肠道微生态与肾脏病
透析肾病患者的肠道菌群变化
透析肾病患者的肠道菌群变化肠道微生态组成与改变在人体，肠道菌群是一个复杂的微生态系统。
众所周知体内的毒素大多数是通过肾脏分泌尿液排出体外的，但当人体肾功能下降的时候，肾功能排毒的作用就减弱了，所以在早、中期的CRF患者中往往通过口服药物进行肠道排毒，比如口服肾衰宁、尿毒清、包醛氧化淀粉等药物治疗，但口服药物部分患者往往也存在恶心、腹胀等消化道症状，导致药物吸收利用度差。
由于肠道菌群复杂的组成与功能，我们可以将其视为一种新陈代谢活跃的内生器官。
如上所述，正常的肠道微生态对人体众多生理功能的维护和发挥起着重要的作用，当这种平衡受到破坏时，便会引起一系列肠内外疾病，同样，某些肠外疾病的发生发展也会导致肠道微生态发生改变，引起肠道菌群的失调。
肠道菌群与慢性肾脏疾病相互作用。
CKD相关的肠道微生态改变多数的非感染性疾病与生态失调相关，是因为其不能继续维持对菌群的生理控制，从而影响肠道免疫功能。
CKD引起的代谢和血液动力学变化同样可以改变肠道菌群的组成和功能，目前已有数据资料证实了这一点，Sekirov等发现，尿毒症患者以及尿毒症模型大鼠发生肠道菌群失调，其中致病菌数量增多。
Manco等在动物实验中发现，尿毒症大鼠出现肠道菌群移位增加，菌群从肠道进入肠系膜淋巴结，肝脏，脾脏，并且伴随血清IL－6和C反应蛋白的高水平表达。
Sandek等证明慢性肾脏病患者体内，循环血液中内毒素/LPS水平随着CKD阶段性的进展而升高，并且在透析病人中达到最高。
那么CKD是如何影响肠道菌群的呢？慢性肾脏病患者到达后期阶段，肾脏功能出现衰竭，许多代谢废物不能经肾脏排泄而蓄积于体内，通过肠壁血管大量进入肠腔，尿毒症毒素进入肠道，促使肠内细菌的生活环境发生根本性变化，从而使肠道菌群的结构、数量、组成、分布发生显著的改变。
总的来说，就会引起益生菌的减少和腐生菌的过度生长，其中因素可能包括代谢性酸中毒，尿毒症毒素的残留，肠壁容量超负荷，抗生素滥用以及口服铁剂引起的病原菌增生等。
肠道菌群失调与IgA肾病的联系
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2021, 11(3), 1317-1322Published Online March 2021 in Hans. /journal/acmhttps:///10.12677/acm.2021.113188肠道菌群失调与IgA肾病的联系高琪1*，梅峰2#1青海大学研究生院，青海西宁2青海大学附属医院，青海西宁收稿日期：2021年2月23日；录用日期：2021年3月11日；发布日期：2021年3月29日摘要IgA肾病(IgAN)是我国发病率最高的原发性肾小球肾炎，其确切的病因及发病机制迄今尚不明确，随着研究的深入，很多证据表明肠道菌群微生态失调与IgAN发生和发展相关。
本文就IgAN的发病机制，肠道菌群的结构、组成，肠道菌群失调在IgAN发生、发展中的作用，通过调节肠道菌群失调对IgAN在治疗效果方面的研究进展综述如下。
关键词IgA肾病，肠道菌群失调，多聚体IgARelationship between Intestinal FloraImbalance and IgA NephropathyQi Gao1*, Feng Mei2#1Graduate School of Qinghai University, Xining Qinghai2The Affiliated Hospital of Qinghai University, Xining QinghaiReceived: Feb. 23rd, 2021; accepted: Mar. 11th, 2021; published: Mar. 29th, 2021AbstractIgA nephropathy (IgAN) is the primary glomerulonephritis with the highest incidence in China. Its exact etiology and pathogenesis are still unclear, but more and more evidence shows that the im-balance of intestinal flora is closely related to the occurrence and development of IgAN. This ar-*第一作者。
肠道菌群与肾脏病的研究进展
世界科学技术-中医药现代化★中医研究胸道菌碑与肾舷病的斫堯迷展*冯喆S雷根平(1.陕西中医药大学第一临床医学院咸阳712046; 2.陕西中医药大学附属医院咸阳712000)摘要：肠道菌群即我们通常所说的“肠道微生物”，这类微生物不仅与营养、免疫、代谢有着重要关系，而且与疾病存在一定联系。
虽然宿主-微生物群在健康和疾病中相互作用机制的探索处于起步阶段，但已 有研究描述了肾病患者肠道菌群的变化，尽管二者之间的关系仍在发展中。
本文基于“肠-肾轴”理念，对肠 道菌群与肾脏疾病间关系的研究进展加以综述，此外还介绍了潜在的有针对性的治疗策略，可能有助于重 建二者共生关系，希望为肾脏病的治疗提供进一步研究方向。
关键词：肠道菌群腎脏病肠-肾轴治疗策略doi: 10.1 1842/wst.20190419001 中图分类号：R256.59 文献标识码：A1肠道菌群概况1.1肠道菌群的概念在人类一生中，有超过100万亿种细菌定植在我 们体内，是构成身体细胞的10倍，约占体重的1.5- 2 kg",这些细菌构成微生态系统。
大规模研究表明，身体每个部位，如口咽部、皮肤、阴道和消化道等均有 与宿主存在共生关系的微生物群|21。
其中，消化道微 生物群的浓度从胃到结肠逐渐升高，达到最高丰度和 多样性。
人体肠道，尤其是大肠，被数以万亿计的微 生物所占据，有1 〇〇〇多种不同的种类，它们绝大部分 是正常肠道中的寄居菌，少量为外来侵入菌，这些菌 属细菌、真菌或古细菌，统称为肠道菌群'已知人体 肠道最初是无菌的，多种微生物的定植从出生时始于 母亲的阴道和粪便菌群，以及生命最初几天遇到的其 他环境微生物|41。
1.2肠道菌群的功能寄居在肠道中的大量菌群构成一个动态和共生 的生态系统，在正常情况下，它们与宿主处于健康状态，相互作用、相互依存、相互制约。
除在食物消化中 的作用外，肠道菌群还起到刺激免疫系统、维持肠上 皮内稳态、合成维生素B和K、增强胃肠道运动和功 能、通过产生定殖抗性、植物源性化合物的代谢以及 短链脂肪酸（Short-chain fatty acids,SCFA)和多胺的产 生来抑制病原体|51。
慢性肾脏病患者肠道微生态的改变和干预
１ 蛋白结合毒素的产生及肠道微生态的改变
２ 肠肾轴理论
பைடு நூலகம்
１．１ 蛋白结合毒素的产生 随着 ＣＫＤ病程的进展，一些 物质在患者体内不断蓄积，对全身多系统、多脏器造成损害，这 些物质总称为尿毒症毒素（ｕｒｅｍｉｃｔｏｘｉｎｓ）。一般根据尿毒症毒 素分子的大小及理化性质将其分为 ３种：小分子水溶性毒素、 中分子毒素和蛋白结合毒素。其中，蛋白结合毒素是与蛋白结 合的大分子毒素，如硫酸对甲酚（ｐ－ｃｒｅｓｙｌｓｕｌｆａｔｅ，ＰＣＳ）、硫酸 吲哚酚（ｉｎｄｏｘｙｌｓｕｌｆａｔｅ，ＩＳ）、血清马尿酸（ｈｉｐｐｕｒｉｃａｃｉｄ，ＨＡ）等， 由于和蛋白结合率高，普通透析很难清除。其中以 ＩＳ和 ＰＣＳ 研究最多。ＩＳ和 ＰＣＳ的形成，主要是食物中的色氨酸在肠道菌 属作用下生成吲哚，吲哚吸收入血后被转运至肝脏，最终在肝 脏中形成 ＩＳ；同样，食物中的苯丙氨酸和酪氨酸在肠道中形成 对甲酚，而后硫酸化转为 ＰＣＳ。Ｂａｒｒｉｏｓ等［２］在对 ４４３９例早期 ＣＫＤ患者的研究中发现，患者 ＰＣＳ和 ＩＳ水平是肾功能下降的 早期指标，且与 ＰＣＳ和 ＩＳ相关的肠道微生物的变化在早期肾 脏病中是可以检测到的。任真真等［３］测定 １１２名 ＣＫＤ３～５期 患者及 ６０名健康志愿者体内 ＨＡ，ＩＳ，ＰＣＳ的浓度，并与其 ｅＧＦＲ 做相关性分析，结果表明，ＣＫＤ３～５期患者体内 ＨＡ，ＩＳ，ＰＣＳ水 平均高于健康对照组，且 ＨＡ，ＩＳ，ＰＣＳ的浓度随肾功能降低而 逐渐升高。
中国中西医结合肾病杂志 ２０１８年 ９月第 １９卷第 ９期 ＣＪＩＴＷＮ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１８，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．９
·讲座与综述·
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慢性肾脏病患者肠道微生态的改变和干预
李晓燕① 姜 飞① 俞东容①△
肠道菌群失调介导iga肾病的机制研究进展
生物群和代谢组成存在差异 [２９ꎬ３０] ꎬ其中 Ｍａｒｉａ 等 [２９] 将进展型
物群和代谢组组成进行对比后发现 ＩｇＡＮ 患者的粪便中双歧杆
菌比正常健康对照组少ꎻ在对成年小鼠的研究模型中显示 ＩｇＡ
还可以通过微生物群调节代谢物的产生ꎬ该研究证明了 ＩｇＡ 具
过程中起到了重要的作用
[２]
ꎮ 因此ꎬ对于肠道菌群和肠道黏膜
免疫的研究可能使得肠道黏膜免疫系统成为潜在治疗干预的
新目标之一ꎮ
１ ＩｇＡ 肾病与黏膜免疫
ＩｇＡ 肾病确切的发病机制至今不明ꎬ其中最重要的机制是
异常糖基化 ＩｇＡ 的形成及其在肾脏的沉积ꎮ ＩｇＡ 肾病患者被移
植健康肾脏后 依 然 具 有 ＩｇＡＮ 的 高 复 发 率 [３] ꎬ 而 且 将 沉 积 有
生理健康和疾病ꎬ例如它们可以增强肠道黏膜完整性或形成肠
上皮
[６]
ꎬ可以通过消化吸收宿主进食的食物来帮助宿主获取能
量 [７] ꎬ为宿主防御病原 体 的 入 侵 [８] ꎬ 还 可 以 调 节 宿 主 免 疫 功
能
[９]
等ꎮ 但同时不容忽视的是ꎬ由于人体与自然界密不可分ꎬ
各种环境因素的影响都有可能会导致肠道菌群的结构、数量等
发生改变ꎬ当肠道菌群的平衡发生变化时ꎬ即发生了所谓的生
态失调ꎬ这些保护机制就有可能被破坏ꎬ甚至导致人体疾病的
发生ꎮ
３ ＩｇＡ 肾病与肠道菌群失调的关系
目前ꎬ肠道菌群的生态系统除了与肥胖 [１０] 、癌症 [１１ꎬ１２] 、糖
① 黑龙江省中医药科学院肾病一科 ( 哈尔滨 １５００４０)
急性肾损伤中可以起保护作用ꎮ 然而ꎬ其他有潜在毒性的细菌
肾病患者肠道微生态失调与疾病进展的关联研究
肾病患者肠道微生态失调与疾病进展的关联研究肾脏是人体的重要器官之一，其功能异常可能导致肾病的发生。
与此同时，肾病患者常常伴随着肠道微生态失调的情况。
本文旨在探讨肾病患者肠道微生态失调与疾病进展的关联，并分析其可能的机制。
一、肠道微生态的定义与重要性肠道微生态是指在肠道内存在的有益菌群与人体共生关系的微生物总称。
这些微生物可以帮助消化食物、保护肠道黏膜免受有害菌的侵害，并参与调节免疫反应等重要生理过程。
肠道微生态的平衡与稳定对于人体健康具有重要意义。
二、肾病患者肠道微生态失调的现象多项研究表明，慢性肾病患者常常伴随肠道微生态失调的情况。
这种失调可能表现为菌群结构的改变、菌群丰度的变化以及肠道黏膜屏障功能的异常。
具体表现为有益菌数量减少、有害菌数量增多，以及肠道屏障功能受损等。
三、肠道微生态与肾病的关联研究1. 炎症反应：肠道微生态失调可能导致肠道屏障功能破坏，使得肠道内的有害菌及其代谢产物进入循环系统，触发炎症反应。
这些炎症反应可能加重肾脏病变，并促进肾病的进展。
2. 免疫调节：肠道微生态失调可能导致机体的免疫功能紊乱，使得免疫细胞的数量和活性发生异常改变。
这些改变可能引发炎症反应，进而影响肾脏功能。
3. 毒物代谢：肠道微生物在代谢过程中会产生一些代谢产物，其中包括一些有毒物质。
肠道微生态失调可能导致这些有毒物质的产生增加，从而对肾脏产生负面影响。
四、调节肠道微生态的治疗策略1. 益生菌制剂：给予肾病患者适量的益生菌制剂，可以有选择地改变肠道微生态，增加有益菌群的丰度，从而改善肠道屏障功能。
2. 膳食调节：合理调整肾病患者的膳食结构，增加膳食中富含益生元、纤维素等物质的食材摄入，有利于有益菌群的生长。
3. 抗生素应用的注意事项：对于需要应用抗生素的肾病患者，应该遵循合理用药的原则，减少对肠道微生态的不良影响。
五、结论肾病患者肠道微生态失调与疾病进展之间存在紧密的关联。
肠道微生态失调可能通过炎症反应、免疫调节和毒物代谢的改变等机制，进一步加重肾病的进展。
肠道微生态与慢性肾脏病
㊃综述㊃通信作者:刘茂东,E m a i l :l m d gx h @126.c o m 肠道微生态与慢性肾脏病王江丽,张文贤,赵嘉懿,刘茂东,李 英(河北医科大学第三医院肾内科,河北石家庄050000) 摘 要:肠道微生态系统对于人体正常生理功能的发挥起着重要的作用㊂目前研究发现肠道微生态与慢性肾脏病之间相互作用㊁相互影响,并参与了慢性肾脏病的发生发展㊂近年来应用肠道微生态制剂治疗肾脏病的相关研究为肾脏疾病的治疗提供了新的治疗思路㊂本文对肠道微生态与C K D 之间的关系进行综述㊂关键词:肾疾病;生态系统;菌群失调中图分类号:R 692 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2017)06-0537-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2017.06.021 肠道微生态系统是一个复杂的微生态系统,也是人体微生态系统最重要的组成部分㊂肠道微生态系统参与了人体物质能量代谢㊁肠黏膜免疫调节㊁人类基因表达的调控及营养物质吸收等一系列生理过程,具有重要的作用㊂最近研究发现,肠道微生态环境的改变除了与炎症性肠病㊁过敏性疾病㊁糖尿病及肥胖等疾病相关外,还与慢性肾脏病(c h r o n i ck i d n e yd i se a s e ,C K D )的发生发展密切相关[1]㊂1 肠道微生态与宿主的关系人体肠道微生态系统由肠道及庞大的微生物群落(即肠道菌群)组成,它包含有300~500个细菌物种,是人体微生态系统最重要的组成部分㊂人体肠道内大约寄居了104个微生物[2],其总数相当于人体细胞总数的约10倍[3]㊂细菌基因组也远远大于人类基因组,有近200万个基因存在[4]㊂人体内细胞占人体总微生物量的78%,总重量约为1k g㊂数目庞大的肠道菌群共同构成肠道微生态的动态平衡,参与维持肠道黏膜组织学与解剖结构的完整性[5]㊂有益菌㊁有害菌和中性菌共同组成了人体肠道菌群㊂益生菌包括:双歧杆菌㊁乳酸杆菌㊁肠球菌等,是肠道内的优势菌群㊂其中厌氧菌还能够合成维生素B 1㊁B 2㊁B 12㊁维生素A ㊁E ㊁K 等多种维生素[6],促进肠道蠕动及食物的消化,还能够抑制致病菌群的繁殖,加快毒害物质的分解,对于维护人体健康起着不可或缺的作用㊂当有害菌大量繁殖时会产生致癌物等有害物质,使免疫系统功能发生紊乱,引发多种疾病㊂中性菌如大肠杆菌等,具有双重作用,肠道微生态平衡时对人体无害,一旦大量增殖或从菌群原寄居部位发生转移,就会侵袭宿主本身,导致人体发病㊂正常肠道菌群与宿主相互依存㊁相互抑制㊁相互竞争,除调节宿主代谢㊁促进营养物质吸收外,还可以通过分泌细菌素杀灭致病菌㊁拮抗致病菌的定植,抵抗内源性机会致病菌和外源性致病微生物,保护人体健康,对抵御肠道病原菌导致的感染性疾病至关重要㊂肠道菌群最显著的特征之一是它的稳定性,这些细菌通常保持组成结构的稳定和平衡,被称为肠道微生态平衡,是由肠道生理菌群与宿主共同维持的动态生理性状态[7]㊂但这种动态平衡状态一旦被破坏,肠道正常菌群的结构㊁数量发生改变,打破生理组合,肠道外来菌和环境菌的大量进入,而原寄居于肠道的优势菌和共生菌数量下降,引起菌群失调㊂菌群失调的常见诱因是抗生素的长时间应用及所用抗生素抗菌谱过广,在杀死敏感菌的同时许多非敏感菌或外籍菌如艰难梭菌㊁金黄色葡萄球菌㊁白色念珠菌等也随之入侵㊁繁殖,引起抗生素相关性腹泻甚至伪膜性结肠炎的发生[8]㊂引起菌群失调的因素还包括感染㊁外伤㊁肿瘤及环境恶化等㊂菌群失调会引起多种肠道相关的炎症性疾病和自身免疫综合征的发生[9-11],常见的有炎症性肠病㊂菌群失调导致的腹腔疾病会出现肠道通透性增加㊁上皮细胞凋亡等一系列病理改变[12-13]㊂2 肠道菌群失调对肾脏疾病的影响2.1 肠道菌群失调与I g A 肾病(I g A N ) 肠道菌群受宿主基因㊁环境㊁饮食等多因素影响,肠道菌群失调表现为益生菌数量及种类的减少和致病菌数量及种类的增加,肠黏膜屏障被破坏,导致疾病的发生㊂我国已有研究报道,空肠弯曲菌[14]㊁大肠杆菌[15]等致病菌数量增加时可导致I g A N ㊂有研究证实,异常糖基化多聚体免疫球蛋白A (p I g A )和针对共生菌的特异I g A 抗体大量存在B 细胞刺激因子(B A F F )转基因小鼠血清中,异常糖基化p I gA 会沉积在肾小球系膜区,引起I gA N 发病[16]㊂目前认为肠道菌群失㊃735㊃‘临床荟萃“ 2017年6月5日第32卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 5,2017,V o l 32,N o .6Copyright ©博看网. All Rights Reserved.调引起I g A N的机制为:肠道菌群失调会损伤肠道黏膜屏障,肠黏膜通透性增加,促使毒素吸收入血,使B 细胞迁移至黏膜固有层分泌分泌型免疫球蛋白A (S I g A),导致由异常糖基化I g A l形成的循环免疫复合物增加且最后沉积于肾小球系膜区㊂2.2肠道菌群失调与C K D C K D的进展与肠道菌群组成的改变及摄入缺乏富含纤维的食物严格相关[17]㊂更重要的是他们解释了微生物代谢产物会对肾衰竭的进展和肾脏分泌的尿素㊁尿酸等含氮化合物产生影响,这导致了与尿毒症毒素产生相关的胃肠道细菌的进入和过度生长㊂这个巴西的学术团队也讨论了一个不健康的肠道微生物群,对于C K D的进展是起因还是结果的问题?许多证据支持菌群失调可能与肾脏疾病的进展相关㊂研究发现,依赖肠道菌群产生的三甲基胺氧化物(T MA O)在C K D患者体内明显升高,T MA O除加速C K D患者肾功能恶化外,还会增加其病死率[18]㊂对大鼠进行高T MA O饮食后发现,高T MA O会明显加重大鼠肾脏纤维化程度㊂尿毒症患者产生的尿素经肠道细菌尿素酶作用后,分解生成C O2和N H3,肠黏膜又可以重吸收N H3并在肝脏再次合成尿素,促进尿毒症患者病情的恶化㊂菌群失调长期存在会引发机体产生系统炎症状态,同时系统炎症状态又是C K D患者恶性生存的独立危险因素之一[19]㊂其机制可能为: C K D或者终末期肾脏病(E S R D)患者因为肠道中益生菌减少,条件致病菌容易定植到其肠黏膜上,使肠黏膜通透性增加㊂C K D患者及动物的肠黏膜电镜结果显示,细胞间的紧密连接发生变化,而且通过机体紧密连接蛋白表达的下降等,都发现确定存在肠道通透性的改变㊂菌群失调时E S R D患者肠道的条件致病菌增多,而且肠黏膜通透性增加,这些细菌更容易进入到体内㊂在患者的血液中也检测到了来源于肠道的细菌㊂肠黏膜屏障受损时,肠黏膜通透性增加,随着肠道细菌和毒素大量进入血液,单核巨噬细胞系统被激活,释放大量细胞毒性物质,加重肠黏膜屏障的炎性损伤㊂氧化应激又会促使内毒素和细菌移位,加速系统炎症的发生,形成恶性循环㊂2.3肠道菌群失调与C K D患者免疫功能肠道全身免疫和局部免疫与肠道微生态的作用密切相关,当C K D患者肠道菌群失调时可导致宿主免疫功能损伤㊂肠道相关淋巴组织构成了肠道黏膜免疫系统,在其组成结构出现变化时,细菌产物进入血液循环,并激活血管内皮细胞㊁树突状细胞以及肾脏内外的巨噬细胞等不同类别细胞上的识别受体,促进炎症介质在肾脏和血管壁内释放,引起免疫损伤和炎症反应㊂有研究证明,T o l l样受体(T L R)介导的肾脏免疫细胞活化能够促进动脉粥样硬化及C K D的进程㊂C K D患者出现系统性炎症亢进时获得性免疫会受到过度抑制[20],表现为在病毒和细菌感染机体后免疫应答减弱,接受疫苗注射后呈现不恰当的抗原特异性T/B细胞的活化㊂在肠道菌群失调导致肠道黏膜屏障持续受损进而引起系统炎症反应时,机体会出现 免疫耐受 状态,获得性免疫缺陷及继发感染的发生率随之明显增加㊂2.4肠道菌群失调与C K D并发症 C K D患者肠道微生态多样性的改变不仅会加剧肾脏的损伤,同时还会导致相关C K D并发症的发展,如心血管疾病,胰岛素抵抗[17]㊂肠道菌群失调引发系统性炎症,后者又对C K D并发症如蛋白质代谢㊁动脉粥样硬化形成㊁机体消耗增多等的进一步发展起到了促进作用㊂结肠内的细菌能产生α-苯乙酰谷氨酰胺等尿毒症毒素,也加速了C K D并发症的发生[21]㊂B l a c k 等[22]研究表明,C K D患者体内硫酸吲哚酚和硫酸对甲酚等尿毒症毒素由肠道菌群产生入血,并在体内蓄积,加速了肾性骨营养不良(C K D-M B D)的发生和发展㊂非酶糖基化的终末产物和胺类经肠道细菌代谢后增多,被吸收入血,促进心血管疾病发生和骨骼㊁矿物质代谢紊乱,减少小肠对营养物质的吸收,加重E S R D患者的营养不良,使E S R D及其并发症不断进展㊂3肾脏疾病对肠道微生态系统的影响C K D进入E S R D阶段,肾脏功能已经不可逆转,人体肠道内大量的肌酐㊁尿素氮㊁尿酸等代谢废物因肾脏不能及时排出而蓄积于体内,并透过肠壁血管不断进入肠腔,导致细菌的生活环境发生根本性改变,长时间的作用使肠道菌群的数量㊁构成及分布完全被改变,原本的动态平衡状态也随之打破㊂尿毒症状态下,肠上皮细胞结构受到损伤,小肠绒毛缩短,益生菌与肠上皮细胞的粘附能力减弱,随粪便排出增多,使肠道内益生菌的数量下降[23];肾小球滤过率下降导致尿素浓度增加进入肠腔,肠腔内的尿素又合成氨并转化为氢氧化铵,进而引起肠道内p H 值上升[24]㊂此外,结肠上皮分泌尿酸和草酸在肾功能下降时也会增多,这些都说明C K D通过改变肠道生化环境来引起肠道菌群的改变㊂有报道指出, C K D患者体内肠道细菌总数与肌酐浓度呈正比,并随着肾脏功能的不断恶化,肠道机会致病菌大量繁殖,进一步加重患者病情㊂尿毒症可以改变肠道菌群的结构及数量这一结论也得到了国内外研究证实㊂H i d a等[25]报道,血液㊃835㊃‘临床荟萃“2017年6月5日第32卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e5,2017,V o l32,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.透析患者肠道内大肠杆菌㊁克雷伯菌等需氧菌的数量约是健康人的100倍,而双歧杆菌㊁乳酸杆菌等益生菌的数量显著下降,产气荚膜梭菌等致病厌氧菌数量大大增加㊂V a z i r i等[24]为了鉴定不同的微生物种群,选取了E S R D患者和健康人进行粪便分离实验,发现两组在多达190个肠道菌种数量上存在差异㊂之后其又进一步进行了5/6肾脏切除大鼠的模型研究,发现尿毒症大鼠与健康对照组的大鼠175个菌种差异明显,其中乳杆菌属和普雷沃菌科菌属显著下降㊂胡白瑛等[26]研究报道,尿毒症患者菌群失调严重,肺炎克雷伯菌㊁福氏志贺菌等细菌与其他菌群相比其分解利用肌酐的能力较强,适应了体内高浓度肌酐的生存环境变化㊂动物实验证实,尿毒症大鼠体内菌群可从肠道进入肠系膜淋巴结㊁肝脏㊁脾脏,肠道菌群移位增多,同时血清I L-6和C反应蛋白(C R P)含量随之升高[27]㊂此外,I g A N亦会影响肠道菌群的组成㊂D e A n g e l i s等[28]对比I g A N患者与健康人群粪便后发现,I g A N患者双歧杆菌益生菌的数量较健康人群明显减少,而大肠杆菌㊁放线菌等有害菌的数量则增加㊂C K D患者发生肠道菌群失调的因素可能如下㊂①尿毒症肠腔内含氮物质增多可引起菌群紊乱㊂尿毒症患者体内尿素浓度明显升高,弥散进入肠腔后经细菌分解生成氨,肠道中氨浓度的增加使粪便p H 值也随之上升,促进肠道需氧菌的繁殖㊂②尿毒症时可出现不同程度的容量负荷过重,肠壁瘀血㊁水肿,肠黏膜局部抵抗力降低,出现肠道菌群异位㊂③尿毒症患者往往肠蠕动功能减慢㊁消化吸收功能下降,而肠腔内尿素氮㊁肌酐等浓度又持续升高,使蛋白质㊁氨基酸潴留在肠腔内,大肠杆菌有了充足的底物,细菌酶促作用增加,大量繁殖㊂④尿毒症状态下,肠黏膜上皮细胞结构被破坏,小肠绒毛缩短,肠上皮细胞与益生菌的粘附能力下降,益生菌伴随粪便排出体外㊂⑤C K D患者肾脏对肠道激素灭活作用下降,引起如胃肠道多肽类激素水平升高㊁肠黏膜病变等多种代谢紊乱的可能性增加,加速肠道菌群失调㊂⑥C K D患者通常会通过补充造血原料铁剂来纠正贫血,但是口服铁剂容易引起病原菌滋生,造成肠道菌群改变[29]㊂⑦C K D患者因各种并发症,抗生素使用量明显增加,抗生素的滥用也会导致肠道微生态改变[29]㊂4肠道微生态制剂在肾脏疾病中的应用肠道微生态制剂是利用正常微生物或促进微生物生长的物质制成的活的微生物调节剂,包括益生菌及其代谢产物和生长促进因子㊂益生菌包括:双歧杆菌㊁乳酸杆菌㊁粪肠球菌㊁鼠李糖乳杆菌等㊂益生菌可以调控人体免疫功能,它通过促进肠道免疫成熟㊁加强固有免疫㊁提高调节性T细胞功能㊁维持T h l/T h2免疫平衡及下调血清I g E等多个途径发挥作用[30]㊂此外,益生菌还具有保持肠道菌群处于平衡状态,修复损伤的肠道黏膜,维持正常新陈代谢等多方面作用㊂大量研究证实补充益生菌能够改善C K D患者肠道菌群紊乱的状况㊂有研究发现,C K D患者使用微生态制剂治疗后,可出现血尿素氮浓度降低㊁肠道毒素排泄增加及肾小球滤过率下降速度延缓等改变[31]㊂另一项研究表明,应用干酪乳杆菌治疗C K D 患者,血肌酐水平虽然无明显降低,但尿素氮含量显著下降,说明益生菌可以降低尿素氮和肠源性毒素,改善C K D患者的症状[32]㊂R a n g a n a t h a n等[33]应用益生菌治疗了46例3~4期的C K D患者,随访半年后,应用随机对照方法对患者体内尿素氮和尿酸水平进行了统计,发现尿素氮及肠源性毒素水平显著下降㊂国外动物实验证实,S D大鼠5/6肾切除造模成功后,持续芽孢杆菌㊁芽孢乳酸菌灌胃16周,结果显示S D大鼠氮质血症症状改善,而且其生存时间延长[34]㊂国内也有研究报道,给肾衰竭大鼠双歧杆菌和乳酸杆菌灌胃,这两种益生菌都可以维持肾衰竭大鼠肠道黏膜通透性,加速分解尿素氮和血肌酐,降低其体内的含量,说明益生菌能修复肾衰竭时的肠黏膜损伤[35]㊂研究显示,益生菌可通过改善紧密连接相关蛋白表达水平调节肠黏膜机械屏障,通过调控T o l l受体4-核转录因子-κB(T L R4-N F-κB)信号通路和细胞因子平衡来保护肠黏膜免疫屏障[36]㊂E S R D患者微炎症状态是影响其生存质量的重要因素㊂可通过益生菌调节肠道菌群,减少通过肠黏膜入血的细菌,改善患者的肠道黏膜屏障功能,增强抵抗力,也减轻E S R D患者微炎症状态㊂腹膜透析相关性腹膜炎发生的因素有两种:①外源性感染,首先是透析时操作不规范,如重复使用碘伏帽㊁洗手过程不规范等㊂其次是血源性感染,在呼吸系统或者其他器官感染的基础上形成的菌血症可导致血液循环中的细菌进入肝淋巴液,促进细菌性腹水的生成㊂②内源性感染,腹膜免疫功能降低,肠道细菌移位引起的感染㊂W a n g等[37]观察了29例腹膜透析患者肠道菌群的构成,与正常人相比,腹膜透析患者乳酸杆菌㊁双歧杆菌等肠道益生菌的数量下降明显,提示使用肠道微生态制剂治疗腹膜透析相关性腹膜炎可能有效,这也许为此类患者的治㊃935㊃‘临床荟萃“2017年6月5日第32卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e5,2017,V o l32,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.疗提供了新方法㊂5结语肠道微生态系统在维持人体正常免疫㊁代谢方面具有关键作用㊂肠道菌群失调与肾脏疾病的发生相互影响㊁互为因果㊂目前,肠道微生态制剂在降低C K D毒素水平,延缓C K D进展方面提供了新的方法和思路㊂肠道微生态系统自身十分复杂,其与C K D相互作用的机制尚不完全明确,需要我们进一步探讨研究㊂参考文献:[1] M a r iñoE.T h e g u t m i c r o b i o t aa n di mm u n e-r e g u l a t i o n:t h ef a t e o f h e a l t ha n dd i s e a s e[J].C l i nT r a n s l I mm u n o l og y,2016,5(11):e107.[2] C l e m e n t e J C,U r s e l lL K,P a r f r e y L W,e ta l.T h e i m p a c to ft h e g u tm i c r o b i o t ao nh u m a nh e a l t h:a n i n t e g r a t i v ev i e w[J].C e l l,2012,148(6):1258-1270.[3]S e k i r o v I,R u s s e l l S L,A n t u n e sL C,e t a l.G u tm i c r o b i o t a i nh e a l t ha n dd i s e a s e[J].P h y s i o lR e v,2010,90(3):859-904.[4] Q u i g l e y E M.G u t b a c t e r i a i n h e a l t h a n d d i s e a s e[J].G a s t r o e n t e r o lH e p a t o l(N Y),2013,9(9):560-569.[5] H o o p e rL V,W o n g MH,T h e l i nA,e t a l.M o l e c u l a r a n a l y s i so f c o mm e n s a l h o s t-m i c r o b i a l r e l a t i o n s h i p s i n t h e i n t e s t i n e[J].S c i e n c e,2001,291(5505):881-884.[6] H i l lM J.I n t e s t i n a l f l o r a a n d e n d o g e n o u s v i t a m i n s y n t h e s i s[J].E u r JC a n c e rP r e v,1997,6(S u p p l1):S43-S45.[7] B o s s c h e r D,B r e y n a e r t A,P i e t e r s L,e t a l.F o o d-b a s e ds t r a t e g i e s t o m o d u l a t e t h e c o m p o s i t i o n o f t h e i n t e s t i n a lm i c r o b i o t aa n dt h e i ra s s o c i a t e dh e a l t he f f e c t s[J].JP h y s i o lP h a r m a c o l,2009,60(S u p p l6):5-11.[8] M e r r i g a n M,S a m b o lS,J o h n s o nS,e ta l.S u s c e p t i b i l i t y o fh a m s t e r s t oh u m a n p a t h o g e n i cC l o s t r i d i u m d i f f i c i l es t r a i nB1f o l l o w i ng c l i n d a m y c i n,a m p i c i l l i no r c e f t r i a x o n e a d m i n i s t r a t i o n[J].A n a e r o b e,2003,9(2):91-95.[9] B r a n d tE B,S t r a i t R T,H e r s h k o D,e ta l.M a s tc e l l sa r er e q u i r e d f o r e x p e r i m e n t a l o r a l a l l e r g e n–i n d u c e d d i a r r h e a[J].JC l i n I n v e s t,2003;112(11):1666-1677.[10] D'I n c췍R,D eL e oV,C o r r a oG,e t a l.I n t e s t i n a l p e r m e a b i l i t yt e s t a s a p r e d i c t o r o f c l i n i c a l c o u r s e i nC r o h n's d i s e a s e[J].A mJG a s t r o e n t e r o l,1999,94(10):2956-2960.[11]S c h u l z k eJ D,B e n t z e lC J,S c h u l z k eI,e ta l.E p i t h e l i a l t i g h tj u n c t i o ns t r u c t u r ei nt h e j e j u n u m o fc h i l d r e n w i t ha c u t ea n dt r e a t e d c e l i a c s p r u e[J].P e d i a t rR e s,1998,43(1):435-441.[12] G i t t e rA H,B e n d f e l d t K,S c h u l z k eJ D,e ta l.L e a k si nt h ee p i t h e l i a lb a r r i e rc a u s e d b y s p o n t a n e o u sa n d T N F-α-i n d u c e ds i n g l e-c e l l a p o p t o s i s[J].F A S E B J,2000,14(12):1749-1753.[13] P e e t e r sM,G e y p e n s B,C l a u sD,e t a l.C l u s t e r i n g o f i n c r e a s e ds m a l l i n t e s t i n a l p e r m e a b i l i t y i nf a m i l i e sw i t h C r o h n'sd i s e a s e[J].G a s t r o e n t e r o l o g y,1997,113(3):802-807. 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秦医生观察丨益生菌和慢性肾脏病
秦医生观察丨益生菌和慢性肾脏病慢性肾脏病（CKD）是一种严重影响国人健康的常见慢性疾病，我国成人中患病率为10.8%，如未能得到及时有效的治疗，慢性肾脏病最终将进展到尿毒症，对个人及社会造成了巨大的经济负担。
最近的研究表明，慢性肾脏病患者随肾功能恶化肠道菌群紊乱逐渐加重；肠道内益生菌降低而致病菌增加，分解肠道内的含氮物质产生大量尿毒症毒素，激活炎症和免疫系统，释放炎症因子、氧自由基等毒物，造成肾脏和其他脏器损伤。
因此，采用益生菌恢复肠道的正常微生态可能是治疗慢性肾脏病，延缓肾病进展，减轻尿毒症症状和并发症的潜在治疗手段。
我们首先来看看肠道菌群的概念，肠道内栖息着大约1000多种，100万亿个细菌，是人体最大的微生态系统，肠道内的细菌根据其对人体的作用可以分为有害菌，中性菌，以及最重要的有益菌。
在正常情况下，肠道内不同的菌群之间能够相互制约，形成动态平衡。
它们共同参与调解参与人体的消化、代谢、免疫调节、能量转化、维护肠道黏膜防御功能等等，维护着机体健康。
益生菌（probiotics）是指当摄取足够数量时可以定殖在人体内，改变人体菌群组成对人体健康有益的活性微生物。
这样的益生菌种类繁多，包括：双歧杆菌、乳酸杆菌、比菲德氏菌、酵母菌、保加利亚乳酸杆菌等。
目前我国批准用于人体的益生菌主要包括七大菌属：双歧杆菌、乳杆菌、链球菌、布拉酵母菌、肠球菌、芽孢杆菌和梭杆菌。
常见的益生菌制剂主要包括以下几种：益生菌可以改变肠道微生态环境、抑制炎症反应、减少肠道黏膜损伤、修复受损的肠道上皮细胞间连接并改善肠道物理屏障功能。
同时益生菌可以竞争性增强营养物质的吸收，减少尿毒症毒素和铵盐类产物的堆积，改善水电解质紊乱和酸碱紊乱。
此外，益生菌还可以通过其占位效应，减少病原体或病理性抗原与肠道黏膜受体的结合，减轻外源性致病体的入侵和内源性致病体的激活，增强机体免疫防御能力。
1改善患者营养不良CKD患者因代谢紊乱导致低蛋白血症、电解质紊乱、贫血等营养不良状况。
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公2.司肠简道介微生态与肾脏病
产生的促炎性细胞因子还可以通 过刺激肾脏系膜细胞释放 更多的炎症因子及募集炎症细胞，导 致肾小球内炎症逐级放 大，促进肾小管上皮细胞坏死、肾间质 纤维化。各种刺激因 素(如LPS)作用于机体，通过上调转化生长因子（TGFα)smad通路，使各型胶原、纤维连接蛋白表 达增加，细胞外 基质大量沉积，导致肾脏纤维化。
石家庄肾病医院
爱 慈善 Love and Charity
肠道微生态与肾脏病
石家庄华夏肾病研究院 陈东军
2018.10.3
公1.司概简述介
肠道微生态也就是 我们通常所说的“肠道菌 群”，这类微 生物数量超 过人体自身细胞的10倍 以上，对营养物质代谢、 人体自身发育、免疫及疾 病的产生等方面都有极 其重要的作 用。近年来， 很多研究结果都表明肠 道微生物和多种疾病发 病直接相关，如癌症、肥胖、 神经变性疾病等。
公2.司肠简道介微生态与肾脏病
有研究认为CKD／ 终末期肾病(ESRD)患者的饮食结构改 变、代谢性酸中毒、肠转 运时间延长、肠黏膜萎缩、频繁使 用铁剂和磷酸盐结合剂、 RAAS抑制、血管钙化都可能导致肠 道菌群结构及功能 紊乱。
公3.司肠简-肾介轴
肠道微生态失衡会造成多器官系统疾病，因此提出了“肠器官轴”的概念，并认为可以通过干预这个“轴”来治疗疾病。 这个观点目前已经用于心肺手术前通过肠道去污处理降低 LPS 及促炎性细胞因子的水平来降低手术风险、促进术后机体功能 恢复。早在2011年，有学者提出了“肠肾综合征”的概 念， 那么是否可以通过干预“肠-肾轴”，调节肠道菌群来缓解 CKD患者的肾脏损伤呢?这是目前研究的热点。
公1.司概简述介
人体肠道菌群是一个复杂的微生态系统，有超 过一百万亿 数目的微生物存在。在生理状况下肠道 菌群可参与诸如不易 消化植物多糖的分解、一些维生 素的合成、结合胆汁酸的生 物转化等人体重要的代 谢活动；而对婴儿来说，肠道菌群能 调节免疫功能， 降低机体对食物或外来抗原的过敏反应。
公1.司概简述介
谢 谢！
石家庄华夏肾病研究院：陈东军 2018.10.3
1.肠道菌群紊乱加重肾脏损伤 内毒素(LPS)是革兰阴性 细菌细胞壁的 脂多糖成分，是一种强有力的促炎、促免疫介质， 正常情况下不会引起宿 主的损害。当肠道屏障破坏时，肠壁通透性增高，LPS移位人血，进入人 体人体血液循环，识别并结 合急性期反应脂多糖结合蛋白(LBP)，然后依 次作用于巨噬细 胞表面高亲和力的内毒素受体复合体(CDl4，MD-2， TLR4)， 将信号传递到细胞核内，引起一系列促炎性细胞因子(TNF-α、 IL一1、IL-6、IFN一γ等)的表达。
公2.司肠简道介微生态与肾脏病源自2. CKD促进肠黏膜屏障受损、肠道菌群紊乱 在各种肠外 非感染性疾病过程中，由于机体不能再实现对微生物群的生理 控制，从而影响了肠道免疫导致微生物失调。有研究在其慢 性肾衰竭(CRF)小鼠模型中观察到小鼠结肠上皮紧密连接遭 到 了严重的破坏，其蛋白组成成分均有大量的消耗，但是CKD究 竟在肠道屏障破坏的过程中扮演着一个怎样的角色，目前研究 并未明确的指出。
公2.司肠简道介微生态与肾脏病
2. CKD促进肠黏膜屏障受损、肠道菌群紊乱 在各种肠外 非感染性疾病过程中，由于机体不能再实现对微生物群的生理 控制，从而影响了肠道免疫导致微生物失调。有研究在其慢 性肾衰竭(CRF)小鼠模型中观察到小鼠结肠上皮紧密连接遭 到 了严重的破坏，其蛋白组成成分均有大量的消耗，但是CKD究 竟在肠道屏障破坏的过程中扮演着一个怎样的角色，作者并未 明确指出
健康人体 肠道微生态通常维持“动态平衡”，这种“动态 平衡” 。是指在长期进化过程中形成的正常微生物群落与人 体本身在不同发育阶段互动的生理性组合。当这种 平衡被打 破的时候，便会导致一系列的肠内、外疾 病。同样，一些肠 外疾病的发生、发展也会导致肠道 微生态发生改变，导致肠 道菌群的失调。
公2.司肠简道介微生态与肾脏病