2020狼疮性肾炎的治疗方案
2020狼疮性肾炎的治疗方案
2020狼疮性肾炎的治疗方案系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是我国最常见的系统性自身免疫性疾病，人群发病率为30.13-70.41/10万人。
肾脏是SLE最常累及的器官，40%-60%的SLE患者起病初即有狼疮肾炎（lupus nephritis，LN）。
本文主要介绍LN的几种治疗方法。
治疗目标LN的治疗需要从诱导到维持连续的长期治疗。
诱导治疗应个体化，在获得完全缓解后的维持治疗时间应至少3年。
治疗过程中需要定期随访，以调整药物剂量或治疗方案、评估疗效和防治合并症。
提高人和肾脏长期存活率，改善生活质量是治疗LN的最终目标。
诱导治疗狼疮性肾炎治疗的诱导治疗期是指开始治疗的初始阶段，持续时间通常为6-12个月。
诱导治疗的目的是尽快控制肾脏的急性炎性损伤，力求达到完全缓解。
ISN–RPS Ⅲ型和Ⅳ型LN，可有MMF方案、静脉注射环磷酰胺（IV⁃CYC）或多靶点方案作为初始诱导治疗（表1）。
MMF 和IV⁃CYC 方案诱导缓解后优先选择MMF维持，多靶点诱导缓解后继续多靶点维持治疗。
表1 狼疮肾炎病理类型与治疗方案（来源：中国狼疮肾炎诊断和治疗指南）III和IV型LN的诱导治疗，尤其伴有新月体或有生育需求的LN，我国指南推荐首选吗替麦考酚酯（MMF）诱导，缓解后继续MMF维持。
MMF总疗程超过2年后可切换为硫唑嘌呤（AZA）维持。
MMF的典型诱导剂量为每天2.0-3.0 g，但具体剂量取决于种族，其中白人患者和黑人患者使用最高剂量，而亚洲患者则低于最大剂量。
在维持期间，剂量可减少33%-50%。
meta分析显示，在治疗反应方面，MMF和钙调蛋白酶抑制剂（包括二者组合）优于环磷酰胺。
维持治疗MMF和硫唑嘌呤仍是维持治疗的选择。
在一项发表于2004年的关键研究中，Contreras等发现，用硫唑嘌呤或MMF代替静脉注射环磷酰胺的维持治疗，患者的生存期延长，慢性肾功能损害的发生率降低。
狼疮性肾炎如何治疗？这样做效果更好!
狼疮性肾炎如何治疗？这样做效果更好！针对狼疮性肾炎这种疾病，如果病情不算很严重的话只需要采取基础的治疗方法就足够了，但如果疾病进一步发展严重的话就要进行强化治疗，另外还可以通过一些药物来缓解疾病症状。
★1、基础治疗一旦建立，所谓的基础治疗或诊断开始使用的处理措施。
只是在使用基础治疗激素；80对激素的应用的基础上，主张后，在与其他免疫制剂相同的时间。
可以选择类固醇激素和环磷酰胺，或是激素与硫唑嘌呤，因为他酚酯或环孢素如：来氟米特和他克莫司的免疫制剂，临床报道已应用于狼疮性肾炎的治疗，但其法律标志有不包括狼疮性肾病。
★2、强化治疗重度需要强化治疗一些病人。
甲基强的松龙冲击，环磷酰胺，血浆置换，血浆吸附治疗是属于强化治疗的范畴。
★3、其他治疗必要时，可以考虑抗体大剂量静脉注射或静脉注射抗CD4单克隆抗体，以正确的狼疮性肾炎的免疫异常。
4、肾病综合征者，但尿中红细胞不多，肾功能稳定，或肾活检显示膜型狼疮性肾炎，应首选强的松0.8～1.0mg/kg.d，若2～4周后效果不佳时，加用环磷酰胺，若伴有肾功能减退，严重高血压，肾活检显示肾小球增生明显或发生病理类型转变时，则应给予标准激素治疗加环磷酰胺冲击治疗。
5、对于缓解病情，减少蛋白尿有较好作用，尚能减少激素用量和激素的副作用。
常用的有雷公藤片、雷公藤多甙片、昆明山海棠、火把花根片、雷公藤糖浆等。
如雷公藤多甙片，按1mg/kg/d标准，分3次饭后服，对于疗效不好者，剂量可加倍，即2mg/kg/d，一个月后减量。
昆明山海棠0.1～0.2，每日3次。
火把花根片4～6片，狼疮性肾炎患者每日3次。
但雷公藤有一定的副作用，如胃肠道反应、肝肾功能损害、性腺损害、闭经、骨髓抑制等。
狼疮性肾炎
2010年版狼疮性肾炎临床路径一、狼疮性肾炎临床路径标准住院流程(一)适用对象。
第一诊断为系统性红斑狼疮狼疮性肾炎（ICD10：N08.501）(二)诊断依据。
1.符合系统性红斑狼疮的诊断标准，可参照美国风湿病学会1997年提出的标准进行诊断；⑴颊部红斑：扁平或高起,在两颧突出部位固定红斑。
⑵盘状红斑：片状高超皮肤的红斑，黏附有角质脱屑和毛囊栓；陈旧性病变可发生萎缩性瘢痕。
⑶光过敏：对日光有明显的反应，引起皮疹，从病史中得知或医生观察到。
⑷口腔溃疡：经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡，一般为无痛性。
⑸关节炎：非侵蚀性关节炎，累及2了个或更多的外周关节，有压痛，肿胀或积液。
⑹浆膜炎：胸膜炎或心包炎。
⑺肾脏病变：尿蛋白≥0.5g/24h或+++,或管型(红细胞,血红蛋白,颗粒管型或混合管型)。
⑻神经病变：癫痫发作或精神病，除外药物或已知的代谢紊乱。
⑼血液学疾病：溶血性贫血或白细胞减少，或淋巴细胞减少，或血小板减少。
⑽免疫学异常：抗dsDNA抗体阳性，或抗Sm抗体阳性，或抗磷脂抗体阳性(包括抗心膦脂抗体,或狼疮抗凝物,或至少持续6个月的梅毒血清试验假阳性三者中具备一项阳性)。
⑾抗核抗体：在任何时间和未用药物诱发“药物性狼疮”的情况下，抗核抗体异常。
该诊断标准的11项中，符合4项或4项以上者，在除外感染，肿瘤和其它结缔组织病后，可诊断系统性红斑狼疮。
2.肾脏损害：符合上述诊断标准中第七项者。
3.肾穿刺活检病理确定病理类型。
(三)治疗方案的选择。
1.诊断明确者，应根据临床表现及病理类型予以个体化治疗。
2.Ⅰ及Ⅱ型狼疮性肾炎：给予中等剂量糖皮质激素的治疗（如强的松30-40mg/d），根据临床及血清学活动情况激素减量。
3.轻度Ⅲ型狼疮性肾炎：给予中等剂量糖皮质激素的治疗（如强的松30-40mg/d），可同时联合应用硫唑嘌呤，或激素减量时加用硫唑嘌呤。
4.重度局灶或弥漫增生性狼疮肾炎：应联合使用糖皮质激素及免疫抑制剂，分诱导缓解及维持治疗。
2020版：中国狼疮肾炎诊断和治疗指南(全文)
2020版：中国狼疮肾炎诊断和治疗指南（全文）概述系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是我国最常见的系统性自身免疫性疾病，人群发病率为30.13~70.41/10万人。
肾脏是SLE最常累及的器官，40%~60%的SLE患者起病初即有狼疮肾炎（lupus nephritis，LN）。
在我国，近半数SLE患者并发LN，高于白种人[1,2,3]，是我国最常见的继发性免疫性肾小球疾病[4,5,6]。
LN主要由循环或原位免疫复合物沉积引起肾脏损伤所致，少部分SLE通过非免疫复合物途径（如狼疮间质性肾炎），或肾血管病变损伤肾脏。
遗传因素在SLE 和LN的发生和发展中起着重要的作用，并影响治疗反应和远期预后[7]。
同时，我国LN的发生存在地域差异，LN在SLE肾脏损伤中的比例随着纬度的降低而增加[8]，表明环境因素在LN的发生中发挥重要作用。
我国LN的10年肾存活率81%~98%[3]，是终末期肾脏病（ESRD）的常见病因之一[9,10]，也是导致SLE患者死亡的重要原因[11,12]。
近十多年来，我国LN治疗方案的选择更加个体化，新型免疫抑制方案，尤其多靶点疗法的推广应用，显著提高了LN治疗缓解率[13,14]。
近年来，多个国际组织，包括改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）[15]、美国风湿病学会（ACR）[16]、欧洲抗风湿病联盟/欧洲肾脏病学会-透析移植学会（EULAR/ERA-EDTA）[17]、拉丁美洲狼疮研究小组/泛美风湿病联盟（GLADEL/PANLAR）[18]及亚洲LN协作组[19]等陆续推出了SLE 及LN的治疗指南。
这些指南引用的证据基本都来自欧美国家在白人和黑人的临床研究，而中国汉族及亚洲国家SLE和LN的基因背景、流行病学、临床特征及对免疫抑制治疗的反应性与西方国家间存在差异[3]，因此需要制定我国LN诊治指南。
近20年来，我国风湿病学领域推出了SLE诊断及治疗指南[20]，他克莫司(Tac)在LN应用的中国专家共识[21]。
狼疮性肾炎临床指南
狼疮性肾炎【概述】狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）严重的并发症，约50-70%的SLE 患者临床上有肾脏受累，肾活检显示几乎所有的SLE 均有病理学改变，是我国肾活检研究中常见的继发性肾小球疾病之一，高发于育龄期女性。
【临床表现】1、肾脏表现狼疮性肾炎临床表现差异大，可表现为无症状蛋白尿和（或）血尿、高血压，也可表现为肾病综合征、急性肾炎综合征或急进性肾炎综合征等。
部分患者还会出现白细胞尿和管型尿。
血尿、白细胞尿和管型尿的多少一定程度上反映肾脏病变的活动性。
少数患者还出现肾小管功能障碍，表现为肾小管酸中毒及钾代谢紊乱。
2、肾外表现（1）全身症状：活动期患者多有发热、全身不适、乏力、纳差和消瘦等全身症状。
（2）皮肤与粘膜：面部蝶形红斑、盘状红斑、口腔溃疡、光敏感、脱发、雷诺现象、网状青斑、肢端血管炎等。
（3）肌肉关节：肌痛、肌无力、肌炎、关节炎、关节痛等。
（4）浆膜炎：胸膜炎、心包炎。
（5）血液系统：溶血性贫血、白细胞和（或）血小板减少，淋巴结炎。
（6）神经系统：持续性偏头痛、性格改变、认知障碍、舞蹈病、神经麻痹、脑血管意外、昏迷、癫痫发作等。
（7）其他：可累及心血管（心肌损害、心律失常、心绞痛、心内膜炎等）、肺（间质性肺炎、肺血管炎、肺动脉高血压等）、消化系统（食欲减退、腹痛、腹水、肝酶升高、脾脏肿大等），可出现口干、眼干、视网膜血管炎、反复流产、血栓形成。
【病理分型】狼疮性肾炎的病理分型经历多次演变，目前临床上普遍沿用2004 年提出的ISN/RPS（国际肾脏病学会/肾脏病理学会）病理分型：Ⅰ型轻微系膜性LN；Ⅱ型系膜增生性LN；Ⅲ型局灶增生性LN；Ⅳ型弥漫增生性LN；Ⅴ膜型LN；Ⅵ硬化型LN。
狼疮肾炎病理类型与治疗方案I型激素,或激素联合免疫抑制剂控制肾外狼疮活动激素,或激素联合免疫抑制剂控制肾外狼疮活动II型激素，或激素联合免疫抑制剂MMF,或AZA狼疮足细胞病激素,或激素+MMF或CNI MMF,或CNIID型和IV型MMF,IV-CYC,或多靶点MMF,或多靶点皿+V型和W+V型多靶点、CNI,或MMF多靶点，或MMFV型多靶点，或CNI,或TW MMF,或AZAVI型激素，或激素联合免疫抑制剂控制肾外活动激素狼疮TMA如肾功能损伤严重,IV-CYC联合血浆置换或双重血浆置换MMF,或多靶点，或AZA 注:TMA :血栓性微血管病;MMF ：吗替麦考酚酯;CNI：神经钙调蛋白抑制剂；IV-CYC ：静脉注射环磷酰胺;TW ：雷公藤多昔:AZA:硫哩喋吟修订的美国国立卫生研究院关于狼疮性肾炎活动和慢性化指数评分系统【诊断依据】系统性红斑狼疮的诊断标准：2012 年系统性红斑狼疮国际协作组（SLICC制定的诊断标准，无需同时符合，患者必须满足至少 4 项诊断标准，其中包括至少1项临床诊断标准和至少1项免疫学诊断标准，或患者经肾活检证实为狼疮性肾炎伴抗核抗体或抗ds-DNA 阳性。
重症狼疮肾炎的治疗
２ ． ２ ． ３ 严重肝损伤 Ａ Ｌ Ｔ显著升高 ， 全 身皮 肤 黄疸、 恶心呕 吐、 腹胀 、 纳差 。积极进行保 肝降酶 治
径， 抑 制 酪 氨 酸 激 酶 参 与 的信 号 传 导 途 径 ， 抑 制 与 Ｌ Ｎ 自身免疫 功 能 紊 乱 ， 以及 激 素 和免 疫 抑 制 剂 的 感染是引起 Ｌ Ｎ加重 Ｎ Ｆ— Ｋ Ｂ 等抗体 的生成和分泌。用量 为 ５ ０ ｍ ｇ ， １ ｄ口 使用导致机体抵抗力 降低有关 ， 服， 连用 ３ ｄ ， 第 ４天起 ２ Ｏ ｍ ｇ ， １ ／ ｄ口服。不 良反应 为 最常 见 的诱 因。细 菌感 染 以肺 部 感染 多 见 ， 及 时 选用 皮疹 、 腹泻 、 脱发 、 Ａ Ｌ Ｔ升高 、 月经 紊乱、 血 白细胞减 抗 生素 治疗 。 ２ ． ２ ． ４ ． １ 结核 菌感 染 结核 菌感 染 在我 国很 常 少、 肺部疾病禁用以免引起肺纤维化 。
合 并严 重感 染 伴 白细 胞 减 少 ， 溶血性贫血 ， 血 小 板 减 伤 ， 水疱沿身体一侧周 围神经呈簇集 带状分布 ， 疱疹 少， 以及 用激 素 治疗效 果不 好 的病人 ， ０ ． ３～ ０ ． ４ ｇ ／ ｋ ｇ ，
１ ｄ ， 连用 ３ ～ ５ ｄ ， 对部分病人有一定疗效 。 ２ ． １ ． ９ Ｌ Ｎ多靶 点疗法 采用多种药物合用 ， 不 机 体免疫 功能 。 同药物作用于不同靶点， 起协同治疗作用。适用于Ⅳ＋ ２ ． ３ 中 医分 型 与 治疗 热毒 炽 盛 型 壮 热 、 面 部 尿少 、 浮肿 、 关节痛 、 心悸 、 口干 、 烦 燥 不 安 。舌 Ｖ、 Ⅲ ＋Ｖ、 Ⅳ型 Ｌ Ｎ， 采 用 泼 尼 松 ＋ＭＭＦ＋Ｆ Ｋ ５ ０ ６合 红 斑 、
・
４７ ２・
中 国 中西 医 结 合 肾 病 杂 志 ２ ０ １ ３年 ６月 第 １ ４卷 第 ６期
狼疮性肾炎的治疗方法与药物介绍
免疫吸附疗法
原理：利用免 疫吸附剂选择 性地清除患者 体内的致病性 免疫复合物
治疗过程：通 过血液灌流、 血浆置换等方 式进行治疗
0
0
1
2
优点：能有效 清除致病性免 疫复合物，减 轻肾脏负担
0 3
注意事项：需 在专业医生的 指导下进行， 避免不良反应
0 4
干细胞移植疗法
干细胞移植的原理：通过移植健 康的干细胞，替换受损的肾脏细 胞，达到治疗狼疮性肾炎的目的。
常用药物：泼尼松、氢化可的松、地塞米松等
添加 标题
剂量和疗程：根据病情和患者体质而定，一般需要长期服用
添加 标题
副作用：可能导致高血压、糖尿病、骨质疏松等，需要密切监测并调整剂量
免疫抑制剂
作用原理：抑制免 疫系统，降低自身 免疫反应
常用药物：环孢素、 他克莫司、霉酚酸 酯等
副作用：增加感染 风险，影响肝肾功 能
使用注意事项：定 期监测血常规、肝 肾功能，注意药物 相互作用
生物制剂
生物制剂的作用 机制
生物制剂的种类 和特点
生物制剂的疗效 和副作用
生物制剂的使用 方法和注意事项
添加标题
添加标题
添加标题
添加标题
其他药物
糖皮质激素：如泼尼松、 氢化可的松等，用于控制
炎症和缓解症状
免疫抑制剂：如环磷酰胺、 硫唑嘌呤等，用于抑制免
免疫抑制剂：可 能引起感染、贫 血、肝功能异常 等副作用
生物制剂：可能 引起过敏反应、 感染等副作用
抗凝血药物：可 能引起出血、血 栓等副作用
降压药物：可能 引起低血压、电 解质紊乱等副作 用
利尿剂：可能引 起电解质紊乱、 肾功能损害等副 作用
04 治疗效果及预后
狼疮性肾炎的诊治
出现“满堂亮”现象，早期补体成份C1q、C4 阳性率可达90%
01
间质、沿TBM免疫荧光阳性率在60%以上，是多种免疫球蛋白及补体阳性
02
肾小管上皮细胞核阳性率可高达40-50%
03
免疫荧光：
狼疮性肾炎的特异性病理表现
SLE及N-SLE组TBM、间质及小管上皮细胞 核免疫荧光结果比较
型狼疮性肾炎
0-20%肾病综合征 肾功能正常或有轻度肾功能受损 终末期尿毒症少见 受累肾小球数目在50%左右时临床表现同Ⅳ型
不同类型狼疮性肾炎的肾脏表现
型： 临床症状较重 大量蛋白尿、显著的镜下血尿或较活动的尿沉渣 半数左右为肾病综合征 高血压及肾功能损害较为常见 增殖严重者或伴大量新月体形成的可发生ARF
上皮细胞核 TBM及间质 阳性数例 % 阳性数例 % SEL 12 44 15 60 N-SLE 1 4 5 20 X2 13.24 6.8 P <0.001 <0.001，>0.001
纤维蛋白原沉积常见，鲍曼氏囊壁更为显著
免疫荧光：
弥漫增殖性狼疮性肾炎（Ⅳ型）
广泛的、大的电子密集物沉积於全部肾小球的任何部位，内皮下部位更为显著
01
上皮下及GBM内沉积也较常见
02
系膜细胞及基质插入并形成双轨征
03
电镜：
弥漫增殖性狼疮性肾炎（Ⅳ型）
01
02
03
04
05
光镜：
a：与原发性膜性肾病极为类似
狼疮性间质肾炎：肾小球损伤并不重，小管间质损伤明显
狼疮性肾炎的间质、小管损害
狼疮性肾炎的相对发生率
Ⅰ型 <1% ⅡA及ⅡB共 26% Ⅲ型 18% Ⅳ型 38% Ⅴ型 16% VI型 1%
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2020狼疮性肾炎的治疗方案
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是我国最常见的系统性自身免疫性疾病，人群发病率为30.13-70.41/10万人。
肾脏是SLE最常累及的器官，40%-60%的SLE患者起病初即有狼疮肾炎（lupus nephritis，LN）。
本文主要介绍LN的几种治疗方法。
治疗目标
LN的治疗需要从诱导到维持连续的长期治疗。
诱导治疗应个体化，在获得完全缓解后的维持治疗时间应至少3年。
治疗过程中需要定期随访，以调整药物剂量或治疗方案、评估疗效和防治合并症。
提高人和肾脏长期存活率，改善生活质量是治疗LN的最终目标。
诱导治疗
狼疮性肾炎治疗的诱导治疗期是指开始治疗的初始阶段，持续时间通常为6-12个月。
诱导治疗的目的是尽快控制肾脏的急性炎性损伤，力求达到完全缓解。
ISN–RPS Ⅲ型和Ⅳ型LN，可有MMF方案、静脉注射环磷酰胺（IV⁃CYC）或多靶点方案作为初始诱导治疗（表1）。
MMF 和IV⁃CYC 方
案诱导缓解后优先选择MMF维持，多靶点诱导缓解后继续多靶点维持治疗。
表1 狼疮肾炎病理类型与治疗方案
（来源：中国狼疮肾炎诊断和治疗指南）
III和IV型LN的诱导治疗，尤其伴有新月体或有生育需求的LN，我国指南推荐首选吗替麦考酚酯（MMF）诱导，缓解后继续MMF维持。
MMF总疗程超过2年后可切换为硫唑嘌呤（AZA）维持。
MMF的典型诱导剂量为每天2.0-3.0 g，但具体剂量取决于种族，其中白人患者和黑人患者使用最高剂量，而亚洲患者则低于最大剂量。
在维持期间，剂量可减少33%-50%。
meta分析显示，在治疗反应方面，MMF和钙调蛋白酶抑制剂（包括二者组合）优于环磷酰胺。
维持治疗
MMF和硫唑嘌呤仍是维持治疗的选择。
在一项发表于2004年的关键研究中，Contreras等发现，用硫唑嘌呤或MMF代替静脉注射环磷酰胺的维持治疗，患者的生存期延长，慢性肾功能损害的发生率降低。
随后，两项随机对照试验比较了MMF和硫唑嘌呤用于维持治疗的疗效：Aspreva狼疮管理研究发现，与硫唑嘌呤相比，使用MM治疗的患者治疗失败率（定义为死亡、终末期肾病、血清肌酐浓度增加一倍、疾病复发或需要抢救治疗）下降了50%。
然而，在MAINTAIN 肾炎试验的前5或10年的随访中，MMF并未显示出显著优势。
其他治疗选择
1. 钙调蛋白酶抑制剂（CNI）
对于难治性III或IV型LN可选择使用钙调蛋白酶抑制剂（CNI），但仅限于6个月的诱导治疗。
钙调蛋白酶抑制剂也可用于维持治疗。
EULAR-ACR 指南建议将硫唑嘌呤或MMF作为成功诱导后的最佳维持治疗方案。
不过，CNI可能具有相似的疗效，但潜在的副作用可能会影响治疗决策。
对于CNI的副作用，可能的解决方案包括：（1）急性毒性作用（例如，神经毒性，诱发糖尿病和急性肾毒性）通常可通过监测和调整药
物剂量来控制；（2）由于他克莫司的血管收缩和纤维化潜力较低，其慢性肾毒性比环孢素低。
他克莫司可用于那些希望保留生育功能的LN年轻患者，以及对MMF、环磷酰胺或硫唑嘌呤耐药或不耐受的患者。
相较于环磷酰胺和MMF，他克莫司在治疗妊娠期狼疮复发时相对安全有效，且母乳中他克莫司的药物浓度可忽略不计。
对于肾功能不全的患者，他克莫司的剂量可能需要通过检测药物浓度来调整。
目前尚无证据表明他克莫司的谷浓度与狼疮性肾炎的临床疗效相关。
当CNI用于狼疮的长期维持治疗时，应使用最低的有效剂量，并应密切监测肾功能、血压、血糖和血脂，以及药物浓度。
2. 多靶点方案
多靶点方案由激素、MMF和他克莫司组成，该方案每种药物作用于SLE及LN发病的多个环节，在抗炎、免疫抑制和足细胞保护等方面发挥协同作用，可提高疗效。
我国指南指出，多靶点方案可作为Ⅲ型和Ⅳ型、Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ型（尤其表现为肾病综合征）LN的首选诱导方案。
多靶点方案中的药物剂量和血药浓度为：
（1）多靶点诱导方案：MMF疗剂量为1.0 g/d，他克莫司剂量为4 mg/d，根据肾损伤程度、MMF和他克莫司血药浓度及患者耐受性调整药物的剂量。
SCr升高，或血清白蛋白水平<20 g/L时，MMF剂量减为0.50-0.75 g/d。
他克莫司谷浓度一般为5-8 μg/L，如超过10 μg/L，或出现不良反应，他克莫司应减量。
治疗过程需监测淋巴细胞数量、SCr和肝功能。
（2）多靶点维持方案：MMF减为0.50-0.75 g/d，他克莫司剂量2-3 mg/d，根据患者血清学、不良反应等指标调整剂量。