2017WCLC免疫治疗进展
癌症治疗史上最大的一次革命正在发生
癌症治疗史上最大的一次革命正在发生作者：贺涛孙爱民来源：《财经》2017年第08期科学家对癌症免疫治疗的研究尚未透彻，但其“霸主”气象已然显露克莉丝汀·克雷恩霍费尔（Kristin Kleinhofer）的抗癌故事始于七年前。
最初，她的头顶上悄悄长出一个针尖样小凸点，她以为那是一个囊肿，没有在意。
但它不是。
后来，克莉丝汀被确诊为急性淋巴母细胞性白血病。
走运的是，她在2014年11月参加了美国弗雷德·哈钦森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）开展的一项称作CAR-T疗法的临床试验——研究人员运用转基因技术改造她的免疫细胞，然后回输到她体内，杀死癌细胞。
2016年2月，在美国科学促进会（AAAS）年会上，参与这项临床试验的免疫专家斯坦利·里德尔（Stanley Riddell）博士体验了一回当“学术明星”的感觉，他公布的初步临床试验结果引起轰动：在29位接受治疗的晚期急性淋巴细胞白血病患者当中，有27位患者病情有某种程度的缓解，有效率高达93%，其中超过一半的患者甚至完全缓解。
要知道，参与这项临床试验的都是晚期白血病患者，此前全都接受过化疗等其他治疗，并证明是无效的。
在基本无药可救的状态，仅剩几个月的存活时间，CAR-T疗法治疗有效率竟高达90%以上，里德尔在评价自己的研究结果时，也称“不可思议”。
同样的治疗方法在非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴细胞性白血病患者身上，有效率分别在80%和50%以上，表现也不俗。
近五年，包括CAR-T疗法在内的免疫疗法突飞猛进，以至于有业内专家称，在未来五年内，免疫疗法有望成为癌症治疗的“标准疗法”。
美国宾夕法尼亚大学医学院病理系终身教授卡尔·朱恩（Carl June）曾表示，一直以来，医学界做出了很多医治癌症的承诺，现在，免疫疗法正在将这些承诺变成现实。
癌症治疗史上最大的一次革命正在发生。
2017年白血病研究进展
2017年白血病研究进展导读2017年已过，白血病诊治领域取得了哪些进展呢？急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗进展免疫治疗对复发难治的急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）取得了较好的疗效。
以CD19为靶点的嵌合抗原受体T（CART）细胞治疗，可获得60%~80%的完全缓解率。
但治疗后约1/3至1/2的患者仍将复发，原因之一是输入体内的CART 细胞不能长久存活，一般存活时间3~6个。
应用细胞因子或助推疫苗调节T细胞的生物学行为可延长CART细胞在体内的存活时间。
复发的另一个原因是免疫逃逸作用使CD19抗原丢失，引起系列转变。
CD22是另一个治疗复发难治B-ALL可利用的靶点。
针对CD22的CART细胞治疗，可获得75%的完全缓解率，包括CD19CART 治疗后抗原丢失的病例。
目前双特异性的CART 细胞治疗将进入临床试验。
自2000年以后，许多新药已应用于ALL的临床治疗或已开展临床试验。
如伊马替尼（2001年）、克拉屈滨（2004年）、奈拉滨（2005年）、达沙替尼（2006年）、脂质体长春新碱（2012年）、博纳替尼（2012年）、blinatumomab（2014年）。
目前正在进行临床试验的药物包括：MTOR抑制剂，HDAC 抑制剂，BTK抑制剂，JAK-STAT抑制剂、蛋白酶体抑制剂、PD-1抗体等。
靶向药物联合传统化疗或免疫治疗提高了某些ALL亚型如Ph＋ALL、BCR-ABL样ALL的疗效。
髓样/淋巴样白血病基因（MLL）重排的ALL，基于对其生物学特性的进一步认识，目前正在进行下列临床试验：去甲基化药物＋化疗；DOTIL抑制剂＋化疗；FLT3抑制剂＋化疗；MEK 抑制剂＋化疗；BCL-2抑制剂＋化疗。
对于前B-ALL，若表达CD20，应用利妥昔单抗联合化疗，可提高无事件生存率（EFS）。
对于复发难治的前B-ALL，目前进入3期临床试验的药物有：inotuzumab ozogamicin和blinatumomab。
免疫疗法在癌症研究中的突破和个体化精准治疗的最新进展
免疫疗法在癌症研究中的突破和个体化精准治疗的最新进展癌症治疗是医学领域中的一个重要课题，长期以来，科学家们一直在探索新的治疗方法以提高癌症患者的生存率和生活质量。
近年来，免疫疗法作为一种创新的癌症治疗方法，取得了一系列突破，并展现出个体化精准治疗的前景。
本文将介绍免疫疗法在癌症研究中的最新进展。
一、免疫疗法的突破免疫疗法是利用患者自身的免疫系统来攻击癌症细胞的治疗方法。
与传统的放化疗相比，免疫疗法具有较少的副作用，并且可以提高患者的生存率。
最近，科学家在免疫疗法的基础上进行了一系列的创新研究，取得了突破性的进展。
首先，研究人员发现了一种叫做免疫检查点抑制剂的药物，通过抑制免疫细胞上的抑制信号，可以激活患者的免疫系统，增强免疫细胞对癌症细胞的攻击能力。
这种药物已经在多种癌症类型的治疗中取得了显著的疗效，并获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，成为治疗癌症的一线疗法。
其次，基因编辑技术的发展使得科学家可以通过改变患者基因中的突变，提高免疫细胞对癌症细胞的敏感性。
这种个体化的精准治疗方法可以根据患者的基因特征来设计治疗方案，并有效地减少了治疗的副作用。
再次，细胞免疫治疗也是免疫疗法的一项重要研究内容。
研究人员可以提取患者自身的免疫细胞，并经过改造后再输回患者体内，以增强免疫细胞对癌症细胞的攻击能力。
这种个体化的治疗方法可以根据患者的免疫细胞特征来设计治疗方案，提高治疗效果。
二、个体化精准治疗的最新进展个体化精准治疗是根据患者的疾病特征和基因变异来设计治疗方案的一种治疗方法。
近年来，科学家们通过对癌症基因组的深入研究，取得了一系列个体化精准治疗的最新进展。
首先，通过对癌症基因组的测序，科学家们发现了许多与癌症发生和发展相关的基因突变。
这些基因突变可以作为治疗靶点，通过选择性抑制或激活相关的信号通路，来抑制或杀死癌症细胞。
这种靶向治疗的方法具有较高的疗效，并且可以减少对正常细胞的损伤。
其次，通过对患者的肿瘤进行基因表达分析，科学家们可以确定患者的肿瘤亚型和生物学特征，从而为个体化精准治疗提供更准确的依据。
【2019WCLC】肺癌免疫治疗盘点（二）——NSCLC晚期一、二线治疗进展
【2019WCLC】肺癌免疫治疗盘点（二）——NSCLC晚期一、二线治疗进展2019年第20届世界肺癌大会（WCLC）在西班牙巴塞罗那盛大召开，今年的会议主题是“Conquering Thoracic Cancers Worldwide”。
目前已有4个不同的PD-1/PD-L1抑制剂被批准用于肺癌领域的治疗，包括PD-1抑制剂纳武利尤单抗（Nivolumab）和帕博利珠单抗（Pembrolizumab），以及PD-L1抑制剂阿特珠单抗（Atezolizumab）和德瓦鲁单抗（Durvalumab）。
本届WCLC大会上，我们也欣喜的看到国产PD-1抑制剂开始闪亮舞台，带来了源自中国肺癌临床研究的声音。
如今大会已落下帷幕，会上又有哪些免疫治疗领域的重要临床进展呢？本报特邀请中山大学肿瘤防治中心蔡修宇教授进行点评。
晚期二线治疗进展1CheckMate 017/057研究5年生存数据更新：显著提高长期生存达5倍CheckMate 017和CheckMate 057研究是Nivolumab两项关键大型开放随机的III期研究，也是免疫抑制剂开启NSCLC治疗大门的经典研究。
该研究主要评估Nivolumab（3 mg/kg，q2w）与标准治疗多西他赛（75 mg/m2，q3w）在既往含铂双药化疗期间或之后进展的晚期NSCLC患者中的疗效和安全性，对照组进展后允许交叉。
两项研究的主要研究终点均为OS。
2015年ASCO首次报道了CheckMate 017/057的1年生存率结果，在鳞癌组中，nivo vs 多西他赛为42% vs 24%，死亡风险降低41%；非鳞癌组为51% vs 39%，死亡风险降低27%。
基于这两项研究结果，Nivolumab成功获得了单药二线治疗晚期NSCLC的适应证。
研究设计本次WCLC大会公布了这两项研究的5年生存数据结果，经过5年随访，接受nivo治疗的患者有50例存活，接受多西他赛治疗的患者有9例。
重磅!2017年肿瘤领域十大冲击性研究成果!
重磅！2017年肿瘤领域十大冲击性研究成果！【1】FDA: 重磅中的重磅，两款CAR-T疗法获准上市2017年8月30日，美国FDA正式批准了诺华制药的CAR-T 疗法Kymriah上市，用于治疗复发或难治性儿童B细胞急性淋巴细胞白血病。
史上首款CAR-T疗法正式诞生。
2017年10月18日，美国FDA正式批准了Kite Pharma的CAR-T疗法Yescarta，用于治疗在接受至少两种其它治疗方案后无响应或复发性的成人大B细胞淋巴瘤患者及特定类型非霍奇金淋巴瘤患者。
而该领域的另一先行者，Juno Therapeutics的CAR-T疗法JCAR017的种种临床试验证明了其治疗血液肿瘤的有效性及安全性。
可以预见的是，第三款CAR-T疗法的上市同样指日可待。
【2】Science：作为“广谱抗癌药”，PD-1抗体大放异彩doi: 10.1126/science.aan6733PD-1及PD-L1抗体自2014年经FDA批准以来，一直作为明星领域备受瞩目，截止现在五种已经上市的PD-1及PD-L1抗体已被批准用于11种肿瘤（黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈癌、胃癌、肝癌、经典型霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、膀胱癌、默克尔细胞癌以MSI-H/dMMR亚型的实体瘤）的治疗。
然而，PD-1及PD-L1抗体的能力并不仅仅局限于这11种肿瘤的治疗中，一项Johns Hopkins 大学的研究表明，PD-1抗体对12种MMR缺陷型的不同晚期肿瘤具有显著治疗效果。
临床试验（样本量为86）结果表明，53%的患者实现了客观缓解，21%的患者实现了完全缓解，77%的患者的病情得到了控制。
以上结果表明，PD-1及PD-L1抗体具有成为“广谱抗癌药”的潜能。
【3】Nature：靶向CD22-CAR-T疗法与靶向CD19-CAR-T 疗法相辅相成doi:10.1038/nm.4441现已由FDA批准的两款CAR-T疗法均靶向膜蛋白CD19，但是当患者的肿瘤细胞不表达CD19，或低表达CD19以躲避免疫系统时，那么靶向CD19-CAR-T疗法对该类患者就会显示无效。
胃癌的免疫治疗进展如何
胃癌的免疫治疗进展如何胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其治疗一直是医学界关注的重点。
近年来，免疫治疗在胃癌治疗领域取得了显著的进展，为患者带来了新的希望。
免疫治疗是一种通过激活或增强人体自身免疫系统来对抗肿瘤的治疗策略。
在胃癌中，免疫治疗主要包括免疫检查点抑制剂、过继性细胞免疫治疗等方法。
免疫检查点抑制剂是目前胃癌免疫治疗中研究最为广泛和深入的一类药物。
其中，PD-1 和 PDL1 抑制剂是常见的代表。
PD-1 是存在于 T 细胞表面的一种蛋白质受体，而 PDL1 则通常在肿瘤细胞表面表达。
当 PD-1 与 PDL1 结合时，会抑制 T 细胞的活性，从而使肿瘤细胞得以逃避免疫系统的攻击。
PD-1 和 PDL1 抑制剂能够阻断这种结合，重新激活免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤作用。
多项临床试验已经证实了免疫检查点抑制剂在胃癌治疗中的有效性。
例如，在某些晚期胃癌患者中，使用免疫检查点抑制剂单药治疗可以显著延长患者的生存时间，提高生活质量。
然而，免疫检查点抑制剂并非对所有胃癌患者都有效。
研究发现，肿瘤组织中 PDL1 的表达水平、肿瘤突变负荷等因素可能会影响免疫治疗的疗效。
对于 PDL1 高表达或肿瘤突变负荷高的患者，免疫治疗往往能取得更好的效果。
除了单药治疗，免疫检查点抑制剂与化疗、靶向治疗等其他治疗手段的联合应用也在不断探索中。
联合治疗的目的是通过协同作用，提高治疗效果，扩大受益人群。
例如，免疫检查点抑制剂联合化疗在一些临床试验中显示出了比单独化疗更好的疗效，能够显著延长患者的无进展生存期和总生存期。
过继性细胞免疫治疗也是胃癌免疫治疗的一个重要方向。
其中，嵌合抗原受体 T 细胞（CART）疗法和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法备受关注。
CART 细胞疗法是通过基因工程技术将患者自身的 T 细胞进行改造，使其表达能够特异性识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体，然后将改造后的 T 细胞回输到患者体内，发挥抗肿瘤作用。
免疫治疗在癌症治疗中的新进展与挑战
免疫治疗在癌症治疗中的新进展与挑战近年来，免疫治疗作为一种革命性的癌症治疗方式，取得了一系列令人瞩目的突破和进展。
它以其独特的机制和优势，成为患者和医生们的新希望。
然而，尽管取得的成果令人鼓舞，免疫治疗仍然面临着一些挑战，需要我们进一步的探索和解决。
免疫治疗的原理是通过激活人体免疫系统，增强对抗癌细胞的能力。
其中最受关注的是免疫检查点治疗（immune checkpoint therapy）和CAR-T细胞治疗（chimeric antigen receptor T-cell therapy）。
这两个免疫治疗的领域在最近几年取得了突破性的进展。
免疫检查点治疗以其在多种癌症治疗中的显著疗效而备受瞩目。
该治疗机制通过抑制T细胞上的免疫检查点，恢复T细胞对癌细胞的攻击能力。
一些药物，例如PD-1和CTLA-4抗体，已经在临床试验中显示出了显著的治疗效果。
然而，免疫检查点治疗仍面临着一些挑战。
一方面，治疗只对一部分受试者有效，可能与免疫环境、肿瘤特征和免疫细胞的数量和质量等因素有关。
另一方面，副作用是一个不可忽视的问题，包括免疫介导性炎症、免疫相关性毒性等。
因此，如何确定患者的适应症和预测治疗效果，以及如何降低治疗的风险，是我们需要重点研究和解决的问题。
CAR-T细胞治疗是另一个备受关注的免疫治疗领域。
该治疗利用工程化的T细胞，通过改造其受体结构，使其能够识别并杀死癌细胞。
CAR-T细胞治疗在某些血液肿瘤中取得了显著的临床效果，例如急性淋巴细胞白血病（ALL）。
然而，CAR-T细胞治疗也面临一些挑战和限制。
其中一个主要问题是治疗的持久性。
由于CAR-T细胞的存活周期有限，治疗效果也可能不持久。
此外，该治疗在实施过程中可能出现严重的副作用，例如细胞因子释放综合征和神经毒性。
因此，如何完善CAR-T细胞的制备过程，提高细胞的存活率和持久性，以及如何预测并管理副作用，是我们需要努力解决的问题。
除了已经取得的进展和挑战之外，免疫治疗还面临着一些其他问题。
免疫治疗的悖论——超进展，你想知道的都在这了
免疫治疗的悖论——超进展，你想知道的都在这了医学界肿瘤频道2018-12-24 21:22:54超进展在免疫治疗中并不少见，但其机制尚不明确，仍存很多争议。
文丨Sean来源丨医学界肿瘤频道以PD-1/PD-L1为代表的免疫治疗近两年在肿瘤治疗领域可谓是出尽了风头，其在多种肿瘤中均表现出明确的抗肿瘤效果。
与传统化疗药抗肿瘤作用机制不同，PD-1/PD-L1单抗能够阻断T 细胞表面PD-1与肿瘤细胞表面PD-L1的相互作用，进而在一定程度上恢复T细胞的功能，使其能够识别并杀伤肿瘤细胞。
然而，在大部分肿瘤中，免疫治疗的有效率仍旧不高，选择合适的患者接受免疫治疗是研究的重要方向。
由于不同的作用机制，肿瘤对免疫治疗的反应也与传统治疗不同，部分患者会出现先进展之后再出现反应的现象，也就是所谓的“假进展”，这也促进了iRECIST的诞生，用于免疫治疗临床试验的评估。
如果说假进展是不幸中的万幸，那么与之相对的“超进展”则可以说是不幸中的不幸了，这部分患者无法选择的成为了免疫治疗的牺牲品，这也为免疫治疗的临床决策带来了一定困扰。
01什么是超进展？确切的说，不管是化疗还是靶向治疗都存在出现超进展的可能，可是其发生率远远没有免疫治疗之高。
超进展首次进入人们的视野，是在2016年ESMO会议上的一个不太起眼的壁报（图1）[1]。
尽管不太起眼，但在这份壁报中，作者用“Paradoxical progressive disease（PPD）”来描述超进展，并且细致的对超进展进行了定义，为之后超进展的研究提供了非常重要的资料。
图1. J. Lahmar在2016年ESMO会议中首次报道并定义了免疫治疗中的超进展在这份壁报中，作者使用肿瘤生长速率（Tumor Growth Rate, TGR）的概念来定义超进展。
TGR是通过两次CT扫描的肿瘤动态变化以及发生这些变化所用时间来进行计算的。
如壁报中所示，TGR=3(ln(D1/D0))/(t1-t0)，那么肿瘤的体积变化率就可以描述为TGR%=100(EXP(TGR)-1)。
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PD or loss of clinical benefit
R
No crossover to
1:1
atezolizumab allowed
Docetaxel 75 mg/m2 IV q3w
PD
Survival follow-up
• Primary endpoint (first 850 enrolled patients): OS in the ITT population (ITT850) • Data cutoff: 23 January, 2017; Minimum follow-up: 26 months
(n = 222)
• TC3 or IC3 = TC ≥ 50% or IC ≥ 10% PD-L1+; TC2/3 or IC2/3 = TC or IC ≥ 5% PD-L1+; TC1/2/3 or IC1/2/3 = TC or IC ≥ 1% PD-L1+; TC0 and IC0 = TC and IC < 1% PD-L1+.
•
Satouchi, et al. WCLC 2017
•
8
•POPLAR: a randomized Phase II study of atezolizumab vs docetaxel in 2L/3L NSCLC (POPLAR)
• Atezolizumab (anti–PD-L1) has demonstrated OS benefit over docetaxel (HR, 0.73 [95% CI: 0.53, 0.99]) in a randomized Phase II study, POPLAR, in patients with advanced NSCLC1This benefit has been confirmed in the randomized Phase III study OAK2源自40Docetaxel
35%
32% 30%
30
23%
24%
20
17%
18%
12%
10
10
10
0
0
0
ITT
Non-squamous Squamous
TC3 or IC3 TC2/3 or IC2/3 TC1/2/3 or TC0 and IC0
(n = 425)
(n = 313)
(n = 112)
(n = 72)
R 1:1
Stratification Factors
• PD-L1 IC expression (0 vs 1 vs 2 vs 3)a • Histology (squamous vs non-squamous) • Prior chemotherapy regimens (1 vs 2)
•
Satouchi, et al. WCLC 2017
•
7
•Long-term survival benefit by histology and PD-L1 expression subgroups
2-year OS Rate (%)
40
40
35%
31%
30
30
24%
21%
20%
20
20
43%
Atezolizumab
• a Patients censored prior to 24 months were excluded from this analysis. • NCT02008227.
•
Satouchi, et al. WCLC 2017
LTS
(Long-term survivors) Patients who lived ≥ 24 months since randomization
Metastatic or locally advanced NSCLC (2L/3L)
Disease progression on a prior platinum therapy
N = 287
Atezolizumab
1200 mg IV q3w until loss of clinical benefit
Locally advanced or metastatic NSCLC
• 1–2 prior lines of chemotherapy including at least 1 platinum-based therapy
• Any PD-L1 status
Atezolizumab 1200 mg IV q3w
Non-LTSa
(Non‒long-term survivors) Patients that died within 24 months of randomization
•
6
•Landmark 2-year overall survival in OAK
Overall survival (OS) in ITT850
•
LTS, long-term survivors.
•
a 27 atezolizumab- and 49 docetaxel-arm patients were censored prior to 24 months and excluded from this analysis.
•
Data cutoff: 23 January, 2017.
IImmunotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer 2O17 WCLC
Brake and accelerator of immune reaction
CD28 starter/accelerator CTLA4 parking brake
Parking
ICOS accelerator PD-1 brake
(n = 129)
IC1/2/3
(n = 180)
(n = 425)
(n = 315)
(n = 110)
(n = 65)
(n = 136)
(n = 241)
(n = 199)
• IC, tumor-infiltrating immune cells; TC, tumor cells. Data cutoff: 23 January, 2017.
Driving
3
肺癌治疗：从细胞毒药物化疗时代跨入免疫治疗时代
Dragani et al. BMC Medicine (2016) 14:110
免疫治疗与标准二线化疗比较
•OAK: Phase III study of atezolizumab vs docetaxel in 2L/3L NSCLC