药物制剂技术制药用水解析
中国GMP对制药用水及系统要求解析
现代人对自身的健康状况非常重视，对药品的质量也是越来越重视。
在药品生产中水的用量一般是最大的，也是使用最广泛的一种物料。
制药用水的原水通常为自来水公司供应的自来水或深井水，其质量必须符合中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》（GB5749-85），原水不能直接用作制剂的配制。
德国柯艾勒以关爱健康、回报生命为目标，以服务客户为核心原则，以先进的技术应用为发展方向，为不同客户提供专业用水解决方案，将先进高效的净水设备提供给客户，从而提高用水品质。
为了满足制药行业生产用水需求，首先就应该严格设计供水系统，GMP标准是一种适用于食品、制药行业的生产质量管理规范，因此制药行业的生产系统包括纯化水设备等供水系统都要严格遵循GMP标准。
柯艾勒特邀北京中日友好医院药学部马老师团队讲解“制药用水的重要性及中国GMP对制药用水的要求”，并结合德国制水标准，立志为我们的客户提供专业的供水设备及技术服务。
1、饮用水(Potable-Water)：通常为自来水公司供应的自来水或深井水，又称原水，其质量必须符合国家标准《生活饮用水卫生标准》（GB5749-85）。
用途：制备纯化水。
药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗。
除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。
设备、容器的初洗。
2、纯化水(Purified Water)：为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。
纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。
采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水一般又称去离子水。
采用特殊设计的蒸馏器制备的纯化水一般又称蒸馏水。
用途：制备注射用水。
配制普通药物制剂或用于试验研究。
中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提取。
口服外用制剂配制。
非灭菌制剂用器具的精洗。
非灭菌制剂所用药材的提取。
注意：纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。
3、注射用水(Water for Injection)：是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏冷凝后经膜过滤制备而得的水。
GMP认证制药用水要求
GMP认证制药用水要求一：制药用水分类及水质标1、制药用水(工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水)分类1）饮用水（Potable-Water）：通常为自来水公司供应的自来水或深井水，又称原水，其质量必须符合国家标准GB5749-85《生活饮用水卫生标准》。
按2000中国药典规定，饮用水不能直接用作制剂的制备或试验用水。
2）纯化水（Purified Water）：为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。
纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水一般又称去离子水。
采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水一般又称蒸馏水。
3）注射用水（Water for n）：是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。
打针用水可作为配制打针剂用的溶剂。
4）灭菌打针用水（XXX）：为打针用水依照打针剂生产工艺制备所得的水。
灭菌打针用水用于灭菌粉末的溶剂或打针液的稀释剂。
2、制药用水的水质尺度1）饮用水：应符合中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》（GB5749-85）2）纯化水：应符合《2000中国药典》所收载的纯化水标准。
在制水工艺中通常采用在线检测纯化水的电阻率值的大小，来反映水中各种离子的浓度。
制药行业的纯化水的电阻率通常应≥0.5MΩ.CM/25℃,对于打针剂、滴眼液冲洗用的纯化水的电阻率应≥1MΩ.CM/25℃。
3）注射用水：应符合2000中国药典所收载的注射用水标准。
二：GMP对制药用水制备装置的要求1、结构设计应简单、可靠、拆装简便。
2、为便于拆装、更换、清洗零件，执行机构的设计尽量采用的尺度化、通用化、系统化零部件。
3、装备内外壁表面，要求光滑平整、无死角，容易清洗、灭菌。
零件表面应做镀铬等表面处置惩罚，以耐腐蚀，避免生锈。
药物制剂技术——制药用水的制备
项目七------制药用水的制备导学案教学目标1、掌握制水的方法，能正确选择合适的制水方法和设备。
2、了解制水设备，会制备注射用水。
任务一了解制药用水课堂学习（阅读课本P41，完成下列问题）一、有关制药用水：1、制药用水包括、和（参照第二段填写）。
它们均为、液体，、，符合的质量标准及相关要求。
2有关概念：（1）纯化水为。
（2）注射用水为。
（3）灭菌注射用水为。
（4）原水一般是指。
（5）饮用水：。
【（4）（5）通过查资料写出】二、制药用水的应用范围：1、纯化水的应用范围：1①；②；③；④；⑤。
2、注射用水的应用范围：①；②；③；④。
作业：课后作业：一、2二、1及时练习1、下列不是制药用水的是（）。
A. 饮用水B. 注射用水C. 灭菌注射用水D. 原水E.纯化水讨论（第二课时后继续探论）：1、纯化水可通过蒸馏法、离子交换法、反渗透法和电渗析法制备。
（）2、注射用水只能用蒸馏法制备。
（）2任务二掌握制药用水的制备方法（）课堂学习（阅读课本P41-P44，完成下列问题）一、离子交换法：1、概念：离子交换法是。
2、原理：当水通过离子交换树脂时，水中的阴阳离子分别与树脂上的发生交换而被除去。
3、应用：可除去水中的，对、也有一定的清除作用。
4、离子交换树脂有两种，市售树脂需用转化为和后才能使用；离子交换法是制备的基本方法之一，一般采用，和的组合形式。
阴阳树脂使用一段时间后，需或更换。
5、特点：优点：。
缺点：。
二、电渗析法：1、概念：电渗析法是利用离子交换膜进行海水淡化的方法。
2、适用范围：3主要适用于，当原水含盐量高达时，需先用处理，所制得的水供进一步处理，当含盐量小于300mg/L时，也可用此法制取纯化水。
3、优点：不用，故较。
三、反渗透法：1、概念反渗透法指的是在半透膜的原水一侧施加比溶液渗透压高的外界压力，原水透过半透膜时，只允许水透过，其他物质不能透过而被截留在膜表面的过程。
2、应用：一般情况下，一级反渗透装置能除去的一价离子及的二价离子，同时能除去和，但除去氯离子的能力达不到要求。
制药用水技术方案
制药用水技术方案PuｒifieｄWateｒand Wａｔer fｏｒInjectioｎＴｒｅatmｅｎt Sysｔｅm 一、概述水是药物生产中用量最大、使用最广的一种基本原料,用于生产过程及药物制剂的制备,制药用水是制药业的生命线。
随着科学技术的不断进步，有关制药用水的制备技术也发生了革命性的改变。
在世界许多发达国家如美国，注射用水(Wａｔer for Ｉnｊｅcｔion ＷFＩ)必须由蒸馏工艺制备这一局限早已被突破,技术更先进、更节能、品质更稳定可靠的高纯水(Ｈigｈly Purifiｅd Watｅr HＰＷ)及其制备工艺早在1９75年已经得到正式确认(美国药典第19版:UＳP１9)。
现在，美国药典已经在其连续7个版本中明确确认了反渗透(RＯ)为基础的HPW工艺可以作为制取注射用水的法定工艺,并且,历经数十年的医药实践,HPＷ注射用水生产技术被证明是最先进、可靠的方法之一，以至于在美国的药物专利25条中,反渗透方法是最常用的注射用水生产工艺。
由于HＰW符合甚至超过WFI的各项理化参数指标,自20０２年6月起正式被欧洲认可为第三水质级别。
今天，以RO为基础的ＨPW已经为代表医药先进技术的世界主要发达国家所确认,成为医用纯化水的标准制备方法之一。
在与国际接轨过程中我国药典亦对医药用水的法定制备方法进行了重新定义。
中国药典（2０00年版）中所收载的制药用水,较以往有很大进步，因其使用的范围不同而分为纯化水、注射用水及灭菌注射用水，首次将过去的蒸馏水改为纯化水,并且对纯化水具体定义为“纯化水为采用蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得供药用的水”，实际上放弃了对生产工艺“必须为蒸馏法”的限定，为相关企业采用国际上广为流行的反渗透HＰＷ方法制备纯化水奠定了法理基础。
更为重要的是,新的国家药典将注射用水定义为“纯化水经蒸馏所得的水”,从而使RO技术进入注射用水制备过程成为可能。
２０００年版国家药典在制约用水技术上朝国际先进领域迈进了一大步。
制药工艺用水
无菌原料药：精制工艺用水（附录四、15） 直接接触无菌原料药包装材料的最后洗涤用水（附录四、
15） 无菌制剂（注射剂、洗剂）的配料 直接接触无菌制剂的包装材料的最后精洗用水（附录二、
6）
注射用水
配制注射剂的溶剂或稀释剂 注射用容器的精洗 也可作为滴眼剂配置的溶剂
23.02.2021
纯化水：
配置普通药物制剂的容器或试验用水
可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提供溶 剂
口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂 非灭菌制剂用器具的精洗用水 也用作非灭菌制剂所用药材的提取溶剂 纯化水不得用于注射剂和配制与稀释
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2、各种工艺用水的用途(98版 GMP/ 2005药典) （3）
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2.制药工艺用水的用途
工艺用水
实验室
分析
研究/中试
非GMP要求
GMP要求
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药品生产
清洁
无菌生产
非无菌生 产
中药
终洗
注射用水 绿化水 饮用水
初洗
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3、GMP对工艺用水系统的要 求（1）
纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微 生物的滋生和污染；
储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；
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1.2 纯化水和注射用水2005年版
新增微生物限度 纯化水：细菌、霉菌和酵母菌总数每毫 升不得超过100个。 注射用水: 细菌、霉菌和酵母菌总数每 100毫升不得超过10个。
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1.3 中国药典2005版、欧洲药典、美国药典28版 关于纯化水 的标准
中国2005版
药材净制时的漂洗，制药用具的粗洗用水。也可 作为药材的提取溶剂
制药用水
制药用水的水质标准（中国药典） 制药用水的水质标准（中国药典）
注射用水： 注射用水： 应符合2000中国药典所收载的注射用水 标准。2000中国药典对注射用水的水质除 对氯化物、硫酸盐、项下的方法检查， 并应符合规定外，要求每1ml注射用水中含 细菌内毒素应小于0.25EU。
制药用水的用途
纯化水 为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其 他适宜的方法制备的制药用水。不含任何附加剂。 用途 1、 配制注射用水的水源。 2、配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水。 3、纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。
制药用水的用途
注射用水 为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内 毒素试验要求。 用途 1、无菌产品直接接触药品的包装材料最后一 次清洗。 2、配制注射剂、滴眼剂的溶剂和稀释剂。
制药用水的分类、 制药用水的分类、用途及水质标准
水是药物生产中用量最大， 水是药物生产中用量最大，使用最广的 一种原料.主要用 主要用于生产过程及药物制剂的 一种原料 主要用于生产过程及药物制剂的 制备. 制备
制药用水的分类
制药用水 饮用水 纯净水 注射用水 灭菌注射用水
制药用水的用途
饮用水 为天然水经净化处理所得的水。 用途 1、制备纯化水的水源 2、药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。除另 有规定外，也可作为药材的提取溶剂。 3、设备、容器的初洗。
谢谢
制药用水的用途
灭菌注射用水 为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得。 不含任何添加剂。 用途 1、主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射 剂的稀释剂。
制药用水的水质标准(中国药典） 制药用水的水质标准 中国药典） 中国药典
饮用水： 饮用水 应符合中华人民共和国国家标准《生活饮 用水卫生标准》。且需定期检测饮用水水 质。
制药用水制备技术.
制药用水制备技术
一、制药用水的种类
水是制药生产特别是注射剂制备中主要的用料和介质之一。
因自然界的水中含有大量电解质、颗粒、有机物及微生物等有害物质，因此，制药生产中所用的水（简称为制药用水）必须通过复杂的生产工艺除去有害物质。
制药工业中不同的生产工序对制药用水的质量要求不同，制药用水按其水质及应用范围的不同可分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水。
表1 制药用水的种类及应用范围
二、纯化水的制备
纯化水为饮用水经反渗透法、离子交换法、蒸馏法或其它适宜的方法制备的
制药用水，不含任何附加剂。
纯化水中的电解质几乎已完全去除，通常剩余的含盐量控制在0.1 mg·L-1以下，且胶体与微生物、气体、有机物等已降至很低。
根据不同的原水水质，可选择不同的纯化水的制备流程，图5-2所示的制备流程为纯化水的常见制备流程。
三、注射用水的制备
注射用水为纯化水经蒸馏所得的制药用水。
注射用水应符合细菌内毒素试验要求，每1 mL中含内毒素应小于0.25 EU（内毒素单位）。
图1为注射用水常见工艺流程。
图1 注射用水常见工艺流程
纯化水、注射用水极易被污染，所以在制备、收集、贮存和输送过程中都要有防止微生物滋长和污染的措施，应在经验证不会对水质产生污染的贮罐内密闭贮存，定期对水质和贮罐进行检测，并采用合适的方法进行消毒。
注射用水的初馏液应适当弃去一部分，检查合格后方能收集，其储存方式和静态储存期限应经过验证确保水质符合质量要求，例如可在80℃以上保温或70℃以上保温循环或4℃以下的条件保存。
制药用医药用水设备制水标准
制药用医药用水设备制水标准一：制药用水分类及水质标1、制药用水(工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水)分类1）饮用水（Potable-Water）：通常为自来水公司供应的自来水或深井水，又称原水，其质量必须符合国家标准GB5749-85《生活饮用水卫生标准》。
按2000中国药典规定，饮用水不能直截了当用作制剂的制备或试验用水。
2）纯化水（Purified Water）：为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。
纯化水可作为配制一般药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。
采纳离子交换法、反渗透法、超滤法等非热水处理设备的纯化水一样又称去离子水。
采纳专门设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水一样又称蒸馏水。
3）注射用水（Water for Injection）：是以纯化水作为原水，经专门设计的蒸馏器蒸馏冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。
注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。
4）灭菌注射用水（Sterile Water for Injection）：为注射用水依照注射剂生产工艺制备所得的水。
灭菌注射用水用于灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。
2、制药用水的水质标准1）饮用水：应符合中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》（GB5749-85）2）纯化水：应符合《2000中国药典》所收载的纯化水标准。
在制水工艺中通常采纳在线检测纯化水的电阻率值的大小，来反映水中各种离子的浓度。
制药行业的纯化水的电阻率通常应≥0.5MΩ.CM/25℃,关于注射剂、滴眼液容器冲洗用的纯化水的电阻率应≥1MΩ.CM/25℃。
3）注射用水：应符合2000中国药典所收载的注射用水标准。
二：GMP对制药用水制备装置的要求1、结构设计应简单、可靠、拆装简便。
2、为便于拆装、更换、清洗零件，执行机构的设计尽量采纳的标准化、通用化、系统化零部件。
3、设备内外壁表面，要求光滑平坦、无死角，容易清洗、灭菌。
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第三节 注射用水的制备
一、注射用水的制备技术及设备 主要可以用蒸馏法和反渗透法 2010 年版的《中国药典》只记载了 蒸馏法。
1.注射用水的制备工艺
美国药典:可采用反渗透法，但必须在线控制 TOC和电导率。
英国药典和欧洲药典： 可采用反渗透法，但 必须在线控制微生物限度、TOC和电导率。
日本药典： 可采用反渗透法，但必须增加 TOC的检测项目。
特点： 效率高、常温操作，无残留不腐蚀，设 备体积小，操作工艺简单，耗能低。
第二节 纯化水的制备
二、纯化水的制备操作（了解）
三、纯化水的质量控制 纯化水为无色、无臭、无味的澄明液体。 检查项目主要有：酸碱度、电导率、硝酸盐、
亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、总有机 碳、不挥发物、重金属、微生物限度。
第三章 制药用水
制药用水的种类及应用 饮用水
电渗析 离子交换 反渗透 蒸馏法
纯化水 蒸馏 注射用水
灭菌
灭菌注射用水
第一节 概述
一、制药用水的种类及应用 制药用水主要有 饮用水，纯化水，注射用水，
灭菌注射用水。 1.饮用水： 指符合生活饮用水标准的水 主要用于：制备纯化水；清洗中药材、中药
饮片和普通制剂所用药材；清洗制药工具；
浓水区 阳
阴 +离 极 + +子
—— 膜
淡水区 阴 浓水区
—
离 子
—
+
膜 ——
阳 极
++
当原水含盐量高达 3000mg/L 时，不宜采用离子交
换法制备纯化水，但电渗析法仍适用。它不用酸碱
处理，较离子交换法经济。
③ 反渗透法 (reverse osmosis)
基本原理： 在浓溶液一 个大于渗透压的压力， 通过反渗透膜将溶液中 的待分离物隔离在浓溶 液一侧，纯水则顺利进 入稀溶液一侧。
离子交换法基本原理 1. 水通过阳离子树脂时，游离的 H +与水中的Ca2+、 Mg2+、Na + 、K +交换 2.水通过阴离子树脂时，游离的 OH-与水中的 HCO32-、Cl-、SO42-交换
离 子 交 换 树 脂 柱
离子交换树脂柱
② 电渗析法 依据：在电场作用下离子定向迁移及交换膜的选蒸馏水器又称热 压式蒸馏水器，其结构由自 动进水器、热交换器、加热 室、冷凝器及蒸汽压缩机、 泵等组成。
工作原理： 将原水加热 至沸腾汽化，产生的二次蒸 汽被蒸汽压缩机压缩，温度 和压力都同时升高，被压缩 的蒸汽经冷凝即得到成品蒸 馏水。在蒸汽冷凝过程中所 释放出的潜热可用作原水预 热热源 。
注射用水制备和贮存的 关键是防止细菌内毒 素的污染。
源水必须采用符合《中国药典》标准的 纯化 水。
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注射用水的制备
纯化水处理：自来水? 细过滤? 电渗析或反渗透装置? 阳离子树脂床? 脱气塔? 阴离子树脂床? 混合树脂床
蒸馏法制备：多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机? 热贮水 器(80℃)? 注射用水。
3.注射用水： 为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水 主要用于：无菌产品包装材料的末次洗涤； 注射剂、无菌冲洗剂配料；无菌原料配制；无菌 原料药包装材料的末次洗涤。
第一节 概述
一、制药用水的种类及应用
4.灭菌注射用水： 为注射用水经灭菌所得的 水
主要用途：注射用无菌粉末的溶剂或注射液 的稀释剂
第一节 概述
③ 反渗透法 (reverse osmosis)
一般情况下，一级反渗透装置能除去一价离子 90-95%，二价离子 98-99%，同时能除去微生物 和病毒，但除去氯离子的能力达不到药典要求； 二级反渗透装置能彻底除去氯离子、有机物、 细菌、热源、病毒等。
有机物的排除率与其分子量有关，分子量大于 300的化合物几乎全部除尽， 故可除去热原。
蒸馏法
主要采用蒸馏水器来制备注 射用水，
种类： 塔式蒸馏水器（已停用） 多效蒸馏水器 气压式蒸馏水器。
构成：蒸发锅（塔）、隔沫 装置和冷凝器
2.多效蒸馏水机(除内毒素原理)
利用内毒素的不挥发 性，通过蒸发 -冷凝-再蒸发再冷凝的多次过程，最后将 内毒素从冷凝水中排除。
为了防止内毒素随水 蒸汽的雾滴进入注射用水中， 蒸馏器内部设有汽液分离装 置（螺旋分离、隔沫档板）。
二、制药用水的质量要求 制药用水的种类不同，因此其质量要求也不
同。 饮用水 只要符合饮用水标准即可 纯化水与注射用水 应符合药典相关规定（ P32） 灭菌注射用水 除了要符合注射用水质量要求
外，还应符合注射剂项下的有关规定。
第一节 概述
第二节 纯化水的制备
一、纯化水的制备技术及设备 纯化水常用的制备技术有离子交换法、电渗
第三节 注射用水的制备
二、注射用水的制备操作（了解） 三、注射用水的质量控制
注射用水为无色、无臭、无味的澄明液体。 检查项目主要有：氯化物、硫酸盐、钙盐、 硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥 发物与重金属等。 同时pH应为5.0-7.0 、细菌内毒素应小于 0.25EU/ml 、氨含量不超过 0.00002% 等
第一节 概述
一、制药用水的种类及应用 2.纯化水： 为饮用水经蒸馏法、离子交换法、
反渗透法或其它适宜方法制得的供药用的水 主要用于：制备注射用水；非无菌药品的配
制；非无菌原料的精制；注射剂、无菌药品包装 材料的初洗；非无菌药品设备、器具和包装材料 的末次洗涤。
第一节 概述
一、制药用水的种类及应用
析法、反渗透法、蒸馏法；同时上述方法可综合 使用。
① 离子交换法：利用阳、阴离子树脂可以除去绝大部分 阳、阴离子，对热原、细菌也有一定的清除作用。 优点：水质化学纯度高，所需设备简单，耗能小，成 本低。 缺点：树脂需再生、消耗酸碱大等 阳离子交换树脂：RSO3-H+或RSO3-Na+ 阴离子交换树脂：RN+(CH3)3OH-或RN+(CH3)3Cl工艺：阳床、阴床、混合床、联合床 饮用水 过滤 阳树脂床 脱气塔 阴性脂床 混合床 纯化水