍和意识障碍有调节和激活作用,其主要的作用机制有:提供神经细胞膜修复原料促进神经再生,维持胆碱能神经兴奋、保护中枢神经功能完整[1-2];恢复膜Na+,K+-ATP酶活性,降低磷脂氧化代谢、减少花生四烯酸释放[3]。

112　调节神经功能药物　代表药物:神经生长因子(nerve gr owth fact or,NGF)。

CH I A RETTI[4]等通过脑室内灌注NGF 治疗GCS评分4～5分婴儿,1个月后MR I证实脑软化区缩小,EEG检查见α/θ节律增多,GCS评分增至8～9分。

动物外伤模型研究发现:骨髓间质细胞(BMSCs)移植促进脑功能恢复可能是通过提高脑内NGF浓度实现的[5]。

T B I后NGF 及其受体Trk A的表达增高,亦提示在损伤早期给予外源性NGF治疗有利于神经再生和功能恢复。

113　G ABA激动剂及E AA受体拮抗剂　代表药物:唑吡坦(zol p ide m)、MK-801等。

近年研究发现G ABA激动剂具有显著的脑保护作用,CLAUSS等[6]最近报道了3例持续性植物状态患者在口服特异性非直接G ABA激动剂唑吡坦后出现一过性意识清醒,并认为唑吡坦对一些P VS患者脑功能的恢复有效,服药后患者脑组织损伤局部血流较服药前明显增加。

兴奋性氨基酸(E AA)在脑损害中的作用亦是近几年研究的一个重点,E AA可加剧脑损害造成神经细胞水肿、坏死,而抑制性氨基酸(I A A)可拮抗E AA的神经毒性作用,他们之间的动态平衡是维持脑功能正常活动的重要条件[7]。

可见,深入研究G ABA激动剂及E AA受体拮抗剂将成为寻找脑保护剂的新方向。

其他药物如:尼莫地平、纳络酮、NXY-059、S OD、V ita2 m in C、V ita m in E等均具有脑保护作用,但较少单独使用而使P VS患者明显转归的文献报道。

不同类型神经保护剂联合应用的鸡尾酒(cocktail)疗法对脑缺血保护作用较单一用药明显增强。

因此,颅脑损伤后应选择多种脑细胞保护剂进行临床应用。

2　高压氧治疗 高压氧(hyperbaric oxygen,HBO)能改变脑细胞的供氧,使部分处于功能可逆状态的脑细胞恢复功能,通过轴索发生新的侧支,建立新的轴索联系,使神经功能得到恢复;并可激活上行性网状激活系统,加速觉醒,促进意识恢复;同时在高压氧下脑血管收缩,血流量减少,血管通透性降低,使脑水肿得以控制,打断缺氧-脑水肿-代谢障碍的恶性循环;这对P VS患者的促醒具有重要意义[8]。

HBO亦能降低脑外伤后缺氧诱导因子(hypoxia-inducible fact or-1α,H I F-1α)及其靶基因,特别是VEGF和BN I P3的表达,进而减少血脑屏障(BBB)通透性的增加,保护脑组织[9];另外HBO还能降低T B I后神经炎性反应及基质金属蛋白酶MMP-9(M atrix M etall op r oteinase-9)的表达,以保护病灶周围的脑组织免受继发性损害,保留脑功能[10]。

采用随机区组对照的方法,利用SPECT显像技术通过对接受及未接受HBO治疗的脑外伤患者进行对比研究发现:HBO治疗组脑功能状态远好于对照组[11]。

近来有报道在重型颅脑损伤超早期应用HBO 治疗可明显遏制恶性颅内压增高,改善预后[12]。

颅脑损伤早期是水肿的高峰期,损伤脑组织的功能可能处于恢复的可逆状态,早期行HBO治疗有利于脑功能的恢复;且对P VS患者,高压氧治疗多在70～80次以上意识才能有一定程序的恢复[8]。

因此,高压氧治疗的基本原则为:早期,足疗程。

3　中医中药311　正中神经电刺激对昏迷患者的促醒　自1996年日本学者Yokoya ma首次报道周围神经(正中神经)电刺激治疗P VS患者以来,大量研究发现该方法能缩短昏迷时间,对昏迷患者有一定的促苏醒作用。

正中神经电刺激(medianus nervisti m ulati on,MNS)除了用于P VS患者的促苏醒外,目前已经推广到各期昏迷患者的促苏醒治疗,对于昏迷患者,只要病情许可,尽可能早的进行神经电刺激治疗,使昏迷患者尽早苏醒。

目前对神经电刺激的促苏醒作用机制尚不明确,有人通过SPECT显像技术证实在MNS治疗30m in后,局部血流量增高,并认为这可能是MNS促醒的机制之一[13]。

通过检测MNS治疗后CSF中的β-内啡肽(β-EP)的含量发现:刺激组β-EP的含量较对照组下降明显(P<0105)[14]。

针刺后抑制β-EP释放亦可能是促醒的作用机制之一。

312　中药促醒　中药治疗创伤性脑损伤昏迷患者的基本原则为:“扶正祛邪,扶正以益肾填精,补气养血为主,祛邪以去瘀血、化痰浊、通经络为主,以达到肾精足、脑髓充、瘀浊消,从而恢复神志”。

国内有报道在西医常规治疗基础上加用安宫牛黄丸后可以更好地改善患者意识障碍、体温和去脑强直状态[15]。

孙秀娥报道使用安宫牛黄丸,1丸,3次/d,对P VS 患者促醒取得较好疗效。

安宫牛黄丸方中以牛黄能清心解・623・Guangdong M ed i ca l Journa l　Feb.2007,Vol.28,No.2毒,豁痰开窍;麝香开窍醒神共为君药,犀角清心凉血解毒,黄连、黄芩、栀子清热泻火解毒,助牛黄以清心包之火;冰片、郁金芳香辟秽,通窍开闭,以加强麝香开窍醒神之效。

佐以朱砂、珍珠镇心安神,以除烦躁不安;雄黄助牛黄豁痰解毒。

该药具有清心开窍,豁痰解毒之功效。

4　颅骨缺损的处理 颅骨缺损多因颅脑损伤或其他原因引起的脑水肿颅内高压需去大骨瓣减压以及颅骨病变切除术后所致。

对颅骨缺损的患者应实施颅骨修补术,传统的颅骨缺损修补一般在伤后3～6个月进行,有创伤感染者需创伤愈合后一年施行。

近来有人提出[16]:除有局部感染外伤术后外,颅骨缺损都应在原切口愈合、颅内压恢复正常、减压窗凹陷、伤情已趋稳定之后尽早手术,手术时机一般以第一次手术后6周左右为宜,这有利于终止或逆转颅骨缺损造成的继发性脑损害,促进神经功能的恢复,并对局部组织无不良影响。

5　脑积水的处理 脑积水是导致T B I患者长期昏迷的重要因素之一,CT, MR I是诊断的首选方法;术后昏迷患者减压窗膨隆是重要体征;腰穿压力增高是脑积水的重要指征,但是压力不高并不能排除脑积水的存在,而可能为梗阻性脑积水。

K L I N GE 等[17]发现,脑积水后1周施以转流,受累的室管膜和脑室周围毛细血管可以有相当程度的恢复,脑实质内的血流量也有增加,而一旦造成神经元不可逆结构破坏、大量凋亡,分流术就不能有效改变脑积水的预后。

Y AMADA等[18]认为,皮质损害是否明显是分流术后脑实质结构和功能重建的关键因素。

因此,在明确脑积水之诊断后应及早进行处理,防止不可逆皮质损害的发生,常用的方法是分流术,其中侧脑室腹腔分流术是治疗外伤性脑积水的首选方法。

6　神经干细胞移植的促醒治疗 最新近的一些研究结果表明NSCs在中枢神经组织损伤修复的治疗中具有广阔的应用前景。

以往认为成人NSCs主要分布于侧脑室下壁及海马齿状回,近来发现在大脑白质、额叶皮层下及嗅球也存在神经干细胞[19];研究表明脑局部缺血缺氧会诱导神经干细胞向该部位迁移并能向神经元和少突胶质细胞分化[20];干细胞生物学的迅猛发展为应用干细胞修复损伤神经元开辟了新的前景。

有学者发现T B I后以胚胎干细胞移植局部后损伤面积明显减少,移植细胞在局部分化并向远处迁移,预后感觉运动功能明显改善,但认知能力变化不明显,其内在机制尚待深入研究[21];若将NSCs 移植与基因治疗相结合,如将表达NT-3(Neur otr ophin-3)的基因导入NSCs中,会使NSCs向神经元分化增多[22]。

神经干细胞移植治疗不仅用于局灶性脑损伤,在治疗弥漫性脑损伤方面亦存在巨大潜力[23]。

近来有人用短尾猴胚胎干细胞治疗外伤后偏瘫大鼠取得成功,说明非人类灵长动物胚胎干细胞(e mbryonic ste m cells,ESCs)储备有运动功能,这为P VS患者的促醒康复带来了新的研究方向[24]。

目前对成体非神经组织来源的神经干细胞研究增多,大多集中于以骨髓来源的成体神经干细胞研究;有研究发现[25]髓基质细胞(bone marr ow str omal cells,BMSCs)Ⅱ型在一定条件下可以分化为Nestin阳性细胞,可以考虑为神经移植的种子细胞来源。

创伤性脑损伤使大量脑细胞凋亡、坏死,而神经干细胞具有向多种类型细胞分化的能力,这使的神经干细胞移植治疗在T B I昏迷患者促醒康复中的作用越发重要。

总之,对创伤性脑损伤后P VS患者的促醒方法多种多样,每种方法都有着一定的疗效并具有一定的针对性,但目前仍缺乏一种特异性治疗方案;所以应根据不同患者的不同受伤机制、损害部位、不同病况综合施治、重点治疗。

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