原发中枢神经系统淋巴瘤的诊断和治疗(指南)

原发中枢神经系统淋巴瘤的诊断和治疗（指南）原发中枢神经系统（CNS）淋巴瘤由于其复杂性和治疗手段局限性，成为神经肿瘤中最具争议的话题。

早在2013年，欧洲神经肿瘤协会通过多学科合作制定了免疫功能正常的原发CNS淋巴瘤循证治疗指南。

最近该指南根据最新的循证医学证据进行了更新，发表在Lancet oncology 杂志上。

原发CNS淋巴瘤是一种侵袭性非常高的疾病，主要累及大脑、脊髓、眼睛、脑膜和颅神经，很少全身累及。

大多数（>90%）原发CNS淋巴瘤组织学与弥漫大B细胞淋巴瘤相同。

据统计，原发CNS淋巴瘤大约占所有淋巴瘤的1%，结外淋巴瘤的4%-6%，中枢神经系统肿瘤的3%。

流行病学数据显示，其发病率在80年代和90年代持续上升后，在发达国家，特别是年轻AIDS患者中，其发病率有所下降。

相比之下，原发CNS淋巴瘤的发病率在老年患者中继续上升，而老年患者也占免疫功能正常原发CNS淋巴瘤中的大多数。

尽管原发CNS淋巴瘤预后仍较差，但最近二十年由于新治疗方案的出现，其预后大大改善。

原发CNS淋巴瘤对化疗和放疗都很敏感，但患者缓解的持续时间通常较短，而血脑屏障又使很多化疗药物不能进入中枢。

此外，老年患者极有可能出现严重的治疗相关神经毒副作用，这就给治疗带来了很大的挑战性。

目前治疗该疾病的建议或共识主要来自循证证据，已完成的临床研究中仅有三项证明对原发性CNS淋巴瘤的治疗有效：一项3期临床研究和两项2期临床试验。

本指南目的在于为临床医生提供循证建议和专家的共识意见，主要专注于免疫功能正常的人群。

诊断注射对比剂之前和之后，颅骨MRI神经影像使用液体衰减反转恢复和T1加权数列是诊断和随访的方法。

弥漫，动态敏感性造影剂，质子能光谱MRI和氟脱氧葡萄糖-PET可用于鉴别诊断，但是特异性不足。

原发CNS淋巴瘤治疗前必须要经过组织病理学确认，其活检应在立体定向或导航引导下进行穿刺。

临床上，一般不建议在活检前使用类固醇。

虽然类固醇可迅速缩小肿块和改善症状，但类固醇可掩盖病理学特征，影响诊断。

对于活检前已经使用类固醇的患者，活检时已经缓解或活检提示非特异性炎症，推荐连续MRI监测提示肿块增长时再次活检。

根据WHO2008分类诊断原发CNS淋巴瘤，并且必须要免疫组化的结果，主要标记包括所有的B细胞标志（CD19, CD20, PAX5）、BCL6、MUM1/IRF4和CD10。

对于疑难病例，如既往用过类固醇治疗的患者，免疫球蛋白基因家族PCR分析可能有助于诊断。

如果疑似为原发CNS淋巴瘤，所有患者必须要做至少一次HIV检测，一次腰椎穿刺（无禁忌症可进行）和一次眼部检查（眼底镜裂隙灯检查），包括无眼部症状患者。

脑脊液或玻璃体液中发现有淋巴细胞，临床和影像学检查高度考虑为原发CNS淋巴瘤，可能不需要再行立体定位脑活检来确诊。

一般情况下，通过细胞学来诊断原发CNS淋巴瘤可能比较困难，这时候可以请病理科医生会诊来帮助诊断。

如果仍有疑问，则应进行脑活检。

从脑脊液或玻璃体液中收集的细胞立即进行免疫分型检测可能会增加诊断的敏感性。

非典型或可疑细胞和序列中B细胞单克隆性的存在，脑脊液中免疫球蛋白基因重排的PCR分析可能导致假阳性结果。

因此，除了存在临床上高度疑似CNS淋巴瘤的患者，淋巴细胞的克隆证据不足以诊断原发CNS淋巴瘤。

如果某份B细胞单克隆的标本出现了非典型或可疑细胞，而脑脊液或玻璃体液PCR分析提示有免疫球蛋白基因重排，可能是假阳性结果。

因此，除非临床上高度考虑为原发CNS 淋巴瘤，否认淋巴细胞克隆不足以诊断原发CNS淋巴瘤。

分期系统性的分期主要考虑以下因素：体格检查、骨髓活检、睾丸超声波扫描、胸腹部和盆腔CT扫描；此外，全身氟脱氧葡萄糖-PET可能优于全身CT扫描和睾丸超声波扫描。

预后年龄和身体状况是治疗独立预后因素。

治疗前，应根据现有的预后评分来评估个体风险。

老年患者指年龄大约60–65岁。

治疗效果和随访根据国际原发CNS淋巴瘤协作组标准（2005），需根据MRI、眼部检查、脑脊液检查和类固醇的使用剂量来评估治疗的效果。

没有证据表明氟脱氧葡萄糖-PET可用于评估原发CNS淋巴瘤的治疗效果，该手段目前主要还是用于评估其他类型淋巴瘤的治疗效果。

对于正在进行临床试验的原发CNS淋巴瘤患者，随访时推荐进行正规前瞻性神经心理学检测。

治疗1.手术为了迅速降低颅内压，对于颅内大肿块和出现脑疝急性症状的患者可手术治疗；对于疑似原发CNS淋巴瘤为单病灶和可切除病灶患者，是否建议手术或需要组织活检，专家组并未达成共识。

2.化疗传统的CHOP方案和其他类似CHOP方案不推荐用于原发CNS淋巴瘤的治疗；化疗方案中应包括大剂量甲氨蝶呤（>3g/m2），并达到脑脊液细胞毒素水平，因为甲氨蝶呤可以透过血脑屏障。

甲氨蝶呤应静脉输注2-3小时，至少化疗4-6次，且间隔时间不应超过2-3周；与单药大剂量甲氨蝶呤治疗相比，大剂量甲氨蝶呤联合其它化疗药物可提高缓解率；大剂量甲氨蝶呤应与能够穿过血-脑屏障的化疗药物进行联用，如大剂量阿糖胞苷；大剂量甲氨蝶呤可用于治疗身体状况和肾功能较好的老年患者；利妥昔单抗联合其他化疗方案，目前仅作为实验性疗法在临床试验中应用。

3.放疗全脑放疗（WBRT）、大剂量甲氨蝶呤和联合疗法对患者有较大的神经毒性作用；大剂量甲氨蝶呤化疗后进行巩固WBRT仍有争议。

WBRT的最佳剂量仍未确定，应根据初始治疗的反应进行选择；初始化疗后疾病进展或仍有残留的患者，建议40–45Gy 剂量（每一部分1.8-2.0Gy）进行照射；对于年龄<60岁、诱导治疗后达完全缓解的患者，是否继续做WBRT（40–45Gy，每段1.8–2.0Gy），应该与患者商讨。

降低剂量的WBRT巩固疗法（23·4–30·0 Gy，每段1.8–2.0 Gy）作为一种治疗选择，目前仅在临床试验中评价；对于年龄>60岁的患者，出现延迟性WBRT神经毒性风险非常高，特别是在大剂量甲氨蝶呤治疗后。

这时候应该推迟WBRT或者直接不做。

4.大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（HDC-ASCT）HDC-ASCT 治疗复发难治CNS 淋巴瘤有效；HDC-ASCT 仅用于治疗年龄<60-65 岁的患者；移植前的处理方案，以大剂量噻替派为基础的化疗方案优于BEAM；HDC-ASCT 作为一线巩固疗法治疗原发CNS 淋巴瘤目前仅限于临床试验，且仅在临床经验丰富的研究中心进行。

5.挽救治疗复发难治原发CNS淋巴瘤患者应被进入1期和2期临床试验；什么样的挽救治疗方案最合适应根据患者的年龄、身体状况、并发症、复发部位以及既往的治疗方案及缓解的持续时间来综合判断。

选择的化疗药物出现的不良反应也应当仔细评估；挽救WBRT可以先于诱导治疗应用，既往未接受放疗的患者也可以使用；对于年龄<60-65岁、化疗敏感的复发原发CNS淋巴瘤患者，可以选择HDC-ASCT；WBRT或HDC-ASCT前，挽救治疗可以作为诱导治疗，或仅用于治疗不适合WBRT或HDC-ASCT的患者；对于既往大剂量甲氨蝶呤治疗有效的复发原发CNS淋巴瘤患者，可以再次考虑用甲氨蝶呤治疗；对于孤立的CNS结外淋巴瘤，应以蒽环类药物为基础的化疗方案治疗，加或不加HDC-ASCT。

6.原发眼内淋巴瘤原发眼内淋巴瘤可用以大剂量甲氨蝶呤为基础的化疗方案（加或不加WBRT）或局部治疗（玻璃体内化疗或眼部局部放疗）；对于有全身化疗禁忌症或复发眼内疾病的老年患者，局部治疗是一种有效的治疗方法；并发眼内和CNS 淋巴瘤的治疗方案与原发CNS 淋巴瘤相同；如果建议WBRT 巩固治疗，双眼都应放疗；复发难治眼内淋巴瘤的治疗应根据患者特点及既往的治疗方案进行选择。

包括：玻璃体内注射甲氨蝶呤，局部放疗，WBRT，全身化疗和HDC-ASCT。

影像挑战：老年男性，进行性双下肢无力，左面部无力和复视2月69岁白人，主诉进行性双下肢无力，左面部无力和复视2月，6月内体重下降20.4kg，新近出现尿失禁。

2月前，患者因症状性椎管狭窄行L3-S1腰椎板切除术。

即便如此，患者下肢无力逐渐加重。

否认头痛，发热，咳嗽，无免疫缺陷的危险因素，也未到其他地方旅游。

既往有高血压病史，抽烟每年50包。

查体：患者较瘦，外观虚弱，生命体征平稳，精神尚可。

颅神经检查提示视敏度20/400OS，瞳孔传入障碍以及左侧面部包括闭眼无力。

四肢肌容量减少伴肌张力减退，胸部和下肢可见明显的肌束颤动。

下肢肌力2级，反射消失，但感觉完好。

最初的实验室检查提示血常规和胸片正常。

MRI提示大脑凸面，小脑，和包括马尾在内的脊髓软脑（脊）膜强化（图1）。

脑脊液检查可见白细胞计数29/μL，几乎全为淋巴细胞，红细胞计数363×10^6/μL，蛋白水平0.142g/dL，糖19mg/dL。

脑脊液细胞学检测未发现恶性肿瘤细胞。

脑脊液培养未见结核和真菌生长。

重复流式细胞术检查未发现异常B细胞或T细胞群。

全身PET-CT扫描可见广泛的软脑（脊）膜和神经根代谢增高，无原发肿瘤证据。

（图1：腰椎矢状位T1WI平扫[A]和增强[B]可见腰髓，马尾软脊膜强化以及椎管狭窄术后改变）诊治经过本例患者表现为亚急性的进行性颅神经麻痹和腰骶神经根病，MRI上可见多灶软脑（脊）膜强化，脑脊液检查提示淋巴细胞增多和糖减少。

2次活检仅可见反应性炎症，无明确的恶性肿瘤或感染。

诊断考虑变异型中枢神经系统淋巴瘤可能性大，因为重复脑脊液检测证实持续性的淋巴细胞增多，尽管没有单克隆性的证据，此外，弥漫的软脑（脊）膜受累伴无痛性临床过程，且无感染证据也不考虑其他疾病。

鉴别诊断包括神经结节病，但患者无淋巴结肿大，影像学上未见肉芽肿改变，血清血管紧张素转化酶阴性都不支持。

其他部位原发肿瘤因脑脊液细胞学和全身PET结果阴性也不考虑。

多次脑脊液抗酸染色阴性，血QuantiFERON阴性，故结核病依据也不足。

患者神经系统症状进行性恶化，不久后去世。

起病3月后的尸检提示为非霍奇金弥漫大B细胞淋巴瘤伴突出的软脑（脊）膜受累。

病理学HE染色证实原发性中枢神经系统淋巴瘤伴典型的血管中心性淋巴细胞聚集特征，免疫组化进一步证实了这一诊断（图2）。

（图2：患者腰髓尸检切片，可见多灶神经组织中-大的不典型淋巴样细胞浸润，伴开放染色质，胞质增加和不同程度的核分裂[HE，×10]；免疫组化染色可见大量CD20阳性细胞和一小部分CD3阳性细胞，CD10，Bcl-6和MUM1亦阳性，符合弥漫大B细胞淋巴瘤的诊断）最终诊断原发性中枢神经系统淋巴瘤（软脑脊膜变异型）讨论2013年，国际原发性中枢神经系统淋巴瘤协作组报道了48例仅累及软脑（脊）膜而不伴有脑实质受累的患者，全面的描述了这一罕见中枢神经系统淋巴瘤变异型的流行病学，诊断和治疗，将其命名为原发性软脑（脊）膜淋巴瘤。