咳嗽变异性哮喘(CVA)描述
咳嗽变异性哮喘诊断标准
咳嗽变异性哮喘诊断标准咳嗽变异性哮喘（Cough Variant Asthma，CVA）是一种特殊类型的哮喘，其临床表现主要为慢性顽固性干咳，而没有明显的气喘发作症状。
咳嗽变异性哮喘的诊断一直备受关注，因为其症状与其他常见的呼吸道疾病如慢性支气管炎、鼻窦炎等相似，容易被误诊或漏诊。
因此，准确的诊断标准对于咳嗽变异性哮喘的诊断至关重要。
一、临床表现。
咳嗽变异性哮喘的临床表现主要为干咳，尤其是夜间和清晨咳嗽，常常是唯一的症状。
在一些患者中，咳嗽可能伴有轻微的气促、胸闷等哮喘典型症状。
需要注意的是，咳嗽变异性哮喘患者在气道高反应性和气道炎症指标上可能与典型哮喘患者相似，因此在诊断时需要进行仔细的鉴别。
二、诊断标准。
1. 临床症状，慢性顽固性干咳，特别是夜间和清晨咳嗽，咳嗽持续时间超过8周。
2. 咳嗽反应性增高，对于常见的刺激物如冷空气、烟雾、气味等，患者的咳嗽反应明显增强。
3. 排除其他原因，排除其他常见的呼吸道疾病如慢性支气管炎、鼻窦炎等引起的咳嗽。
4. 支气管激发试验，支气管激发试验（Methacholine Challenge Test）阳性，气道高反应性明显增加。
三、诊断注意事项。
在进行咳嗽变异性哮喘的诊断时，需要注意以下几点：1. 详细的病史询问，包括咳嗽的发作时间、频率、持续时间，是否伴有气促、胸闷等症状。
2. 体格检查，包括呼吸道听诊、肺功能检查等，排除其他呼吸道疾病。
3. 支气管激发试验，对于疑似咳嗽变异性哮喘的患者，需要进行支气管激发试验以评估气道高反应性。
4. 炎症指标检查，包括血清IgE水平、嗜酸性粒细胞计数等，评估气道炎症程度。
四、治疗策略。
针对咳嗽变异性哮喘的治疗策略主要包括：1. 长期控制治疗，包括吸入型皮质类固醇、长效β2受体激动剂等，控制气道炎症和气道高反应性。
2. 急性发作治疗，对于急性咳嗽发作，可使用雾化吸入β2受体激动剂等进行缓解治疗。
3. 生活方式干预，避免接触刺激物，保持室内空气清新，避免过敏原等。
临床咳嗽变异性哮喘定义、临床表现、诊断标准、鉴别诊断及止咳药使用
临床咳嗽变异性哮喘定义、临床表现、诊断标准、鉴别诊断及止咳药使用咳嗽变异性哮喘定义和临床表现CVA 的主要临床表现为刺激性干咳，通常咳嗽比较剧烈，夜间及凌晨咳嗽为其重要特征。
感冒、冷空气、灰尘及油烟等容易诱发或加重咳嗽，但其他原因的慢性咳嗽也同样存在这些诱发因素。
诊断标准CVA 患者的主要表现就是咳嗽，其临床表现不同于典型支气管哮喘，常易误诊。
《咳嗽的诊断与治疗指南（2021）》指出 CVA 其诊断标准为：1.慢性咳嗽，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽。
2. 支气管激发试验阳性，或 PEF 平均昼夜变异率 > 10%，或支气管舒张试验阳性。
3. 抗哮喘治疗有效。
而日本咳嗽研究学会提出的 CVA 的诊断依据如下：1.孤立的慢性非生产性咳嗽持续超过 8 周；2.无喘息或呼吸急促的病史，且体检无异常肺音；3.无鼻后滴漏导致的咳嗽；4.肺功能正常（FEV1、FVC 和 FEV1/FVC 比值在正常范围内）；5. 支气管高反应性（PC20 < 10 mg/mL）(注：PC20 是衡量支气管高反应性的一个指标，指的是引起支气管收缩 20% 的甲胆碱或其他刺激物的浓度。
具体来说，PC20 < 10 mg/mL 表示在刺激物浓度小于 10 mg/mL 时，支气管就会收缩 20%，这表明支气管对该刺激物非常敏感，存在高反应性)；6. 咳嗽反射敏感性正常（C5 > 3.9 mmol/L，C5 是衡量咳嗽反射敏感性的一个指标，指的是诱发咳嗽五次所需的刺激物浓度（通常是辣椒素或柠檬酸））；7. 胸片无异常发现；8. 使用支气管扩张剂后咳嗽缓解。
鉴别诊断1.嗜酸性粒细胞性支气管炎：该类患者有咳嗽和痰嗜酸性粒细胞增多症，但肺功能检查和气道反应性正常。
2.感染后咳嗽：该疾病是感染后一种持续咳嗽的状态，为亚急性或慢性咳嗽的常见病因，容易与咳嗽变异性哮喘混淆，该疾病的特征是 X 线胸片未见异常，除外肺炎诊断，咳嗽最终自行消退，病程一般不超过 8 周。
咳嗽变异性哮喘
过敏性哮喘是一种比较顽固的疾病，如果忽视治疗，可以伴随终身。
大部分哮喘患者都存在过敏现象或者有过敏性鼻炎，有过敏性鼻炎的哮喘患者发病前兆会有打喷嚏、流鼻涕、鼻痒、眼痒、流泪等症状。
传统过敏性哮喘药多为抗组胺药和激素类药，不但会致人困乏疲倦，对肝肾还有损害，而激素更可能导致肥胖、感染、色素沉着等问题。
另外这些抗过敏药多在用时见效，一停药就复发，症状甚至更重。
深入细胞抗过敏的概念是近年来世界卫生组织（WHO）极力推崇的治疗方法：它是一个针对各种过敏疾病反复发作的顽固性特点，采用强效抗氧化天然小分子成份，深入细胞发挥最大限度地控制过敏病症的发作。
纯天然复合多酚OPC-2在体内的浓度大、半衰期长，使它能更有效地发挥作用。
最新权威实验证实：自由基对人体免疫系统侵害是过敏体质形成的基础，自由基直接氧化人体的肥大细胞和嗜碱细胞，导致细胞膜破裂释放出组织胺，产生过敏反应。
国际抗衰老学会美国过敏研究中心研制出全球首个广普脱敏因子：超级复合OPC-2+脱敏因子，过敏性哮喘修复因子喘敏康。
彻底治疗彻底治疗过敏性哮喘,小儿哮喘性支气管炎,支气管哮喘，儿童过敏性哮喘。
咳嗽变异性哮喘咳嗽是感冒的一种表现,但不是感冒独有的症状。
单纯以咳嗽为主要表现的“感冒”或者感冒的其他症状如：鼻塞、流涕、发烧等都已经好转，仅仅剩慢性咳嗽久治不愈，这时要想到——咳嗽变异性哮喘。
咳嗽是小儿常见的呼吸道疾病的症状，它往往发生在患有上、下呼吸道的感染肺结核、哮喘等疾病时出现。
大多数情况使用抗生素治疗后咳嗽渐渐好转，但有时经过使用多种抗生素及止咳化痰药治疗，咳嗽丝毫不见减轻，而是迁延难愈，这种患儿患得往往就是咳嗽变异性哮喘。
咳嗽变异性哮喘又称为过敏性哮喘、隐匿性哮喘、咳嗽性哮喘。
它是以慢性咳嗽为唯一表现的特殊类型的哮喘，它在儿童中的患病率大约为0.77％到5.0％。
由于患有哮喘的病儿的呼吸道持续存在变态反应性的炎症，支气管上皮肿胀，使得气道内皮下的刺激感受器兴奋阈值低于正常人，因此，对各种外界刺激物的感应性增高，稍有刺激就发生哮喘；并且哮喘难以治愈。
咳嗽变异性哮喘(CVA)----及早给予抗哮喘治疗
乌鲁木齐市第一人民医院（儿童医院
33.3%的慢性咳嗽 由咳嗽变异性哮喘所致
慢性咳嗽病因频率分布（%） 35 30 25 20 15 10 5 24.4% 20.3% 22% 33.3% n=123例次 慢性咳嗽定义为>8周
0
咳嗽变异性哮喘 n=41 鼻炎/鼻窦炎 n=30 胃食管返流性咳嗽 n=25 其他 n=26
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中国咳嗽的诊断与治疗指南（2009版） ——咳嗽变异性哮喘的定义及典型症状
•
定义
•
一种特殊类型的哮喘（又名隐匿性哮喘），咳嗽是其唯 一或主要临床表现，无明显喘息、气促等症状或体征， 但有气道高反应性
刺激性干咳 咳嗽通常比较剧烈，夜间咳嗽为其重要特征 感冒、冷空气、灰尘、油烟等容易诱发或加重咳嗽
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内容
• • • • • • CVA是导致慢性咳嗽最重要的病因 CVA可进展为典型哮喘（CA） CVA的临床特征 CVA与CA具有共同的气道炎症改变 CVA的诊断 CVA的治疗
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咳嗽变异性哮喘的气道反应性与典型哮喘相似
Log PD35Grs（单位）
Global Initiative for Asthma: GINA， 2011
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内容
• • • • • • CVA是导致慢性咳嗽最重要的病因 CVA可进展为典型哮喘（CA） CVA的临床特征 CVA与CA具有共同的气道炎症改变 CVA的诊断 CVA的治疗
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美国(ACCP)指南
The diagnosis of cough not associated with typical asthmatic symptoms (ie, CVA)
咳嗽变异性哮喘诊断和治疗
咳嗽变异性哮喘诊断和治疗咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一种特殊类型的哮喘，咳嗽是其惟一或主要临床表现，无明显喘息、气促等症状或体征，但有气道高反应性。
1972年Glauser首先对CVA进行了描述，认为存在一组以咳嗽为主要表现的哮喘患者。
国外报道CVA可占慢性咳嗽病因构成的24%-40%，国内研究报道CVA可占慢性咳嗽病因构成的14%-33%。
中华医学会呼吸病学分会制定了咳嗽的诊断与治疗指南，对慢性咳嗽的规范化诊治起到了重要的推动作用。
下面就近年来在CVA诊断和治疗方面的新认识进行概述。
一、CVA的诊断1.诊断原则与诊断标准：CVA的诊断应综合考虑临床特点，对常规抗感冒、抗感染治疗无效，支气管激发试验或支气管舒张试验阳性，以及针对哮喘的特异性治疗（如支气管舒张剂）可以有效缓解咳嗽症状的慢性咳嗽患者可考虑诊断。
我国咳嗽指南中CVA的诊断标准包括：（1）慢性咳嗽（超过8周），常伴有明显的夜间刺激性咳嗽；（2）支气管激发试验阳性，或呼气峰流速日间变异率>20％，或支气管舒张试验阳性；（3）支气管舒张剂治疗有效。
该标准结合了咳嗽症状特征、气道高反应性、可逆性的气流受限及特异性的治疗反应几个特征，具有较强的实用性和有效性。
日本的咳嗽指南对CVA的诊断分别提出了详细诊断标准和简化诊断标准。
详细诊断标准中除包括慢性咳嗽、气道高反应性、支气管舒张剂治疗有效外，还强调了无喘息的病史和体征，8周内无上呼吸道感染。
简化诊断标准中，2个必要条件包括不伴有喘息症状和体征的慢性咳嗽、支气管舒张剂治疗有效；2个对诊断有用的辅助检查包括：气道反应性升高和痰（和血）嗜酸粒细胞增高。
2.对诊断方法的认识（1）症状发作的节律和特点：国内外咳嗽指南的诊断流程都十分重视病史的采集。
通过对咳嗽时相、性质、诱发因素等特征及相关伴随症状的仔细询问和总结，有助于CVA与其他病因慢性咳嗽的鉴别诊断。
CVA主要临床表现为刺激性干咳，通常咳嗽比较剧烈，夜间咳嗽为其重要特征。
《咳嗽变异性哮喘》课件
CATALOGUE
目 录
• 咳嗽变异性哮喘概述 • 咳嗽变异性哮喘的诊断 • 咳嗽变异性哮喘的治疗 • 咳嗽变异性哮喘的护理与康复 • 咳嗽变异性哮喘的预防与控制
01
CATALOGUE
咳嗽变异性哮喘概述
定义与特点
定义
咳嗽变异性哮喘（CVA）是一种 特殊类型的哮喘，以慢性咳嗽为 主要或唯一临床表现，无喘息、 气促等症状。
临床表现
咳嗽
持续或反复发作的咳嗽 ，通常在夜间和清晨加
重，痰少。
过敏史
部分患者有过敏史或家 族过敏史，如过敏性鼻
炎、湿疹等。
其他症状
少数患者可能出现胸闷 、喘息等症状。
病程
病程较长，易反复发作 ，且常因感冒、冷空气 、烟尘等诱发或加重。
02
CATALOGUE
咳嗽变异性哮喘的诊断
诊断标准
01
慢性咳嗽，持续时间超 过8周，且以干咳为主要 症状。
有低热、盗汗等结核中毒症状，肺部 X线或CT检查可见结核病灶。
支气管扩张
多见于儿童和青年人，有反复咳嗽、 咳痰和咯血病史，肺部CT可见支气管 扩张影像学改变。
诊断流程
进行体格检查，肺 部听诊，了解呼吸 音情况。
进行支气管激发试 验或呼气峰流速日 间变异率测定，了 解气道反应性。
详细询问病史，了 解咳嗽症状及持续 时间，有无过敏史 等。
04
THANKS
感谢观看
进行必要的实验室 检查，如血常规、 痰培养等，排除其 他感染性疾病。
根据诊断标准进行 综合评估，确诊或 排除咳嗽变异性哮 喘。
03
CATALOGUE
咳嗽变异性哮喘的治疗
药物治疗
咳嗽变异性哮喘
咳嗽变异性哮喘咳嗽变异性哮喘（CVA）是慢性咳嗽最常见的病因之一，约占慢性咳嗽病因的1/3。
其具有与哮喘类似的病理生理特征，包括气道高反应性、气道嗜酸粒细胞炎症和气道重塑等，但与典型哮喘的临床表现不尽相同，仅以咳嗽为唯一或主要的临床表现，而无明显喘息、气促等症状。
随着疾病的进展，则会出现喘息、呼吸困难等经典哮喘症状，至少有30%的成年CVA患者会发展为典型哮喘，因此，CVA常被认为是哮喘的前期表现。
临床表现CVA的主要表现为刺激性干咳，通常咳嗽比较剧烈，夜间及凌晨咳嗽为其重要特征，咳嗽发生时间以夜间为主的患者应首先考虑CVA 的诊断。
部分患者有季节性。
在剧烈咳嗽时可伴有呼吸不畅、胸闷等表现。
烟雾、感冒、冷空气等容易诱发或加重咳嗽（其他原因的慢性咳嗽也有这些诱发因素）。
诊断CVA的诊断需根据患者的咳嗽病史及特点、支气管激发试验和抗哮喘治疗的有效性综合分析以作出诊断，支气管舒张剂治疗有效缓解咳嗽是CVA的一个重要临床特征，但仍有部分(约30％)哮喘患者对单纯支气管舒张剂治疗反应不佳，不建议将支气管舒张剂治疗有效作为一条诊断标准。
但PEF平均变异率可作为一条诊断标准。
诱导痰嗜酸粒细胞增高和FeNO增高有助于CVA的诊断。
推荐采用以下诊断标准：(1)慢性咳嗽，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽。
(2)支气管激发试验阳性，或PEF平均变异率>10％，或支气管舒张试验阳性。
(3)抗哮喘治疗有效。
若在临床上怀疑为CVA但无法进行支气管激发等实验的慢性咳嗽患者，可进行经验性的CVA治疗，治疗无效时需进一步检查。
治疗及预后CVA的治疗原则与典型哮喘的治疗相同。
大多数患者使用ICS或ICS+LABA治疗有效，ICS联合支气管舒张剂治疗比单用ICS或支气管舒张剂可更快速、有效缓解咳嗽症状，疗程需在8周以上。
如果停药后易复发，则需要长期治疗。
对于气道炎症严重或ICS治疗不佳的患者，可选择加用白三烯受体拮抗剂（LTRA）或短期内使用口服糖皮质激素，若仍然无效，则需确认是否为支气管激发试验假阳性、误诊的可能。
咳嗽变异性哮喘病例分享
2B
2021版咳嗽的诊断与治疗指南更新要点
谢谢
慢咳嗽
• 当排除了PIC和迁延性感染性咳嗽的亚急性咳嗽，应考虑为慢性咳嗽的亚急性阶段，遵循慢性咳嗽诊治 流程进行处理。
• 慢性咳嗽在出现亚急性阶段就应尽早接受治疗。
咳嗽变异性哮喘（CVA）、嗜酸粒细胞性支气管炎（EB）、变应性咳嗽（AC）、感染后咳嗽（PIC）
咳嗽基层诊疗指南 实践版2018 中华全科医师杂志 2019, 18: 3.
室
30.50 mmol/L 、乳酸浓度 0.95 mmol/L 。
• 降钙素原：0.1ng/ml。 C反应蛋白1.29mg/l
检
• 肾功能3项：尿素氮 6.60mmol/L、肌酐80umol/L 、尿酸398umol/L ↑
查
• 肝功能、心肌酶、电解质正常。
影像学 检查
0影像学检查
病史
检查
诊断
胸部CT：1.支气管疾患，双肺纹理增多、增粗
病例特点及诊断
病史
检查
诊断
治疗
初步 诊断
• 病例特点：中年男性，慢性咳嗽、反复发作，肺功能正 常，支气管舒张试验阳性。
• 考虑诊断：1.咳嗽变异性哮喘 2.高血压病2级 高危组
• 鉴别诊断：1.反流性食管炎 2.上气道咳嗽综合征
02
治疗经过
病史
检查
诊断
治疗
•甲强龙 40mg ivgtt Q12h（2022-07-10至2022-07-13） •3天后改用甲强龙 40mg ivgtt Qd（2022-07-14至2022-07-16） •氨茶碱注 0.25g ivgtt Q12h（2022-07-10至2022-07-20） •吸入用布地奈德2mg联合吸入用沙丁胺醇5mg雾化Q12h •布地奈德福莫特罗粉吸入剂160ug/4.5ug/吸 吸入 Bid •门诊持续吸入布地奈德福莫特罗粉吸入剂160ug 吸入 Bid
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CVA 的诊断标准
• 慢性咳嗽，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽 • 支气管激发试验阳性或最大呼气流量（PEF） 昼夜变异率>20% • 支气管舒张剂治疗有效 • 排除其他原因引起的慢性咳嗽
咳嗽的诊断与治疗指南 (2009版). 中华结核和呼吸杂志 2009年6月第32卷第6期
CVA在我国慢性咳嗽中约占1/3
加强认识，帮助正确鉴别CVA
• CVA与其他常见慢性咳嗽病因的鉴别诊断
CVA 慢性咳嗽特点
• 刺激性干咳，较剧 烈 • 夜间咳嗽为主
UACS/PNDS
• 咳嗽、咳痰， 伴鼻塞、鼻腔 分泌物增加等 鼻、鼻窦、咽、 喉部等不适
EB
• 刺激性干咳或伴 少量白黏痰 • 白天或夜间咳嗽
GERC
•干咳或咳少量白 黏痰 •白天咳嗽为主 烧心、反酸、嗳气 等
Slide7
• 数据来源于一项上海同济医院呼吸科为期 1.5年针对2989例患者的调查研究，其中 287例患者存在慢性咳嗽持续>8周并纳入分 析。依据年龄将患者分为2组：年龄≥60岁 为老年组(n=104)，其余为非老年组(n=183) 。慢性咳嗽病因的诊断标准来自ACCP等指 南，并根据诊断流程逐步评估。其目的是 调查老年人慢性咳嗽的病因分布并与非老 年人作比较。
UACS/PNDS=上气道咳嗽综合征/鼻后滴流综合征，EB=嗜酸粒细胞性支气管炎，GERC=胃食管反流性咳嗽，AC=变应性咳嗽
5.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.
咳嗽的诊断与治疗指南(2009 版). 中华结核和呼吸杂志, 2009;32:407-13.Slide9
糖皮质激素与白三烯受体拮抗剂联合 共同影响气道的炎症过程
咳嗽变异性哮喘（CVA）
王华1945
咳嗽变异性哮喘（CVA）
• • • • CVA 是一种特殊类型的哮喘 咳嗽是其唯一或主要临床表现 无明显喘息、气促等典型哮喘症状 有气道高反应性（AHR）
CVA 的临床表现
• • • • 主要表现为刺激性干咳 通常咳嗽比较剧烈 夜间咳嗽为其重要特征 感冒、冷空气、灰尘、油烟等诱发或加重咳嗽
AC
• 刺激性干咳，多 阵发性 • 白天或夜间咳嗽 咽喉发痒 油烟、灰尘、冷空 气、讲话等 (-)
伴随症状 咳嗽的诱发或 加重因素 气道高反应性 相关辅助检查 及诊断依据
感冒、冷空气、灰尘、 与鼻部、咽喉部 油烟等 疾病相关 (+) 肺功能检查： •支气管激发试验(+) •呼气峰流速日间变异 率>20% •支气管舒张试验(+) • 支气管舒张剂治疗有 效 局部影像学检查 变应原检查
咳嗽患者的调查研究，目的是进一步明确慢性咳嗽病因构成及临床特征，为经验性诊治 慢性咳嗽提供依据。研究遵循我国的慢性咳嗽病因诊断流程，在询问病史和查体的基础 上，进行常规肺通气功能测定和支气管激发试验、诱导痰细胞学检查、X线或CT等检查， 根据榆查结果和治疗后反应，最后确立病因诊断。
1.练睿,等.咳嗽变异性哮喘的诊治进展.中华结核和呼吸杂志.2008;31(3):218-20. 2.Wei W, et al. Comparison of cause distribution between elderly and non-elderly patients with chronic cough. Respiration. 2009;77:259-64. 3.刘国梁,等.“不明原因"慢性咳嗽的病因构成和临床特征分析.中华结核和呼吸杂志.2009;32(6):422-5.
哮喘时咳嗽发生机制
1.支气管痉挛：
刺激信号通过平滑肌中牵张传入 纤维引起平滑肌痉挛使气管腔狭窄 。 当PEF预计值下降超过20%即可发 生咳嗽。 β2 激动剂、白三烯受体拮抗剂 可缓解咳嗽
哮喘时咳嗽发生机制
2.炎症介质: 气道慢性炎症，炎症细胞活化、产生、分泌、 释放多种炎症介质(LTs、PG、BK等)可直接引 起咳嗽； 3.气道高反应: 气道上皮损伤、脱落，使无髓鞘传入神经c纤 维裸露释放神经肽，使轴索反射对刺激异常敏感 ； 以上两者用ICS及LTRA均有良好控制作用
即使吸入高剂量糖皮质激素也不能抑制白三烯
痰 液 中 白 三 烯 浓 度 （pg/ml)
14 12 10
P<0.02* P<0.05* P<0.02*
8
6 4 2 0
*与正常对照组比较
对照组
所有哮喘患者 持续哮喘患者
哮喘急性发作 48小时内
油烟、灰尘、异味 或冷空气 (-) 痰细胞学检查： •嗜酸粒细胞比例 ≥2.5% X线胸片(-) 肺通气功能(-) • 排除其他嗜酸粒细 胞增多性疾病 • 口服或吸入糖皮质 激素有效
进食酸性、油腻食 物
其他诊断依通气功能(-) •Demeester积分 具有下列指征之一： ≥12.70，和 •有过敏性疾病史 (或)SAP≥75% 或过敏物质接触史 食管阻抗检测或胆 •变应原皮试(+) 汁反流监测 •血清总IgE或特异 性IgE增高 • 抗反流治疗后咳 •咳嗽敏感性检查 嗽明显减轻或消 增高 失
• 咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是以慢性咳嗽为主要或唯一 临床表现的一种特殊类型的哮喘1 • CVA是慢性咳嗽的主要病因之一，在我国慢性咳嗽患者中约占1/3
2,3
2*
<60岁 41.5% (P=0.37) ≥60岁 34.6%
3†
慢性咳嗽患者 中CVA比例
† 数据来源于一项2005-2009年卫生部中日友好医院针对门诊或住院103例不明原因慢性
半胱氨酰白三烯
激素敏感炎症介质 (如细胞因子) 吸入型糖皮质激素
白三烯受体拮抗剂
阻断白三烯
抑制激素敏感炎症介质 (如细胞因子)
Sampson DZ. Clin Exp Allergy 1999;29:1449–1453 Barnes PJ. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:S21–S27 Claesson H E, et al. J Intern Med 1999;245:205–227 Price DB et al Thorax 2003;58:211–216