脑出血后不同时期脑水肿的形成机制
脑出血后脑水肿的形成
维普资讯
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研究 生 园地 ・
脑 出血 后 脑 水 肿 的形 成
蒋辉华综述 包仕尧审校 苏州大学附属 第二 医院神经 内 科 苏州 ２５０ １０４
脑出血后脑水肿的形成是一 个十分 复杂的病理过 程． 其具 体的病理 生理机制至今还授完 全阐 明， 不少学者 对此 作 了大量 临床 和实验室研究 ， 发现 了一些引起水 肿的相关物质和因素 ． 并 对水肿形 成的机制进行 了探讨 。本 文对此作一综述。 定血肿周 围组织及 对侧相应组织 Ｋ＇、 ． 糖 、 Ｉ ｌｒ Ｐ ： 、 乳酸 盐以及水含 Ｖ 量。结果表明出血 ８ ｈ后在 出血 同侧周围水肿 的白质 中， 糖含量 比对铡增加 ２ 倍 ， Ｐ 在出血后 １ —５ 而 ｈ即轻度增 加，ｈ后可增 ５ 加数倍 ， ＇ ＫＩ Ｐ含量则无 明显变化 ， 酸盐则成进行性 增加。而血 乳 肿周 围的灰质在出血后 ５ ｈ水含量和 糖含量明 显增加 ， ～８ 而乳 酸盐仅增加 ２ 倍 ， ～４ 而且作者认为乳酸盐的增加不 是因为脑 的
聚丙烯网片在治疗女性盆底障碍性疾病手术中的应用研究
峰 Ｊ动物实验也证实这一结论 。本研 究同组间 比较 发现 １ ，
～
ห้องสมุดไป่ตู้
３ｄ血肿体积增大较 ３— ， ７ｄ快 这与文献 报道相符 。由于血
６ 黄德玫 ， 尹智． 体温控制对高血压性脑 出血术后患者预后 的影 响． 中 国全科医学 ，０ ９ １ １４ ・８ ８ ２ ０ ，２：８ ６１４ ． （ 稿 日期 ：００— ５—１ ） 收 ２１ ０ ６
减少 、 局部组织压力 的增加都可 以触发血管活性胺从受 损的脑 组织 中释放 ， 破坏血脑屏障 ， 引起脑水肿。
本文通过对脑水肿体积 的动态观察发现 ， 水肿体积变化程 度与初始 出血量相关 ， 出血量大则水 肿增 长快。脑水肿在 出血
通过细胞毒作用 直接 损害神 经细胞 ， 能破坏血 脑屏 障 ， 继 还 在 发性脑水肿 中， 凝血酶可能起 关键性作 用 ；４ 血红 蛋 白、 （） 血 浆蛋白 ６ 炎性细胞 因子和补体系统 ， 、 炎性细胞因子可增加血脑
３ 江汉秋 ， 刘群 ， 刘瑾 ， 凝 血酶对大 鼠脑 内 Ｍ Ｐ － 、 Ｍ ２２ 达 等． Ｍ ２ Ｍ Ｐ－ 表 ９ 的影响． 中风与神经疾病杂 志，０ ６，３ ７ ＿７ ２０ ２ ：５７ ． ４ 蒋辉华 ， 包仕尧 ， 国富， 大 鼠脑出血后脑 水肿形成特点 的研究． 邵 等． 中国临床神经科学，０ ２ １ ：４ — ４ ２０ ， １３１ ． ０ ４
２ ９ ４６
２１ ０ ０年 ９月 第 ３ 卷 第 ｌ ２ ８期
Ｈ ｂ ｉ ｄ ａ Ｊ ｕｎ ｌ２ １ Ｖ ｌ ２ Ｓ ｐＮ ． ８ ｅ ｅ Ｍｅ ｉ ｌ ｏ ｒａ ，０ ０， ｏ ３ ｅ ｏ １ ｃ
脑 出血后脑水肿 的形成机制 目前尚不十分 明确 ， １阶段 第
脑出血后血肿周围水肿形成机制的研究进展
山东医药2021年第61卷第2期脑出血后血肿周围水肿形成机制的研究进展范敬争，姜玉艳天津医科大学总医院，天津300052摘要：血肿周围水肿的形成是脑出血后二次脑损伤发生的关键因素，与脑出血患者的生存预后紧密相关。
脑出血后，血管源性因素（血块的形成及回缩、血肿周围静水压的下降、血浆蛋白的外渗）、炎症反应、凝血级联反应、红细胞溶解产物、补体成分等参与了脑出血后血肿周围水肿的形成和发展，造成了神经功能进一步恶化，使脑细胞发生不可逆损伤。
因此，抑制脑出血后血肿周围水肿的形成可使脑出血患者获益。
关键词：脑出血；脑水肿；病理机制doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2021.02.024中图分类号：R743.34文献标志码：A文章编号：1002-266X（2021）02-0092-03脑出血是急性脑血管病中最严重的一种，是目前中老年人主要致死性疾病之一。
我国是脑出血的高发国家，每年由于各种原因导致的脑出血患者超过150万，且呈逐年增高的趋势［1］。
临床上单纯解决脑出血的占位效应不能明显改善脑出血患者的预后，因此，脑出血后二次脑损伤的产生和发展是影响患者疗效和预后的关键因素。
二次脑损伤包括血肿周围水肿的形成及神经细胞的缺失、变性或死亡，而血肿周围水肿是二次脑损伤发生的关键因素。
动物实验表明，血肿周围水肿量起初增长很轻微，2h后开始增多，3～4d达到高峰，随后水肿缓慢下降，直到出血后7d仍然存在［2］。
脑出血后血肿周围水肿的演变分为三个阶段：第一阶段，发生在出血最初几小时，这个过程包括血块回缩、静水压下降导致血浆渗出到血肿周围形成血管源性水肿，其同时造成血肿周围的脑血流量轻微下降，进而引起血块周围暂时性缺血；第二阶段，发生在出血之后的24～48h，此阶段主要是炎症反应及凝血酶激活引起的细胞毒性水肿，其直接造成血脑屏障破坏、脑组织代谢活性降低及随后的脑血流量下降；第三阶段，发生在出血3d后，此阶段主要是红细胞溶解破坏和血红蛋白毒性引起的延迟期水肿，其所诱导的神经毒性等血液成分同时能造成神经损伤。
卒中后脑水肿的处理
复旦大学附属华山医院 神经内科 丁宏岩
脑水肿的定义
脑组织内水分的异常贮留，导致脑组织容积 增大。 1967年，Klatzo将脑水肿按其原因和病理不 同分为血管源性脑水肿和细胞毒性脑水肿。 1975年，Fishman又追加了第三种即间质性 水肿
脑水肿分类
细胞毒性
损害部位 发生部位 发生机制 脑细胞 细胞内、灰白质或白质 细胞代谢障碍
MMP临床意义
临床研究发现MMP-9与ICH早期血肿扩大和 水肿体积相关 静脉rt-PA溶栓治疗后的出血性转化与MMP-9 相关
MMP-9和其天然抑制剂（TIMP）在ICH 中的作用
1、研究对象 21例自发ICH患者 发病<12h 2、研究方法 测MMP-2,3,9 、 TIMP-1,2： 时间点为入选时、 24h、48h、72h、3mo ELISA 水肿体积：基线、48h、7d、3mo 神经功能评分：同上
降低耗氧量、减少自由基产生、保护血脑屏障
和抑制炎症反应等。
常温脑出血后 3小时电镜照 片(×8000)： 染色质边聚， 线粒体空泡样 变，细胞浆水 肿内容减少
假手术：细胞结构完整，核 膜清晰，线粒体无水肿
亚低温脑出血后3小时：细胞结构基本完整， 细胞器可见，胞浆无水肿
3、炎症反应
炎症反应以中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细 胞和活化的小胶质细胞渗出为特征 白细胞释放细胞因子,如肿瘤坏死因子、白细 胞介素和干扰素等,炎性细胞因子直接或间接 作用于神经元和神经胶质细胞,引起脑细胞肿 胀和变性,并破坏血脑屏障,使血管通透性增高, 最终加重脑水肿和脑损伤。
4、水通道蛋白
血管源性
毛细血管内皮 细胞外、主要在白质
脑出血的病理生理新进展
凝 血 酶 ：近 年 来 ， 在 脑 出 血 后 脑 水 肿 形成的机 制 中，凝 血 酶 的作用 已 逐 渐认
清 凝 ， 血 酶 可 诱 发 脑 水 肿 ， 凝 血 酶 抑 制 剂
则可 阻止 凝 血 酶诱 发 的脑 水 肿 ， 因此 ，凝 血酶被认为是脑 出血 后脑 水肿形 成 的重
要 物质 。 K e v i n 研 究 发 现 ， 向脑 组 织 中注
对 血 脑屏 障 的 影 响 ：脑 出血 、 脑 血 肿 形成 2 4 小时后 ， 同侧大脑 半球血 脑 屏 障 的渗透性 明显 增高 ，正 常动物注入 凝血 酶 可 产生 程 度相 同的血 脑屏 障破坏 ，提示 凝 血 酶在 血 脑 屏 障破 坏 中起 重 要 作用 血 ， 脑 屏 障渗透 性 的 明 显 增 高 ，可 使脑 水肿液 明 显 增多 ，加重脑 水肿 ， 而 脑 出血 后 4 小 时 可 出现脑水肿 ，而 此 时血 脑屏 障的破坏 尚 不 明显 ， 因此 脑 ， 出 血 后 早 期 脑 水 肿 的 形 成与凝血 酶 对 血 脑 屏 障完整 性 的影 响无 关。
红 蛋 白起 重 要 作用 。
血 浆 蛋 白：199 6
年 W ，
a gn e r
等观 察
到 脑 ， 叶 出血 后 1 小 时 ， 血 肿 周 围 脑 水 分
含量 高于 对 侧 10 ％ ， 血 肿 周 围 区 域 血 清
蛋 白免 疫 活 动 强 此 ， 时 血 管 内 E v a n s 蓝 尚
未 进 入 脑 组 织 提 ， 示 血 脑 屏 障完 整 。 这 一
脑 水 肿 的 形 成 机 制 ：过 去 认 为 ， 脑 出 血后血肿压 迫微循环 可 引起周 围组 织 缺 血 ，在脑 出血 后 水 肿 的产生 中起 主要 作 用 。 近 年来 的研 究 更 多集 中在脑 出血 后 局 部血 肿 在脑 水肿 形 成 中的作 用 血 ， 肿 释 放 的某些 活性 物质或血 液本 身成分 可 能 是脑水肿产生 的物质基 础 。
脑出血的MRI信号一般演变规律
脑出血的MRI信号一般演变规律脑出血的MRI信号一般演变规律一般可以把脑内血肿分为超急性期、急性期、亚急性早期、亚急性中期、亚急性晚期、慢性期。
（一）超急性期是指出血的即刻，漏出的血液尚未凝固。
实际上该期仅持续数分钟到数十分钟，临床上极少遇到。
超急性期尚未凝固的血液表现出血液的长T1、长T2特性，因此在T1WI上表现为略低信号，在T2WI上呈现高信号。
（二）急性期一般为出血后2天内。
在这一期红细胞的细胞膜保持完整，细胞内的氧合血红蛋白释放出氧变成脱氧血红蛋白。
脱氧血红蛋白的顺磁性效应，造成局部磁场的不均匀，加快了质子失相位，因此血肿T2值明显缩短，在T2WI或T2*WI上表现为低信号。
细胞内脱氧血红蛋白对T1值的影响较小，因此该期血肿在T1WI上信号变化不明显，常表现为略低信号或等信号。
（三）亚急性早期一般为出血后第3天到第5天。
该期红细胞的细胞膜仍保持完整，细胞内开始出现正铁血红蛋白，因此该期也被称为正铁血红蛋白细胞内期，细胞内正铁血红蛋白的出现一般从血肿周边向中心逐渐发展。
由于细胞内正铁血红蛋白具有较强的顺磁性，使血肿的T1值缩短，因此在T1WI上血肿从周边向中央逐渐出现高信号。
该期血肿在T2WI上不表现为高信号，一般仍为低信号。
双可分为亚急性血肿早期和晚期。
①亚早期（72h- 几天）：脱氧血红蛋转变下铁血红蛋白，由于血块内缺氧，上述改变先从血块的外周向中心发展。
②亚晚期（1周左右）：血块周围血红蛋白氧化，RBCs皱缩、溶解，并将正铁血红蛋白释放到细胞外。
血块灶周水肿减轻，血块肿块效应减轻。
血吸周围、血管周围出现炎性的反应，并有巨噬细胞沉积。
（4）慢性血肿：又可分为慢性血肿早期和晚期。
①慢早期：血块周围蛋白水肿消失，炎性开始消退。
血管增生，血肿缩小。
灶周反应性星形细胞增生，还有细胞外下铁血红蛋白和巨噬细胞，巨噬细胞内含有2种储铁物质，铁蛋白和含铁血黄等。
②慢晚期：血肿囊变明，边缘有致密的胶原包膜，包括新生毛细胞血管、血管纤维基质、铁蛋白、含铁血黄素等。
脑水肿常见临床病因分析及治疗现状
脑水肿常见临床病因分析及治疗现状关键词脑水肿病因治疗现状综述脑水肿是物理的、化学的、生物的等各种外源性或内源性有害因素的刺激所致的一种组织病理学反应，引起脑组织内水分异常增多，使脑体积增大，重量也增加，颅内压增高、脑疝，甚至死亡，危害严重。
水分聚积于脑间质内称为细胞外水肿，聚积于细胞内包括胶质细胞或神经细胞内称为细胞内水肿[1]，二者常同时存在。
脑组织的液体含量较多，引起脑容积增大称为脑水肿。
脑梗死后脑水肿有两类：细胞毒性脑水肿和血管源性脑水肿。
前者发生于缺血后1～3天；后者发生于1～6天，第3～4天为高峰。
脑细胞毒性脑水肿特点：水肿液主要分布于细胞内。
包括神经细胞，神经胶质细胞和血管内皮细胞等。
细胞外间隙不但不扩大，反而缩小，灰质虽有弥漫性病变分布，但主要变化见于白质。
此种脑水肿主要见于多种原因引起的急性缺氧如心跳骤停、窒息、脑循环中断。
分类和特点：①血管源性脑水肿：是最常见的一类。
见于脑的外伤、肿瘤、出血、梗死、脓肿，化脓性脑膜炎、铅中毒脑病及实验性脑冻伤等。
血管源性脑水肿(vasogenic brain edema)的主要发病机制是毛细血管通透性增高，其主要特点是白质的细胞间隙有大量液体积聚，且富含蛋白质，灰质无此变化。
灰质主要出现血管和神经元周围胶质成分的肿胀(胶质细胞水肿)。
②细胞中毒性脑水肿：临床多种原因引起的急性缺氧如心脏停跳、窒息、脑循不中断(缺血)等均可引起细胞中毒性脑水肿(cytotoxic brain edema)，也称细胞性脑水肿。
某些内源性中毒(尿毒症、糖尿病)、急性低钠血症(水中毒)、化脓性脑膜炎等也可引起这种水肿。
动物实验中，局部涂搽或灌注毒毛旋花子苷(G-strophanthin)，或用二硝基酚、三乙基锡(triethyl tin)或3-乙酰吡啶(3-acetylpyridine)等代谢抑制物注射或涂擦，也可引起这种水肿。
本类脑水肿的主要特点，是水肿液主要分布于细胞内，包括神经细胞、神经胶质细胞和血管内皮细胞等，细胞外间隙不但不扩大，反而缩小。
脑出血病机及治疗进展详解
手术适应症
①小脑出血直径>3cm，症状持续恶化者应 尽早手术 ②脑叶出血≥50ml，症状持续恶化年轻者 ③丘脑出血15～30ml，症状持续恶化，但 脑干无严重受压者 ④脑出血伴有明确动脉瘤、血管畸形等病 变，且部位适于手术者 ⑤开颅手术主要适用于大的脑叶血肿，血 肿抽吸术主要适用于中度脑内血肿 手术时机选择 手术疗效评估
2019/4/10 13
(2)药物治疗
凝血酶抑制剂
①水蛭素肽Ⅰ ②PPACK、α-NAPAP、MD-805 ③内源性凝血酶抑制因子 ④寡核苷酸 补体系统抑制剂 及血红蛋白减毒剂 ①N-乙酰肝素 ②21-氨基胆固醇(U74500A) ③抗氧化剂(Trolox) ④铁鳌合剂(desfrrioxamine)
2019/4/10 12
今后手术需要解决的问题：
①脑出血手术治疗除了本身的价值外，是否比 内科治疗更有效 ②开展各种手术治疗系列对不同部位、不同出 血 量、不同治疗时窗和不同液化剂之间的多 中心随机对照试验 ③应用临床和实验手段对各种手术治疗方法进 行基础理论和功能评估，针对不同的病情和 病程，建立规范化和程序化的治疗模式 ④开展新的神经毒性物质拮抗剂、血肿液化 剂、血肿穿刺仪器的研究，以最小的损伤、 最大限度的清除血肿，保护脑组织
脑出血的病理损伤与治疗 进展
泸州医学院附属医院神经内科 李小刚
2019/4/10
1
脑出血病理损伤机制的新进展
早期血肿扩大
局部脑血流的变化 脑水肿的形成机制
血脑屏障的破坏
白细胞的浸润
凝血纤溶系统的变化
血肿周边代谢变化
2019/4/10
2
(1)早期血肿扩大
目前认为脑出血在发病后仍有继续出 血的危险。早期血肿扩大常发生于以下 情况： 发病24h内，尤其6h内 年龄较轻 血压未能得到有效控制 有凝血功能障碍或病前服用抗血小板药 血肿部位靠近中线 急性过度脱水 不规则或分隔型血肿
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脑出血后不同时期脑水肿的形成机制
摘要：目的：探讨脑出血（ich）后不同时期脑水肿的形成机制。
方法：回顾性分析2011年1月-2013年1月我院收治的32例脑出血后发生脑水肿患者临床资料，研究不同时期脑水肿形成的原因、机制，并提出针对性的治疗对策。
结果：脑水肿多发生在出血后6h内，早期预防、控制脑水肿具有重要的意义；观察组总有效率87.5%明显优于对照组62.5%，
p0.05）。
两组患者均常规给予吸氧、脱水、降颅压、预防感染等对症支持治疗。
对照组：对于明确无活动性出血者早期（术后72h内）予丹参注射液20ml混入5%葡萄糖液250ml静脉滴注，1d/次。
观察组：在对照组的基础上加用金特佳注射液20ml混入5%葡萄糖250ml 静脉滴注，1d/次，连用2周。
1.3 疗效评定标准[4]。
①分别于治疗前后行头颅ct检查，根据多田氏计算血肿和水肿量，得出水肿/血肿值；②临床疗效：显效：脑水肿范围较治疗前减少≥75%；有效：脑水肿范围较治疗前减少20%-75%；无效：脑水肿范围较治疗前减少≤25%。
1.4 统计学分析。
数据应用spss13.0统计软件进行分析处理，计量资料以（x±s）表示，结果采用t检验，计数资料采用x2检验，以p<0.05有统计学意义。
2 结果
2.1 脑出血后脑水肿的发生率及时间分布。
2011年1月-2013年1月，我院收治脑出血病人共计275例，发生脑水肿共32例，脑水
肿发生率为11.6%。
脑水肿具体发生时间分布见表1。
2.2 两组临床效果比较。
观察组总有效率87.5%明显优于对照组62.5%，有统计学意义（p<0.05），详见表2；观察组治疗后水肿/
血肿值较对照组明显降低，有统计学意义（p<0.05），详见表3。
3 讨论
3.1 脑出血后超早期脑水肿的形成机制。
①占位效应：血肿占位效应主要指由机械性压力、颅内压增高所引起的脑水肿，造成脑组织损害。
研究发现，出血后3h内有约1/3的患者出现血肿增大，增加时间与早期神经功能恶化时间基本一致，提示血肿增大与症状恶化相关。
wagner等把组织型纤溶酶原激活剂（tpa）注入猪脑出血模型（3h 后）血凝块中发现，tpa溶解血块与血肿清除术可明显缩小血肿及水肿体积，还可起到止血和防止再出血的作用。
qureshi等研究指出，脑血肿持续增大是导致出血后3h内脑神经功能恶化的最主要原因。
②流体静压与血凝块回缩：近年来的研究已经证实，脑出血后超早期脑水肿与流体静压及血凝块回缩相关。
wagner等通过实验发现，猪脑叶出血1h后，血肿周围组织水分较对侧高出10%，血肿腔内间隙中却可见血浆蛋白与纤维蛋白聚积，导致渗透压升高，水分渗透到脑组织内，形成间质性脑水肿。
另外，有研究者也观察到，脑血肿形成后，由于血凝块回缩，使得腔内静水压降低，血液中的水分渗透到脑组织间隙，导致脑水肿[5]。
3.2 脑出血后早期脑水肿的形成机制。
大量的实验研究发现，凝
血级联反应与凝血酶参与了脑出血后脑水肿的形成，它们在脑水肿的形成中起重要作用。
xi等在猪脑额叶白质分别注入肝素化和未肝素化的自体动脉血发现，未肝素化血的血肿周围会产生明显水肿，肝素化血则未发现。
他们认为，凝血是脑灰白质快速水肿形成不可或缺的条件，凝血酶则是灰质迟发性水肿的形成加速器。
figuema be 等在大鼠脑基底节区出血模型中注入全血或加入凝血酶原复合物
的血浆，发现脑水肿被诱发形成，并在全血中加入凝血酶抑制剂后水肿消失，提示凝血酶在ich后早期脑水肿形成中起重要作用[6]。
3.3 脑出血后晚期脑水肿的形成机制。
①红细胞溶解与hb神经毒性：xi等在sd大鼠右侧基底节出血模型（完成3d后）注入溶解红细胞和浓缩红细胞后观察到，溶解红细胞的模型在24h时内出现明显水肿；浓缩红细胞模型在3d后脑组织含水量显著增加，出现明显脑水肿。
提示ich后随着机体红细胞的破坏，hb释放蓄积，造成水肿[7]。
②炎性细胞：xue等通过实验研究指出，炎性细胞反应、侵润与ich后脑细胞损伤、死亡在时间上均存在密切关联。
已经证实，ich后6-12h血肿周围会出现白细胞浸润，并在48-72h内达到高峰。
最近的动物实验亦表明，ich后4h会出现小胶质细胞增生，这也对脑神经元造成损伤。
③炎性介质：holmins等研究发现，脑脊液il-1b在ich后28-72h达到高峰，而il-1b使炎性细胞与内皮细胞黏附能力增强，进而发生局部炎性反应。
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