慢性粒细胞性白血病急变的分子机制
慢性粒细胞性白血病
慢性粒细胞白血病【概述】：1. 造血干细胞恶性增殖性疾病，以粒系增生为主，无病态造血2. Ph染色体t(9;22)(q34;q11)是其特征性的细胞遗传学标志，p210BCR-AB是其分子发病基础3. p210BCR-ABL具有很强的酪氨酸激酶活性,它导致下游一系列信号持续磷酸化，致使发生造血干细胞增殖失控、抗凋亡和黏附功能缺陷等病理生理变化。
4. 慢性期NAP积分低于正常或阴性，急变时NAP积分可能转变至正常或升高5. 发展史(1)19世纪中叶第一个被命名为白血病。
(2)20世纪60年代初证明CML患者有特殊的Ph染色体---是肿瘤病中发现的第一个标志染色体。
(后确定为t(9;22)(q34;q21))(3)20世纪80年代证明了BCR-ABL融合基因是CML的发病基础。
(4)20世纪末酪氨酸激酶抑制剂成功应用于治疗CML。
从而开创了研发小分子化合物靶向治疗肿瘤的时代。
6.【临床】1. 可发生于任何年龄2. 进入加速期或急变期可出现骨痛【骨髓】1. 形态学、注意blast、basophils 的比例【遗传学检测技术】1. 染色体(1) 敏感性：5%(分析20个细胞)2. FISH(1) 假阳性：1%〜10%⑵In terphase FISH:不需要处于分裂期细胞，PB和BM均可Hyperphase FISH :需处于分裂期细胞，需BMDouble FISH :可监测到所有变型的Ph(3) 敏感性：1-5 %3. 分子生物学5(1) 敏感性：1/104. 突变分析【Ph染色体】1. 9号染色体上c-abl原癌基因易位到22号染色体BCI基因区域，而形成bcr/abl融合基因。
2. 常见3个断裂点区：(1) M-bcr :含有5. 8 Kb核苷酸，可产生2种形式的bcr/abl融合转录本b2a2、b3a2。
蛋白产物皆为P210（2）m-bcr :产生elb2融合转录本，翻译成P190,更易出现于急淋（3）卩-bcr :位于M-bcr下游，断裂点发生于此区，可转录e19a2mRN,蛋白产物为P2303. 慢粒患者粒细胞、单核细胞、红细胞、巨核细胞、嗜酸粒细胞及其祖细胞均存有Ph染色体4. 慢粒急性变（原始细胞危象）时，Ph染色体不消失，还可出现双Ph染色体或其他染色体核型异常5. bcr /abl融合基因还可出现在原发性血小板增多症（ET）6. bcr断裂点的位置与慢粒的临床表现密切相关（1）P210:临床经过为经典性（2）P190蛋白占优势：外周血单核细胞偏多，年龄偏大，脾不大，白细胞中度增多（3）同时表达P210和P190:可能与疾病的恶性进展有关，出现P190有预示向急淋变方向发展的可能（4）伴有P230则可能表现为慢性中性粒细胞白血病（5）慢粒伴血小板增多与b3a2mRN相关7. ASS突变：伴随BCR-AB而发生，常与愈合不良相关，慢性期短，即使移植，第一年复发率高。
慢性粒细胞白血病的细胞形态学研究进展
嗜酸 、嗜碱性粒 细胞比率 升高
中性粒 细胞碱性磷 酸酶 （ＮＡＰ）活性降低或呈阴性 ＲＢＣ 慢性期 正常或稍降低 ，加速、急变期时骤降 ＰＬＴ 慢性期正常或稍升高，急变期骤降
２．２ 骨 髓 象 ２．２．１ 粒 细胞 系统 其 比率呈显著 或极度 增殖，多以中性 中幼、 晚 幼 粒 细 胞 及 中性 杆 状 粒 细 胞 为 主 ＿６】，原 始 粒 细 胞 ＜ｌＯ％，大 多 数幼粒细胞伴 核浆 发育失衡 ，易见核分裂 相。嗜酸 、嗜碱 粒细胞 增殖 ，嗜酸粒细胞可至 ５％一１５％，嗜碱粒 细胞可至 ３％－１０％，多 为成 熟型 １７－８］。淋 巴细胞 、单 核细胞 比率下降。少数患者 粘 系病
形 态 异 常 。
极少 数积分于 ５０—１００ ９ｏ
２．２．２ 红细胞 系统 于早 期依 然增殖 ，和粒 细胞 相较 ，则相对 降低 ；晚期红 细胞 系统受抑制减 ２．２．３ 巨核细 胞 显 著增高，多于 ３００—１２００个 ／片，血 小板 多
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ＣＭＬ， ｈｅｍｏｇｒａｍ ａｎｄ ｍｙｅｌｏｇｒａｍ ｉｓ ｖｅｒｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ．Ｈｅｍｏｇｒａｍ ｏｆ ＣＭ Ｌ ｓｈｏｗｅｄ Ｗ ＢＣ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ， ＲＢＣ ａｎｄ Ｈｂ ｉｎｉｔｉａｌｌｙ ｎｏｒｍａｌ， ａｎｄ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｑｕｉｃｋｌｙ ａｔ ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｏｎ ｐｈａｓｅ ａｎｄ ｂｌａｓｔ ｐｈａｓｅ；ＰＬＴ ｗａｓ ｎｏｒｍａｌ ｏｒ ａ ｉｔｔｌｅ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ａｔ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｈａｓｅ ；Ｍｙｅｌｏｇｒａｍ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ｒａｗ ｇｒａｉｎ ，ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ ｗｅｒｅ ≥ ３０％ ａｔ ｂｌａｓｔｉｃ ｐｈａｓｅ， ａｎｄ ｈａｄ ＢＣＲ－ＡＢＬ ｆｕｓｉｏｎ ｇｅｎｅ ｗｈｉｃｈ ｗａｓ Ｐｈ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｐｏｓ｜ｔｉｖｅ．Ｌｅｕｃｏｃｙｔｅ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｃｏｎｔｉｎｕｅｌｙ， ｓｐｌｅｎｏｍａｇａｌｙ，ｔｙｐｉｃａｌ ｈｅｍｏｇｒａｍ ａｎｄ ｍｙｅｌｏｇｒａｍ ， ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＮＡＰ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｏｒ ｎｅｇａｔｉｖｅ， Ｐｈ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ， ＢＣＲ—ＡＢＬ ｆｕｓｉｏｎ ｇｅｎｅ ｃｏｕｌｄ ｄｉａｇｎｏｓｅ ＣＭ Ｌ．
慢性粒细胞白血病急淋变治疗后达到血液学及细胞遗传学缓解1例报道
慢性粒细胞白血病急淋变治疗后达到血液学及细胞遗传学缓解1例报道摘要大多数慢性粒细胞白血病（CML）患者的自然病程是起病于慢性期，其后病情逐步进展进入加速期，继之发生急性变，但约有20%~25%的患者可由慢性期直接进入急变期。
伊马替尼作为第1代酪氨酸激酶抑制剂治疗新诊断CML慢性期患者，显著延长了CML慢性期患者的生存期。
但由于不能耐受的毒副反应（20%~25%）以及伊马替尼耐药（20%），40%~45%的患者不得不终止治疗，7%~8%的患者疾病进展至加速期或急变期。
本文报道1例CML慢性期患者直接进入急变期，单用达沙替尼无效、且因毒副反应停用，先后给予VDCP方案及VP方案达到血液学及细胞遗传学缓解病例。
关键词慢性粒细胞白血病；急淋变；血液学缓解；细胞遗传学缓解慢性粒细胞白血病（CML）指的是一种发生在多功能造血干细胞的恶性骨髓增生性肿瘤，该疾病的自然病程共包括慢性期、加速期及急变期，90%~95%患者初诊时为慢性期，若无有效医疗干预将进展为不稳定的加速期，最终转变为急性白血病样疾病或急变期，通常病情进展缓慢[1]。
酪氨酸激酶抑制剂是治疗CML的主要药物，其中伊马替尼属于第一代酪氨酸激酶抑制剂，对于初发CML慢性期患者，长期生存率约80%-90%；达沙替尼属于第二代酪氨酸激酶抑制剂，对CML慢性期中、高危患者更为有效；但在长期的酪氨酸激酶抑制剂治疗中，需定期监测血液学、细胞遗传学和分子学反应及生化指标、心血管等脏器功能[2]。
但对于CML慢性期直接进入急变期患者来说，当单用酪氨酸激酶抑制剂无效、且因毒副反应停用时，是否可以先后给予VDCP方案及VP方案以达到血液学及细胞遗传学缓解的研究报道相对较少，鉴于此，对我院2022年1月19日收治的1例因“慢性粒细胞白血病20余年，急淋变8月余”入院的患者，具体展开以下分析：1病例介绍患者，男，57岁，因“慢性粒细胞白血病20余年，急淋变8月余”于2022年1月19日入院。
bcr／abl融合基因与慢性粒细胞白血病急变
bcr／abl融合基因与慢性粒细胞白血病急变目的探讨bcr/abl融合基因的表达在CML急变中的意义。
方法采用荧光定量逆转录多聚酶链反应（FQ-PCR）技术，对9例CML患者急变前后的血或骨髓进行bcr/abl检测。
结果CML患者从慢性期到急变期往往伴随着bcr/ablmRNA 水平的明显升高。
结论bcr/abl是CML发病的分子基础，定量检测bcr/abl融合基因对于CML急变的诊断，疗效观察及预后有重要意义。
标签：bcr/abl融合基因；PCR；CML；急变慢性粒細胞白血病（CML）是一种起源于造血干细胞的血液系统恶性疾病，具有特征性的Ph染色体（philadelphia chromosome），形成的bcr/abl融合基因编码的具有异常的酪氨酸激酶活性的P210bcr/abl融合蛋白与CML的发病有关。
根据其临床病程可分为慢性期（CP）、加速期（AP）、急变期（BP），BP是CML 的终末阶段，患者除死于其他非本病原因外，最终都会发展到急变期，以细胞的增殖率增加，分化障碍、对当前治疗耐受且伴有克隆演化为特征[1]。
现普遍认为，CML的急变涉及多基因多调控的异常。
本实验采用（FQ-PCR）技术，对9例CML-BP患者急变前后的bcr/ablmRNA的水平检测，结合其他相关实验室数据分析，以探讨bcr/abl融合基因的表达在CML-BP的诊断与预后判断中的意义。
1资料与方法1.1 一般资料所有9例患者均来自本院血液科2011年6月～2014年6月收治的CML患者，其中男性5例，女性4例，平均年龄45.5岁。
确诊CML不同时间后出现急性变的临床表现。
通过临床表现，血象，骨髓象及组织化学染色确诊CML-BP。
1.2 bcr/abl融合基因检测采用FQ-PCR方法定量检测CML-BP患者前后bcr/abl融合基因。
标本采集为新鲜骨髓3ml或静脉血5ml，以EDTA抗凝。
1.3 外周血及骨髓图片镜检[2]1.4 结果处理CML患者前后细胞形态学改变及bcr/ablmRNA的水平比较2结果2.1 外周血涂片结果CML-CP：白细胞数增高，主要为中性中、晚幼和杆状核粒细胞，原始细胞（I型+Ⅱ型）≤5%～10%，嗜酸、嗜碱粒细胞增多，可有少量有核红细胞。
慢性粒细胞白血病-精品医学 课件
发病机制
t(9;22)(q34;q11) Ph染色体
bcr/abl融合基因: P210蛋白：
9号染色体长臂原癌基因c-abl
（具有低酪氨酸激酶活性）
易位至22号染色体长臂断裂点
集中区bcr
具有显著增强的酪氨酸激酶活
性，
促进增殖、
抑制凋亡 。。。
酪氨酸激酶：可促进ATP将蛋 白质底物上某些酪氨酸残基磷 酸化，从而激活该种蛋白质。
慢性粒细胞白血病
临床表现和实验室检查
细胞遗传学及分子生物学改变 ph染色体阳性和/或bcr/abl融合基因阳性。 P210蛋白：酪氨酸酶活性 可见于粒、红、单核、巨核细胞中 可采用染色显带技术、PCR 其他：+8等
临床表现和实验室检查
➢ 实验室检查
血液生化：尿酸、LDH ↑
（二） 加速期（AP）
慢粒急性变 （原粒细胞性）
诊断
临床表现： 血液学改变：WBC↑ 髓系增生、NAP减低或
（-） 细胞遗传学和融合基因： ph染色体阳性和/或
bcr/ablБайду номын сангаас合基因阳性。
鉴别诊断
(一)其他原因引起的脾大
肝硬化、疟疾、血吸虫病
（二）类白血病反应
明确病因 临床表现 血象： 白细胞计数 不成熟细胞
第六篇 血液系统疾病
慢性髓细胞白血病
(Chronic myelocytic leukemia)
讲授目的和要求
掌握慢性粒细胞白血病的分期、临床表现、实验室检查特 点和诊断。
熟悉慢性粒细胞白血病的鉴别诊断及治疗。 了解慢性粒细胞白血病的治疗进展和预后。
讲授主要内容
概述 病因和发病机制
临床表现 实验室检查
成人慢性粒细胞白血病诊疗规范
成人慢性粒细胞白血病诊疗规范慢性粒细胞白血病（Chronic Myeloid Leukemia，CML）是一种发生在多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性肿瘤，主要涉及髓系。
其特点是费城染色体（Ph 染色体）和 BCRABL 融合基因阳性。
在成人中，CML 较为常见，严重影响患者的生活质量和生存时间。
为了提高对CML 的诊疗水平，特制定以下诊疗规范。
一、诊断1、临床表现大多数 CML 患者在慢性期时症状不明显，部分患者可能会出现乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的表现。
脾脏肿大是常见的体征，常为巨脾。
随着病情进展，可能会出现贫血、出血、感染等症状。
2、实验室检查（1）血常规：白细胞计数明显增高，常大于 25×10⁹/L，以中性粒细胞为主，可见各阶段粒细胞，嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。
血小板可正常或增多，晚期减少。
红细胞和血红蛋白早期正常，晚期减少。
（2）骨髓象：骨髓增生明显或极度活跃，以粒细胞为主，粒红比例明显增高，中、晚幼粒细胞及杆状核粒细胞增多，原始细胞小于10%。
嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。
（3）细胞遗传学及分子生物学检查：95%以上的 CML 患者可检测到Ph 染色体，即t（9；22）（q34；q11），形成BCRABL 融合基因。
通过荧光原位杂交（FISH）、聚合酶链反应（PCR）等技术可检测BCRABL 融合基因，用于诊断、监测疗效及判断预后。
3、诊断标准（1）出现不明原因的持续性白细胞增高，典型的血象、骨髓象改变，脾大，Ph 染色体阳性或BCRABL 融合基因阳性，即可诊断CML。
（2）对于临床符合 CML 表现，但 Ph 染色体和 BCRABL 融合基因均阴性者，应排除其他骨髓增殖性疾病后，诊断为不典型 CML。
二、分期CML 分为慢性期、加速期和急变期。
1、慢性期（1）症状：无明显症状或仅有低热、乏力、多汗、体重减轻等代谢亢进表现。
（2）血常规：白细胞计数增高，以中、晚幼粒细胞及杆状核粒细胞为主，原始细胞小于 10%，嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。
小儿慢性粒细胞白血病的原因及相关症状
小儿慢性粒细胞白血病的原因及相关症状小儿慢性粒细胞白血病的原因及相关症状有哪些？小儿慢性粒细胞白血病（CML）是白血病中最先被认识的一种血细胞疾病，其临床表现及血液学检查有其特殊性。
慢性白血病在小儿较少见，其中绝大多数为慢性粒细胞白血病（CML）。
本病以白细胞升高和脾肿大为主要特征，急变后呈急性白血病表现。
小儿慢性粒细胞白血病的发病原因有哪些：
小儿慢性粒细胞白血病的病因迄今仍未完全明了，其发生与某些化学物质和遗传因素有一定关系。
脾脏在本病的发病机理中所起的作用，虽尚未阐明，但许多实验和临床观察表明脾脏有利于白血病细胞移居，增殖和急变。
小儿慢性粒细胞白血病容易导致什么并发症：
小儿慢性粒细胞白血病除了其临床表现外，还可引起其他疾病。
本病并发症为反复感染、贫血、消瘦和肝、脾、淋巴结增大，故
应引起临床医生和家长的高度重视。
小儿慢性粒细胞白血病有哪些典型症状：
小儿慢性粒细胞白血病的大多数患者在诊断时处于慢性期。
开始时症状和体征比较轻微，常见的症状包括：全身不适、乏力、体重减轻、发热、骨关节疼痛。
少数患者无症状，仅在血常规检查时发现白细胞数增高而诊断此病。
剧烈骨及关节疼痛、出血、高热多见于急变期。
查体可见巨脾、肝脏肿大、淋巴结轻度肿大，上腹饱满或左上腹有肿块。
患者中枢神经系统受累，出现视网膜病变、视盘水肿。
少数患者有皮肤浸润出现皮肤结节。
慢粒急变诊断标准
慢粒急变诊断标准
"慢粒急变"通常是指慢性髓性白血病（Chronic Myeloid Leukemia，CML）中发生急性变化的情况，也称为CML急变。
CML是一种骨髓和外周血液系统的恶性肿瘤，通常由BCR-ABL融合基因引起。
当CML进展到急变阶段时，病情的恶化可能较为迅速。
以下是慢粒急变的一些临床表现和诊断标准：临床表现：
白细胞计数升高：白细胞计数明显增高，可超过100,000/mm³。
贫血：由于白细胞增多，导致正常造血功能受到抑制，引起贫血症状。
血小板减少：血小板数量下降，导致出血倾向和易瘀血。
脾脏肿大：脾脏可因白细胞浸润而增大，患者可能感到左上腹部疼痛或饱胀感。
发热、盗汗、体重减轻：这些是CML急变的非特异性症状。
诊断标准：
骨髓检查：骨髓穿刺和骨髓活检是诊断CML急变的关键步骤。
骨髓中会显示大量早幼粒细胞和原始造血细胞的存在。
慢性期基线：在慢性期，CML患者通常有典型的BCR-ABL融合基因，而急变期可能伴有额外的染色体异常或突变。
白细胞计数和差异计数：急变期白细胞计数明显升高，而差异计数显示原始和早幼粒细胞的增多。
外周血涂片：外周血涂片中可能出现原始和早幼粒细胞。
额外的染色体异常：在慢性期基线上，出现新的染色体异常（除BCR-ABL 外）可能提示急变。
突变检测：针对特定的基因突变进行检测，如TP53基因的突变，也可用于急变期的诊断。
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文章编号: 1000-1336(2011)04-0536-04慢性粒细胞性白血病急变的分子机制钟 涵 冯文莉重庆医科大学医学检验系，重庆 400016摘要：慢性粒细胞性白血病(chronic myelogenous leukemia, CML)是源于造血干细胞伴有t(9;22)(q34;q11) 染色体易位的恶性骨髓增生性疾病，其急变期与急性白血病相似，具有较强致死性。
本文对CML 急变分子机制有关的最新研究成果进行了综述，旨在深入理解CML 急变的分子机制，并试图发现新的研究思路。
关键词：慢性粒细胞性白血病；急变期；分子机制中图分类号：R733.7收稿日期：2011-11-16国家自然科学基金项目(30871102; 81070421)资助作者简介：钟涵(1985-)，女，硕士生，E -m a i l ：hanhansia@ ；冯文莉(1956-)，女，硕士，教授，博士生导师，通讯作者，E-mail ：fengwlcqmu@慢性粒细胞性白血病(chronic myelogenous leuke-mia, CML)是一类源于造血干细胞伴有t(9;22)(q34;q11)染色体易位(Ph 染色体)的恶性增殖性疾病。
该易位产生的融合蛋白BCR-ABL(breakpoint-cluster region-Abelson murine leukemia viral)具有高度酪氨酸激酶活性，对下游多条信号通路组成性激活，使细胞处于生长因子非依赖的高度增殖状态，在CML 发生发展中起到关键作用。
CML 病程自然史大致可分为慢性期、加速期和急变期三期。
慢性期的细胞尚具有一定分化潜能，而进入急变期后，细胞分化受阻，外周血和骨髓有大量不成熟粒细胞集聚[1]。
CML 慢性期预后相对良好，而急变期与急性白血病相似，具有较强致死性。
为此，深入理解CML 的急变期发展机制，将有助于开发更有效的治疗措施，以改善疗效，提高CML 患者的生存率。
本文将对国内外近年对CML 急变期的生物学特点进行介绍，并重点对其急变分子机制的研究成果进行回顾分析，试图发现新的研究思路。
1. CML 急变期的特点近年来，用于诊断慢性粒细胞性白血病急变期(blastic crisis of chronic myelogenous leukemia, CML-BC) 出台了多套标准。
总的来说，这些标准的主要临床与病理学指标有骨髓与外周血原始细胞计数、细胞克隆演变、脾肿大情况与临床治疗效果。
由于CML-BC 的界定标准主要意义在于区分CML 的临床预后，标准制定过于依赖CML 生物学特性，为此，世界卫生组织(WHO)已经将CML-BC 骨髓与外周血原始细胞计数标准从过去的30%修正为20%[2]。
与慢性粒细胞白血病慢性期(CML-chronic phase, CML-CP)相比，CML-BC 细胞生物学特性有很大差异。
主要表现在增殖加快、凋亡受阻、分化受阻、黏附性增强。
BCR-ABL 融合蛋白酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)伊马替尼(Imatinib)的发现是CML 治疗的里程碑。
但是，急变期CML 的疗效却不尽人意，甚至在利用第二代TKI 抑制剂和同种异体干细胞移植时也是如此。
在CML 慢性期，Imatinib 的治疗能够达到完全细胞遗传学缓解。
而在大多数CML 急变期患者，Imatinib 治疗只能获得初步缓解。
随着CML 的恶化，ABL 酪氨酸激酶结构域突变所导致的Imatinib 耐药发生频率也逐渐增加[3]。
2. CML 急变的分子机制尽管经过多年的研究，CML 慢性期向急变期的进展分子机制仍不明确，现在比较公认的可能机制是：白血病干/祖细胞BCR-ABL 扩增性突变，并导致CML-CP 遗传学不稳定性；出现Ph 外的染色体异常；发生抑癌基因的附加突变；最终导致细胞分化与凋亡相关的信号通路的阻滞。
最近几年，与CML-BC 相关的信号通路失调、基因异常表达与修饰、染色体异常和微RNA(microRNA, miRNA)调控取得了较多研究成果，为我们提供了大量的新线索。
2.1 信号通路失调2.1.1 BCR-ABL信号通路 BCR-ABL的存在及其表达水平与CML进展密切相关。
在慢性期患者，BCR-ABL和BCR在粒细胞成熟过程中被下调，而在急变期，BCR-ABL和BCR的下调作用都消失。
这说明存在一种与CML进展相关的BCR和BCR-ABL启动子反向转录调控机制[4]。
2.1.2 Musashi2/Numb信号通路 Ito等[5]利用小鼠模型发现，CP期的标志是Numb高表达，而BC期Numb表达水平低。
外源性Numb的表达促进细胞体内分化，减少高相疾病危害。
NUP98-HOXA9是与BC相关的癌基因，能够诱发Musashi2表达，后者能够抑制Numb 表达。
值得注意的是，Musashi2的缺失能够使Numb 表达恢复，阻止BC期CML体内外的发展与增殖。
Musashi2表达不仅在CML发展过程中被上调，而且是预后不良的早期标志。
Musashi-Numb通路能够控制CML细胞分化，可能是侵袭性白血病治疗的新靶点。
2.2 基因表达异常与修饰2.2.1 含锌指结构蛋白质423(zinc-finger-connotation protein 423, Zfp423)Zfp423是早期B细胞因子的结合伴侣，其异位表达可能与白血病生成相关。
Miyazaki等[6]研究发现，p210BCR/ABL转基因骨髓(bone marrow, BM)细胞转染Zfp423后，其克隆形成能力提高；在ZNF423表达的p210BCR/ABL阳性造血细胞，其ZNF423被抑制后，细胞增殖受阻；Zfp423与p210BCR/ABL转染的BM细胞移植到小鼠，产生急性白血病；在人BCR/ABL阳性细胞系和CML-BC 细胞，ZNF423的有表达。
以上结果提示，Zfp423/ ZNF423表达失控与p210BCR/ABL的增强表达促成CML-BC。
2.2.2 多毛基因同源的断裂基因1增强子基因(hairy and enhancer of split 1, Hes 1)Hes1基因是一种螺旋-环-螺旋转录抑制分子，影响细胞分化，维持多种组织中细胞的非成熟状态。
Nakahara等[7]研究发现，逆转录病毒介导的Hes1表达使普通髓性祖细胞和粒细胞-巨噬细胞祖细胞在白介素-3(interleukin-3, IL-3)存在时，具有永生化特性。
然而，当这些细胞静脉植入受照小鼠，并未产生髓性增生性肿瘤。
Hes1和BCR-ABL在共同髓系祖细胞(common myeloid progenitor, CMP)和粒/巨噬细胞祖细胞(granulocyte macrophage progenitor, GMP)的共表达会导致CML-BC发生，并使受植小鼠快速致死。
此外，在接受检测的20例CML-BC患者细胞中，有8例Hes1高表达，而在CML-CP患者细胞未检测到表达。
而且，显性失活的Hes1能够阻碍CML细胞生长。
该结果显示，Hes1基因是CML 急变的重要分子，其作用需与BCR-ABL协同完成。
2.2.3 凋亡蛋白酶活化因子1(apoptotic protease activating factor 1, Apaf1)与p53 CML-BC的重要特点之一是细胞凋亡通路受阻。
其具体机制还不太清楚。
Ashur-Fabian等[8]对6例CML患者CP期向BC期转变过程中细胞样本研究发现，在所有病例，p53 mRNA水平升高，而Apaf1 mRNA只有5例升高。
而其中1例患者，细胞Apaf1 mRNA表达水平降低11.5倍，并与p53基因的H179R点突变相关。
该突变体不能激活Apaf1，也不能激活凋亡与细胞周期的相关其他信号通路，可被视为功能缺失性突变。
这说明，凋亡信号分子在CML急变中发挥重要作用。
2.2.4 活化诱导胞苷脱氨酶(activation-induced cytidine deaminase, AID)致死性B淋巴细胞系白血病急变期(LBC)是CML获得耐药性的机制之一。
LBC的进展机制还不得而知。
Klemm等[9]的最新研究发现，B细胞特异性的诱变酶AID在LBC细胞表达，而在CML细胞不表达。
并且证明，AID过表达引起CML细胞肿瘤抑制基因与DNA修复基因的高突变，促进遗传学不稳定性。
AID活性很可能是CML细胞获得BCR-ABL 突变、产生Imatinib耐药性的起始因素。
该研究结果为CML的耐药性获得与急变发展提供了新的理论基础。
2.2.5 基因甲基化修饰肿瘤抑制基因的缺失是CML向急变期进展的分子机制之一，除了遗传学修饰外，基因启动子的超甲基化也是重要因素。
去甲基化药物地西他滨和5-氮胞苷能够逆转CML BC异常甲基化。
Janssen等[10]利用甲基化特异性多连接依赖性探针扩增(methylation specific multiplex ligation-dependent probe amplification, MS-MLPA)技术对19例CML-BC患者CD34阳性细胞的分析发现，在所有病人，至少1种抑癌基因被超甲基化修饰，超甲基化基因总数69种，其中较为常见的有：钙黏蛋白13(cadherin 13, CDH13)、雌激素受体1(estrogen receptor 1, ESR1)、免疫球蛋白超家族4 (immunoglobulin superfamily, IGSF4)、O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine DNA methyltransferase, MGMT)和周期蛋白依赖性激酶抑制剂2B(cyclin-dependent kinase inhibitor 2B, CDKN2B)等基因。
其中，CDH13是最为常见的被甲基化修饰的基因。
在15例健康对照，仅有3例个体分别有CDH13、MGMT和MSH1单甲基化。
抑癌基因异常甲基化在CML-BC的频繁发生，提示其与CML-BC可能密切相关。
2.3 染色体异常2.3.1 t(3;21)(q26;q22) t(3;21)(q26;q22)是一种存在于CML急变期、治疗相关的骨髓增生异常综合征、急性粒细胞性白血病病例的染色体异常。
Phan等[11]利用细胞遗传、荧光染色体原位杂交(fluorescence chromosomal in situ hybridization, FISH)和差异基因组杂交技术，在1例对Imatinib和传统化疗耐药的CML-BC患者Ph染色体与t(3;21)(q26;q22) 反向重复序列鉴定出一簇BCR-ABL扩增，以及RUNX1基因水平增加。