吉非替尼治疗NSCLC脑转移的研究进展V
kk新型非小细胞肺癌靶向治疗药吉非替尼的研究进展
。
实 验 则 显 示 吉 非 替 尼 可 以 有 效 降 低 #;.Q? 基 因 "#$% 突变与吉非替尼治疗敏感性的分子机制 是美国及全世界 !"#$# 占 肺 癌 的 &’ ( ) %’ ( ， 癌症死亡中最 主 要 的 原 因 之 一。 因 此， 吉非替尼对 !"#$# 疗效的细节引起研究者们的极大关注。在临 床试验中发现， 不同患者对吉非替尼疗效并不一致， 非吸烟肺腺癌女 性 患 者 的 效 果 较 好， 与欧洲同类患 者相比， 吉非替尼对日本患者的疗效更佳
［"］ 化 作 用 并 阻 断 下 游 信 号， 使肿瘤细胞发生凋亡 。
的延长有更为积极的影响， 并且每天 !/# 5D 是合 适 剂量， 随着剂量增 加， 除 毒 性 增 加 外， 有效率和生存 期并未见相应提高。另 外， 评 价 联 合 治 疗 KLMNM 吉 吉非 非替尼试验 （ HK1+M1 ） " 和 HK1+M1! 结 果 显 示， 替尼与第三代含铂化疗方案 （如紫杉醇 O 卡铂） 联合 应用， 并 不 能 提 高 !、 " 期 KLMNM 的 生 存 率。 !##/ 年美国临床肿瘤学会 （ +LMP） 年会资 料显 示， 吉非替 尼对未切除 KLMNM 放 化 疗 后 的 维 持 治 疗 效 果 与 安 慰剂相比无明显 优 势， 对小细胞肺癌和胸膜恶性间
收稿日期： !##/,"",0# 作者简介： 贺亚敏， 女， 硕士研 究 生， 研 究 方 向： 肿 瘤 病 理 学，123： #!/,4--")"." ， %5673： 56896:2 ; "-0 * <=5
非小细胞肺癌脑转移综合治疗进展
肺为 活 动性 脏 器 ， 吸 、 嗽 、 腔 压力 改 变 等 呼 咳 胸 因素均可 促使 癌细 胞 脱 落进 人 血 循 环 ， 而 与发 病 因
密切 相关 。
过 性肢 体无 力 、 忆力 减退 等 ， 可 以无 任何 临床 表 记 也 现 。脑 转移 可在 原发病 灶 同时或 原发病 灶发 现之 前
【 关键词 】 非小细胞肺癌 ； 脑转移 ； 治疗
中图 法 分 类 号 ：Ｒ ３ ． ７４２ 文 献 标 识 码 ：Ａ
脑部 是肺 癌最 常见 的远 处 转 移 器 官之 一 ， 导 是
远 处转 移 Ｊ 而其 他 部 位 癌 细 胞 须 循 静 脉 先 进 人 。
致肺 癌治 疗失 败 的 常见 原 因。近 年 来 ， 着肺 癌 发 随
９ １个月 （ Ｓ Ｌ ． Ｎ Ｃ Ｃ组 ） ８ ６个 月 （ Ｃ Ｃ组 ） 和 ． ＳＬ 。同时
治疗 ， 尤其 适合 于多 发性脑 转移瘤 及全 身情况 差 、 年
龄 大 的患 者 。ＷＢ Ｔ常先 行 全 脑 两 侧 野 对 穿 照射 ， Ｒ 肿瘤 剂量 为每 ３～ ４周 ３ ４ Ｇ ／ ０～ ０次 ， Ｏ一 ０ ｙ １ ２ 后缩 野 至 瘤床边 缘外 １ ２ ｅ ～ ｍ增 加 （ Ｔ １ ２ Ｇ 放 疗 剂 Ｄ ） ５～ ０ ｙ 量， 总剂量 ＜ Ｏ ｙ ６ Ｇ 。单纯 ＷＢ Ｔ的有效 率 为 ７ ％ 一 Ｒ ０
Hale Waihona Puke 生存 时 间 为 ２ ． ０ ８个 月 ，、 １ ２和 ３年 生 存 率 分 别 为
８ ． ％ 、８ ８ 和 １ ． ％ ， ３３ ４ ．％ ３ ９ 提示 Ｎ Ｃ Ｃ单 发 脑 转移 ＳＬ
Ｚｂｌ ｕ ｅ 等 报 道 Ｓ Ｓ局 控 率高 达 ８ ％ ～９ ％ ， 改 Ｒ ５ ６ 可
吉非替尼治疗NscLc脑膜转移的疗效观察
１ ． １一 般资料
的控 制率Ｄ Ｃ Ｒ ＝ Ｃ Ｒ ＋ Ｐ Ｒ ＋ Ｓ Ｄ。同时对 患者进 行随访调查 了解患者 的总 生存周期 （ Ｏ Ｓ ）和无疾 病生存期 （ Ｐ Ｆ Ｓ ）。同时以ＷＨ Ｏ 毒 副反应标准
对评价药物 的不 良 作用 。
１ ． ５统计学分析
使 用Ｓ Ｐ Ｓ Ｓ 软件对 所收集 的数据进 行分析 ，生存分 析采用Ｋ ａ ｐ ｌ ａ ｎ —
Ｍｅ ｉ ｅ ｒ ￣ ： 进行 ，所得 的结 果Ｉ Ａ ； Ｐ ＜ Ｏ ． ０ ５ 衡量 是否 具有 统计学 意义。
２结 果
２ ． １疗效
回顾 分析我 院 收治 的５ 例 非小 细胞肺癌 患者 的病历 资料 ，其 中男 性患 者３ 例 ，女 性患者２ 例 ，以中年患者居多 ，平均年龄为 ５ ４ 岁 ，由于 患者 体质较差 ，无法使用化疗 。患者患病过程 中均伴有 明显的头痛 。 患者 的诊断基于 支气管镜病理 ，痰液和脑脊 液检测 ，诊 断结果明确 。 １ ４ 例 患者 中，６ 例 诊断为鳞癌 ，８ 例诊断为腺 癌 ，患者有不 同程 度的并 发症 （ 表１ ）。所 有患者 均有可 检测 的颅 内病灶 ，在进 行调查 分析前
表２ 药物 的有 效率 评价
１ ． ２治疗方法
按 照临床一般 标准对患者进行治疗 ，采用 口服吉 非替尼２ ５ ０ ｍｇ ／ ｄ ，
同时观察病 情进展 ，有 无并发症 ，病 灶改变情 况等并予 以记 录。 出现 相 关并发症是 ，均 已相 应药物予 以对症治疗 。 对 患者 的病情评价 采用 实体瘤 评价标 准 （ Ｒ Ｅ Ｃ Ｉ Ｓ ）进行 评估 。
2024细胞焦亡与非小细胞肺癌转移相关性的研究进展(全文)
2024细胞焦亡与非小细胞肺癌转移相关性的研究进展（全文）摘要随着非小细胞肺癌发病率及病亡率的增加，如何延缓疾病的进展并延长患者的生存期成为现在研究的重点和难点。
转移是肿瘤发展过程中不可避免的环节，并显著影响患者的中位生存期。
因此，预测转移的发生并进行预防性治疗是改善非小细胞肺癌患者预后的重要途径。
有研究者关注到，细胞焦亡是一种可同时在正常组织与肿瘤细胞中表达的程序性细胞死亡方式，并在不同的肿瘤类型中表现出截然不同的生物学作用。
本文概述了细胞焦亡的不同激活途径和应用价值，重点总结了细胞焦亡在非小细胞肺癌转移中发挥的双重作用，结合非小细胞肺癌脑转移的研究内容进行分析，认为细胞焦亡可能参与肿瘤的定向转移，以期为细胞焦亡与非小细胞肺癌转移之间的相关性研究提供新的思路。
关键词：癌, 非小细胞肺; 肿瘤转移, 研究; 细胞焦亡在我国人群中，肺癌在所有恶性肿瘤中发病率位居第一位。
根据病理学分类，其可分为小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC) 和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)，其中约85%为NSCLC。
肿瘤细胞的转移是指通过侵犯周围组织、血液、淋巴管等途径扩散至其他器官，并构建新的生存环境继续生长的行为，恶性肿瘤的转移是治疗效果不佳及预后不良的主要原因。
一些文献报道，细胞焦亡可能影响肿瘤细胞的发生发展，并有成为预后标志物及治疗靶点的潜力。
笔者通过概述细胞焦亡的激活途径、特征及其与NSCLC转移之间的研究进展，为提前预测及干预NSCLC的转移、评估预后及临床治疗提供新的启示。
细胞焦亡是一种程序性细胞死亡方式(programmed cell death, PCD)，常见的细胞程序性死亡包括细胞凋亡、自噬、铁死亡等，其主要作用为维持体内的稳态平衡。
细胞焦亡是一种炎症性PCD，主要过程为炎症小体激活天冬氨酸蛋白水解酶Caspase) 家族中的Caspase-1，或通过脂多糖(lipopolysaccharide, LPS) 激活Caspase-4/5/11，Caspase家族活化后裂解Gasdermin家族蛋白，后者在细胞膜上形成孔洞，最终细胞不断涨大导致细胞膜破碎后释放细胞内容物，激活炎症反应。
2024年V1-V11版NCCN非小细胞肺癌指南更新要点PPT
安全性分析中，奥希替尼组和安慰剂组最常见的不良事件（AE）是放射性肺炎、 腹泻和皮疹，≥3级AE的发生率分别为35%和12%。未观察到预期外的安全问题。
基于LAURA研究，对于EGFR exon19del或L858R，V6版指南在肺上沟瘤（T4扩散， N0-1）不可切除、IIIA期不可切除、纵膈淋巴结活检为T1–3N1M0/T1–3N2M0、 IIIB/IIIC期患者接受根治性CRT后，以及“接受根治性CRT后PS 0-1且无疾病进展的 II/III期不可切除NSCLC患者的巩固治疗”方案中，新增奥希替尼治疗。
围术期系统治疗方案中的术后系统治疗
条目5调整帕博利珠单抗单独辅助和围术期辅助的治疗时间：帕博利珠单抗200 mg/3周或 400 mg/6周。
对于完全切除的IIB-IIIA期、IIIB期（T3, N2）或高危IIA期NSCLC，EGFR外显子19缺失或外显子 21 L858R突变或ALK重排阴性，既往接受过辅助化疗，且无免疫检查点抑制剂禁忌证的患者， 治疗最长可达1年。PD-L1＜1%患者的获益尚不清楚。
拆分旧版的“靶向治疗”章节，新增“晚期或转移性NSCLC的系统治疗”章节，该章 节的内容也有所调整，既往基于“靶点药物”展开，现在基于“分子生物标志物”展 开，并且标题级数减少（从3个级别变为2个）。
2024.V5版更新
2024年4月23日，NCCN发布NSCLC指南V5版，新增阿来替尼和德曲妥珠单抗的新 适应症。更新的依据基于FDA在4月5日加速批准德曲妥珠单抗应用于既往接受过 系统治疗且无可选替代治疗选择的不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤 成人患者（详情点击阅读：FDA快讯 | FDA加速批准德曲妥珠单抗应用于不可切 除或转移性HER2阳性实体瘤），以及在4月18日批准阿来替尼用于术后辅助治疗 ALK阳性NSCLC患者（详情点击阅读：FDA快讯｜阿来替尼获批用于辅助治疗ALK 阳性非小细胞肺癌）。
ASCO药物治疗IV期NSCLC临床实践指南更新2009版
北京肿瘤医院方健一、研究方法的更新情况ASCO的药物指南的更新是比较缓慢的，而NCCN和ASCO指南关于晚期非小细胞肺癌的的差别有以下几个方面。
组织者：NCCN组织的是21个肿瘤中心，ASCO则是抗癌协会的肺癌相关的专家做组织者。
指南内容：NCCN是一到IV期的指南，ASCO是只对IV期病人、晚期病人做的指南。
参加人员：NCCN是内外放疗科医生均参与，而ASCO因为只是针对IV期病人，所以只有肿瘤内科的医生参与。
更新时间：NCCN相对较短，基本上半年或一年就有更新，但其文章可能相对显得不够成熟；ASCO的指南更新时间比较长，基本上五、六年以后才更新一次，其特点就是可靠性比较强。
2009年的ASCO的更新主要基于前瞻的随机对照研究。
另外，只有生存期延长的才能被推荐，尤其是化疗药物，亚组分析只做参考，仅有无进展生存期或只有PFS延长，还要根据药物的毒性、生活质量才参考是否被推荐。
新的药物来源要根据MEDLINE和EMBASE，还有Cochrane数据库来做。
入组条件：入组的都是IV期的非小细胞肺癌患者；入组条件主要是药物时间的比较、药物与安慰剂的比较、药物与最佳支持治疗时间的比较等；报告了OS、PFS以及毒性生活质量症状缓解；化疗药物仅限于III期的RCT的试验；而分子靶向药物包括II、III期的临床试验、队列研究以及临床试验中的回顾的亚组分析。
图解：2002年到2009年一共入组190篇文献，其中RCT有52篇，荟萃分析的有29篇，其他的回顾性组织学分析一共有109篇。
入组文献的局限性：入组的体力状况评分较差的患者入组数目有限；老年患者入组数目有限；三线以上的治疗缺乏III期的临床试验的研究数据。
图解：原版的关于更新的这些指南。
二、指南推荐更新--一线治疗2003年指南推荐：IV期患者非小细胞患者进行药物治疗可延长生存期，药物治疗适用于PS评分0到1的患者，以及选择性的一些PS评分2的患者，应在PS评分较好的时期开始治疗，2009年的指南推荐跟2003年的指南推荐基本相同，即PS评分0到1和选择性的PS评分是2的患者作为对比推荐一致。
吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌疗效观察论文
吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌疗效观察摘要目的：探讨吉非替尼单药治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌（nsclc）的疗效及不良反应。
方法：对化疗失败或不适宜化疗的晚期nsclc患者25例，给予吉非替尼治疗。
结果：25例中18例可评价疗效，有效率32.0%，疾病控制率68.0%。
常见不良反应为ⅰ、ⅱ度皮肤改变和腹泻，ⅲ度不良反应占7.6%。
结论：初步研究结果提示，吉非替尼治疗女性，不吸烟，腺癌晚期nsclc的疗效确切，不良反应小。
适用人群证实肺腺癌后立即应用，观察2周若有效，可仅持续应用吉非替尼控制，无效者则选择综合治疗模式。
关键词靶向治疗吉非替尼非小细胞肺癌靶向治疗是近年肿瘤学界的热点之一，甚至被美国国立癌症研究所（nci）称为21世纪肿瘤学研究的方向。
抗肿瘤药吉非替尼是高特异性的表皮生长因子受体（egfr）酪氨酸激酶的抑制剂，通过阻断信号传导的第1步，抑制egfr的磷酸化作用而具有抑制肿瘤细胞增殖的作用，主要用于晚期nsclc的三线治疗。
收治局部晚期或复发转移的nsclc患者25例，单药口服吉非替尼250mg/日，至少口服＞30天，至疾病进展或不可耐受的不良反应，或死亡停药，回顾分析影响其疗效和不良反应的因素，总结报告如下。
资料与方法入选标准：经病理或细胞学证实的晚期nsclc；预期生存＞3个月；有可以测量或可评价的肿瘤病灶；有应用抗肿瘤药吉非替尼的经济条件。
转移或一般状况差；不能耐受化疗或拒绝其他治疗手段；既往标准化疗后复发或进展需与前次治疗间隔＞1个月。
2008年8月～2009年9月收治愿意并有条件接受或要求应用吉非替尼的nsclc患者25例，均为ⅳ期。
其中男9例，女16例。
年龄38～83岁，中位年龄69岁。
腺癌21例，男5例，女16例；细支气管肺泡癌3例，均为女性；腺鳞癌1例，为男性；鳞癌1例，男性；吸烟者3例，均为男性。
既往未接受任何治疗3例均为女性，余22例均接受过以顺铂或卡铂为基础的联合化疗方案2～16周期。
小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌脑转移的研究进展
ＨＵ Ｎ ｅ， Ａ ＧＬｎ ｈ ｉ ｔ ｄｃｌ ｏｌ ｅ Ｎ ｎｉ ｎｖｒｔ ｈｎｓ Ｍｅ ｉｎ ， ａｊ ｇ２ ０ ２ ， Ａ Ｇ Ｗ ｉ Ｗ Ｎ ｉ．Ｔ ｅ ｒ ｉ ｌｇ ， ａｊ ｇ Ｕ ｉ ｓｙｏ ｉｅ ｄｃ ｅ Ｎ ｎ ｎ １０ ９ Ｆ ｓ Ｍｅ ａ Ｃ ｅ ｎ ｅ ｉ ｆＣ ｅ ｉ ｉ
瘤细胞 的增殖 、 侵袭及 转移 。基 于 多项 临床研 究 ， Ｋ ｓ Ｔ Ｉ 两种 药物吉非替尼 和厄 洛替 尼先 后被 批 准用 于 Ｎ Ｃ Ｃ的治 疗 ， ＳＬ
１ 通讯作者 ， － ａ ： ａｇ ｎ ｌｙ ６ ． ｏ Ｅ ｍ ｉ ｗ ｎｌ ａ ＠１３ ｃｍ ｌ ｉ ｙ ２ ２ ０ ０ 解放军八一 医院全军肿瘤 中心内科 １０ ２
ｒ ｄ ｏｈ ｒ ｐ ｎ ｔ ｒ ｏａ ｔ ａ ｉｓ ｒ ｅｙ ａ ｅｃ ｍｍｏ ｒ ａｍｅ ｔ ｏ ．Ｗ ｉ ｈ ｕ ｃ ｓ ｆｓ ｌ— ｌｃ ｌ ｙ ｏ ｉ ｅ ｋ ｎ ｓ ｎ ｉ ｉ ｒ ｎ ａ ｉｔ ｅ ａ ｙ ａ ｄ ｓｅ ｅ ｔｃｉ ｒ ｄｏ ｕ ｇ ｒ ｒ ｏ ｃ ｎ ｔｅ ｔ ｎ ｓ ｆｉ ｔ ｔ ｔ ｅ ｓ ｃ ｅ ｓ ｏ ｍａｌｍｏｅ ｕ ｅ ｔｒ ｓｎ ｉ ａ ｅ ｉｈ ｂ ｔ ｓ ｉ ｈ ｏ ｎ ｎ ｓ ｌ ｃ ｌ ｌ ｎ ａ ｃ ｒ ｅ ｅ ｔ ｃｉ ｉａ ｅ ｅ ｒｈ ｓ ｈ ｖ ｈ ｗｎ ｔ ｅｒ ａ ｔ ｉ ｅ ｇ ｉｓ ｒ ｉ ｎ ｅ ｔ ｍｅ ｉ ｇ ａ ｔｓａ ｅ ． ｈ ｏ —ｍａｌ ｅｌ ｕ ｇ ｃ ｎ ｅ ，ｒ ｃ ｎ ｌ ｃ ｌ ｒｓ ａ ｃ ｅ ａ ｅ ｓ ｏ ｈ ｉ ｃ ｉ ｔ ｓ ａ ａ ｎ ｔｂ ａｎ ａ ｄ ｌ ｐ ｏ ｎ ｎ ｅ ｌ ｍｅａ ｔ ｓ ｓ Ｔ ｅ ｎ ｖｉ ｍｅ ｈ ｎ ｓ ，ｃｉ ｉ ａ ａ ｐ ｉ ａｉｎ ｆｓ ｌ— ｌｃ ｌ ｙ ｏ ｉｅ ｋｎ ｓ ｎ ｉ ｉ ｒ ｎ ｂ ａ ｎ ｍｅａ ｔ ｓ ｎ ｈ ｒ ｐ ｕ ｉ ｈ ｉｅ ａｔ ｒｔ ｅ ｆｉ ｃ ａ ｉｍｓ ｌ ｃ ｌ ｐ ｌ ｔ ｓｏ ｍａ ｌ ｎ ｃ ｏ ｍｏｅ ｕ ｅ ｔｒ ｓｎ ｉ ａ ｅ ｉ ｈ ｂ ｔ ｓ ｏ ｒｉ ｔ ｓａ ｉ ａ ｄ ｔ ｅａ ｅ ｔ ｃ ｏｃ ｆ ａ ｌ ｏ ｓ ｃ ｅ ｈ —
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Phase
N
retrospective 57
retrospective 11
RR (%)
43 brain
29 extra-LM
EGFR mutation retrospective 69
82
Survival mOS 9.1mo mOS 12mo mOS 12.9mo
Chiu CH et al. Gefitinib
Mengzhao Wang, et al. Lung Cancer.2013 Nov;82(2):313-8.
吉非替尼治疗NSCLC脑转移的理论基础小结
临床前研究提示，脑转移瘤的形成能改变血脑屏障结构增加药物通透性。 中国NSCLC患者的临床研究也证实，吉非替尼在伴有脑转移的患者CSF
中的浓度，较无脑转移患者有增加。 有动物实验证实，吉非替尼具有富集于脑组织的特性，且随着给药剂量
Gefitinib 100mg/kg/day
（n=10）
34
18
37
0.009
<0.001
Heimberger AB, et al.Clin Cancer Res,2002,8(11):3496-502.
首例Gefibinib治疗NSCLC脑转移
Villano JL,et al. Ann Oncol,2003,14:656-8.
主要内容
吉非替尼治疗NSCLC脑转移的理论基础 吉非替尼治疗NSCLC脑转移的临床应用
小分子TKI能够透过血脑屏障
•毛细血管内皮细胞无窗孔、 内皮细胞间为紧密连接，从而 限制了许多药物进入神经组织 •通常能溶于脂类、在正常PH 值时不解离、分子量小的药物 易通过血脑屏障 •小分子TKI脂溶性好，能一定 比例透过血脑屏障，对于 NSCLC脑转移灶有治疗作用
EGFR-TKI单药一线治疗亚裔不吸烟NSCLC患者 伴无症状脑转移的疗效
试验入组标准： 病理学确认的肺腺癌 非吸烟患者（一生中吸烟小 于100支） 无症状脑转移患者，或脑部 症状简单可控的患者 18-75岁 ECOG PS：0-3分 颅内/外有可测量病灶 未经过化疗和其他分子靶向 治疗 未经过全脑放疗和其他放疗 手术
J Thorac Oncol. 2011;6: 1287–1289.
吉非替尼和厄洛替尼在NSCLC脑转移患者CSF中浓度对比
• 日本东京大学医学院的研究：15例EGFR突变的NSCLC脑转移患者EGFR-TKI治 疗过程中接受血液和CSF检测
66.9±39.0nM 8.2±4.3nM
1.13±0.36%
2.77±0.45%
厄洛替尼的脑脊液药物浓度和渗透率显著高于吉非替尼
Togashi et al. Cancer Chemother Pharmacol (2012) 70:399–405.
吉非替尼和厄洛替尼的CSF浓度和脑转移灶缓解率对比
在该实验中，尽管厄洛替尼组的CSF浓度高于吉非替尼，但两组在脑转移患者中的疗效 没有显著差异
Jin Zhao, et al Clin Lung Cancer. 2013 Mar;14(2):188-93.
EGFR-TKI可在NSCLC颅内转移灶聚集
•造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像 ： 小脑有两个增强信号的转移病灶
把[C11]-厄洛替尼作为示踪剂的PET/CT图 像和头颅MRI图像进行整合： • 小脑的这两个转移病灶有明显的[C11]厄洛替尼浓聚 • 正常脑组织则没有[C11]-厄洛替尼浓聚
Gefitinib在健康小鼠脑组织中浓度
Cbrain/Clung：2%
Mckillop D,et al.Xenobiotica,2004,34(10):917-34.
脑转移的发生可改变血脑屏障结构
在鼠模型中显示当脑转移瘤直径>0.25mm时 血脑屏障通透性增加
发生脑转移 可能导致血 脑屏障的破
坏
厄罗替尼 150mg/day
• 生物利用度 60%
- 吸收不受食物的影响 • 分布容积:1600-1400L
• AUC 5.1-5.8 ug.h/mL • 最大耐受剂量（MTD） – 700mg/day-
1000mg/day
• 同样的生物利用度 59%
• 高脂饮食可提高生物利用度至 100%
• 分布容积： 136-232 L，远小于吉非替尼 且在组织中的分布更少
East Asian
II
21
50
mOS 9.9mo
Kim JE et al.
Gefitinib or erlotinib
East Asian, never-
smoker,
retrospective
adenocarcinoma
23
69.6
PFS 7.1 mo, OS 18.8 mo
S.J. Park et al. Gefitinib or EGFR mutation, erlotinib adenocarcinoma
P=0.042
0.95
不伴CNS转移
• 通常认为吉非替尼不能大量的 通过血脑屏障. 在中国的临床实 验中, 接受每天250mg给药的 伴脑转移的患者中吉非替尼在 CSF中的通透率约为2%
• 有临床前研究显示，当脑部肿 瘤直径>0.25mm时，脑血管的 通透性会增加
• 该研究显示，伴有脑转移的患 者 吉 非 替 尼 在 CSF 中 的 浓 度 表 现出高于不伴有脑转移的患者 的特征。其中一种假说就是脑 转移会破坏血脑屏障。
• 研究方法：小鼠移植瘤模型，观察使用易瑞沙4小时、12小时后组织分布状态：
单剂量
多剂量
易瑞沙浓度高的区域主 要集中在肿瘤组织和皮肤
组织，而CSF和血中易瑞
沙浓度很低。
4小时后的放射自显影切面图
棕色脂肪
皮肤
12小时
移植肿瘤
移植肿瘤
脊髓
骨髓
吉非替尼浓度增加
血液
David McKillop et al, Mol Cancer Ther (2005）.
吉非替尼治疗NSCLC脑 转移研究进展
审批号：89221.022
NSCLC脑转移治疗现状
• 所有NSCLC患者中约30-50%有脑转移1
• 尤其在腺癌患者中2
• NSCLC脑转移患者的生存状况：
• 严重影响患者的生活质量1
• 预后非常差，缺乏非常有效的治疗方法2
• 目前尚没有批准用于NSCLC脑转移的靶向治疗药物，EGFR-TKI被证实对 于EGFR突变的NSCLC脑转移有一定的疗效3
• 较高的 AUC of 15.2 ug.h/mL • 最大耐受剂量（MTD） – 150mg/day
吉非替尼与厄洛替尼结构上的差异使得两者在血浆、肿瘤和正常组织中分布浓度不同， 其代谢作用、活体外活性也不同，使得药物所产生的临床效果和毒性不同。吉非替尼在
肿瘤组织中的药物浓度更高，且毒性更小。
吉非替尼有富集于肿瘤组织的药代动力学特性
韩国进行的一项回顾性临床研究
吉非替尼 250mg/天 或厄洛替尼 150mg/天
主要终点： 客观缓解率ORR 次要终点： 无进展生存PFS 总生存OS 需要进行全脑放疗 的比例 至颅内病灶局部治 疗时间
Kim JE,et al.Lung Cancer 2009;65:351–4.
的增高，脑转移灶的药物浓度上升，提示了其对脑转移可能有效。 有临床实验显示，尽管吉非替尼的CSF浓度低于厄洛替尼， 但疗效没有
显著差异。这可能与吉非替尼脑组织浓度显著高于CSF浓度有关。
主要内容
吉非替尼治疗NSCLC脑转移的理论基础 吉非替尼治疗NSCLC脑转移的临床应用
Hale Waihona Puke 研究设计脑转移小鼠的实验室研究
EGFR-TKI在伴有脑转移的NSCLC疗效研究
Study
Treatment
Hotta et al. Gefitinib
Yi HG et al.
Gefitinib or erlotinib
Porta et al. Erlotinib
Selection East Asian EGFR mutation
吉非替尼在NSCLC脑转移瘤组织的浓度
鼠肺癌脑转 移模型（吉 非替尼药代 动力学研究）
(1). 对照组 (n = 3)
(2). 50 mg/kg (n = 3) (3). 200 mg/kg(n = 3).
给药后的 1, 2, 4, 8, 16, 24, 和48 h，收集血浆、 CSF和脑组织标本
检测标本中吉 非替尼浓度
在50mg/kg剂量组中：AUCtotal brain/AUCtotal blood=0.4；AUCCSF/AUCfree blood=0.21 在200mg/kg剂量组中：AUCtotal brain/AUCtotal blood=0.7；AUCCSF/AUCfree blood=0.18
II
28
83
mPFS 6.6 mo, mOS 15.9 mo
T. luchi, et al. Gefitinib
EGFR mutation, adenocarcinoma
II
41
87.8
mPFS 14.5 mo mOS 21.9mo
Hotta K,et al.Lung Cancer 2004;46:255-61. Porta R,et al.Eur Respir J 2011;37:624-31. Chiu CH,et al.Lung Cancer,2005,47:129-38. Yi HG et al.Lung Cancer 2009;65(1):80-84. S.J. Park et al.Lung Cancer,77(2012)556-560. Kim JE,et al.Lung Cancer 2009;65:351–4. T. luchi, et al.Lung Cancer,82(2013)282-287