单克隆抗体药物

浅谈单克隆抗体药物

摘要：单克隆抗体药物是生物医药领域中最耀眼的明珠。该类药物具有靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点，代表了药品治疗领域的最新发展方向，在肿瘤、自身免疫性疾病的治疗手段不断升级过程中，单抗药物扮演着不可替代的角色，已经成为全球靶向治疗药物的主流。在刚刚兴起的细胞免疫治疗中，单抗药物同样是位列第一的品类，单抗产业是目前乃至未来医药行业中极具投资价值的细分行业。本文从单克隆抗体简介，常见的单克隆抗体药物、国内外单克隆抗体药物的研发现状，及对单抗药物的展望几个方面做一简介。

关键词：单克隆抗体单抗药物研发现状

1单克隆抗体

抗体是由B淋巴细胞转化而来的浆细胞分泌的，每个B淋巴细胞株只能产生一种它专有的、针对一种特异性抗原决定簇的抗体。这种从一株单一细胞系产生的抗体就叫单克隆抗体，简称单抗。这些抗体具有相同的结构和特性。抗体与特异性表达的肿瘤细胞表面蛋白质结合，从而阻碍蛋白质的表达，起到抗肿瘤作用。抗体还可使B淋巴细胞产生免疫反应，诱导癌细胞凋亡。早期单抗为鼠源性单抗,易被人体免疫系统识别，应用受到限制。后来采用基因工程的方法生产人源或人鼠嵌合型单抗，广泛应用于临床。

2常见的单克隆抗体药物

2.1利妥昔单抗（Rituximab）-美罗华-CD20单抗

第一个被美国食品药物管理局（FDA）批准用于临床治疗的单抗，是一种针对CD20抗原的人鼠嵌合型单克隆抗体，能特异性地与CD20结合，导致B淋巴细胞溶解的免疫反应，抑制其增殖，诱导成熟B淋巴细胞凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。90%以上的B淋巴细胞淋巴瘤细胞均有CD20表达，不表达于非定向干细胞或浆细胞。本药可使耐药淋巴瘤细胞对VP-16、顺铂重新敏感，用于CD20表达的复发或化疗耐药的惰性B淋巴细胞淋巴瘤，有效率46%。利妥昔单抗+CHOP方案为治疗弥漫大B淋巴细胞淋巴瘤标准方案，可使全完缓冲（CR）率、生存时间明显延长[2-3]。

2.2曲妥珠单抗-赫赛汀-HER-2单抗

为重组DNA人源化的抗p185蛋白（癌基因）单克隆抗体-IgG抗体。进入人体后能选择性地与由细胞核内表皮生长因子2基因调控的p185糖蛋白结合。本身具有抗肿瘤作用，还可提高肿瘤细胞对化疗的敏感性从而提高化疗的疗效。主要用于HER-2高表达的晚期乳腺癌,单一有效率15%~20%,可联合TXT一线治疗MBC，有效率61%[4]。2009年ASCO年会上公布ToGA 研究结果，3807例晚期胃癌患者中，Her-2阳性表达率为22.1%，曲妥珠单抗联合化疗比单纯化疗提高MST近3个月，PFS延长1.2个月，有效率提高约13%，而且无明显细胞毒性差异。

2.3西妥昔单抗-爱必妥（ERBITUX、C225）-EGFR单抗

重组人鼠嵌合单克隆抗体，可与人的正常细胞及肿瘤细胞的表皮生长因子受体（EGFR）的胞外激酶特异性结合，竞争性抑制EGFR和其他配体结合，可抑制EGFR过度表达的肿瘤细胞生长，可逆转化疗药物耐药。C225联合伊立替康用于EGFR表达阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性结直肠癌，或单药治疗不能耐受化疗者，生存质量明显提高。与伊立替康和氟尿嘧啶有协同作用，可以使耐药患者敏感。C225联合FOLFOX4一线治疗EGFR阳性的转移性大肠癌II期总有效率为FOLFOX的两倍，约21%患者治疗后转移灶得以切除。C225联合卡培他滨与奥沙利铂治疗晚期结直肠癌疗效显著。C225还可单药二线治疗铂类化疗失败的复发或转移性头颈部鳞癌。

2.4贝伐单抗(bevacizuma)-阿瓦斯汀AVASTIN-VEGF单抗

针对VEGF-A亚型的重组的人源化IgG1单克隆抗体，与血管内皮生长因子VEGF结合,阻断VEGF与内皮细胞上的受体结合。主要用于治疗大肠癌、NSCLC、乳腺癌。联合FOLFOX或IFL 一线治疗初治转移性大肠癌或复治的晚期大肠癌。联合紫杉醇治疗转移性乳腺癌可以显著提高有效率（RR），延长PFS。2007年欧盟批准贝与紫杉醇联合治疗转移性乳腺癌，另对胰腺癌有治疗作用。

3国内单克隆抗体类生物治疗药物研发现状

我国抗体药物的研发从上世纪80年代开始起步，基础相对薄弱。与发达国家相比，我国抗体药物的研发和产业化主要表现为核心技术、人才队伍、产学研、工艺水平和投资规模等方面的差距。但近年来在包括国家“重大新药创制计划”、“国家863”等科技计划的持续支持下，我国抗体药物领域取得了长足的发展，出现了一些具有较高创新水平的单克隆药物品种课题。2012年国务院发布的“十二五”国家战略性新兴产业发展规划提出:加快构建具有国际先进水平的现代生物产业体系，产业规模年增速20%以上。国家计划“十二五”期间向生物医药产业的重大新药研发和创制领域专项资金在400亿元左右，比十一五期间翻了一番多，这将对创新抗体药物等生物技术药物的产业化进程起重要推动作用。目前我国在抗体药物的原始创新工作中，拥有了包括噬菌体抗体文库、人免疫球蛋白转基因小鼠等全人源化抗体技术突破，为全新的具有自主知识产权的治疗性单抗类产品研发提供了技术保证。在抗体药物产业化方面，我国已经建立了涵盖中国仓鼠卵巢细胞(CHO)等多种工程细胞的大规模培养工艺，突破了高表达载体的构建与优化，高通量细胞培养筛选系统，无血清培养基等关键技术。在大规模细胞培养条件下，抗体表达水平有了突破性进展，表达水平从每升0.5g以下上升到了2～3g，甚至更高。在反应器规模上，从单反应器体积500L以下上升到了1000～3000L，最高达到5000L，突破了生产规模的瓶颈，目前已初步实现了抗体药物从基础研究到产业化生产的跨越。

我国当前正处在抗体药物快速发展的起步阶段，截至2013年底，共批准21个抗体类药物上市，其中进口抗体类药物12种，国内自主研发抗体药物9种。

近年来，中国单克隆抗体领域的发展受到世界越来越多的关注和重视，抗体药物在中国市场保持了50%的平均增长率，单抗药物研发已经被列入国家重点公关项目。据不完全统计，国内涉足抗体类生物治疗药物领域的研发机构、科研院所和生产单位超过近百家，其中不乏原来专注于小分子化学药物研发的生产企业。目前批准用于临床的抗体药物有超过20个产品，这些产品主要集中在血管内皮生长因子(VEGF)、CD20(clusterofdiflerentiation，CD)、表皮生长因子受体(EGFＲ)、肿瘤坏死因子α(TNFα)和人表皮生长因子受体2(HEＲ2)这5个靶点，例如针对TNFα靶点的生产厂家已超过了15家。预计到2015年，我国抗体药物市场规模将达到325～650亿元。

4国外抗体类生物治疗药物研发现状

在国际制药领域，一方面，老牌的大型制药公司通过兼并其他研发团队的产品，建立其抗体药物的产品链;另一方面，大型制药企业通过组建自身抗体药物研发平台，以保持其在抗体类药物开发上的技术优势。从研发产出水平来看，2013年国外抗体药物处于平稳增长的一年，截至2013年12月，一年内有三个新型的抗体药物上市，它们分别是:罗氏的Kadcyla用于治疗晚期(转移)HEＲ2-阳性乳腺癌［2］;罗氏的Gazyva用于治疗慢性淋巴细胞白血病［3］;印度百康的Alzumab是全球首个抗CD6单克隆抗体，用于治疗慢性斑块型银屑病［4］。罗氏的Kadcyla是继Adcetris之后第二个被FDA批准上市的新一代抗体偶联药物(antibodydrugconjugate，ADC)，基因泰克公司已在试验将这款药物作为一线治疗药物用于转移性疾病及与帕妥珠单抗合并用药，以扩展该药的适用范围，从而应对未来重磅炸弹级产品曲妥珠单抗专利的到期及生物类似药的激烈竞争。此外，基因泰克通过一项头对头的临床试验获得了Gazyva的批准，这是美国首个以“突破性新药”资格获得FDA批准的药物及首个

获批的糖工程化单克隆抗体。除了传统的IgG型抗体类药物，近年来抗体药物研发的新进展还包括ADC和双功能抗体(bispecificantibody)等。利用抗体实现细胞毒性药物靶向递送的理念可追溯至上世纪初。随着基因工程技术、抗体制备技术的成熟，以及新型化学连接技术的出现，近年来这一领域取得了里程碑式的发展，并实现了药物的临床转化。早在2000年，gemtuzumabozogamicin(商品名Mylotarg)就已成为首个获得FDA批准的抗体偶联药物，用于治疗急性髓系白血病(AML)，然而Ⅲ期临床试验发现其具有肝毒性，并且与对照组相比疗效并不显著，辉瑞公司于2010年6月申请退市。2011年8月，ADC药物brentuximabvedotin(商品名Adcetris)通过FDA批准，同时它也是近30年来首个FDA新批准的用于治疗霍奇金淋巴瘤的药物和首个用于治疗罕见疾病系统性间变性大细胞淋巴瘤的药物。2013年2月获准上市的Kadcyla是批准用于治疗实体肿瘤的第一个抗体偶联药物，也是个体化治疗的一大突破。根据2012年11月发表在新英格兰医学杂志上的EMILIA临床实验结果，Kadcyla治疗组的客观应答率显著高于卡培他滨/拉帕替尼对照组。此外，Kadcyla组的所有二级实验终点都优于对照组，而且3～4级不良事件的发生率也大为降低。相信在不久的将来，Kadcyla将成为HEＲ2阳性乳腺癌的一线标准疗法。因其靶点特异、功能更强、选择性好等特点，ADC研究在未来几年里将继续成为抗癌领域的研究热点。ADC的作用机制明确，但其研发技术难度高，包括靶点选择、药物、接头的选择、偶联位点及偶联工艺的确定，如何在抗体如此高度复杂、异质性的生物大分子上继续进行化学修饰，并确保药物总体的偶联效率(drugantibodyratio，DAＲ)对研发和工艺开发都是全新的挑战，这也是诺华、罗氏、雅培等国际制药巨头选择购买成熟技术或专利的根本原因。此外，美国Ambrx公司通过定点嵌入非天然氨基酸，实现在单克隆抗体上定点、定量接入抗肿瘤的小分子药物，以获得单一的ADC纯品，这相当于在“生物导弹”上精确地装上了“核弹头”，使得治疗更加安全、有效、定向，这一创新技术也将为新一代ADC药物的开发提供新思路。

对于双功能抗体，其具有同时抑制两个细胞表面受体，阻断两个配体，交联两个受体或者招募T细胞到肿瘤细胞等作用，所以其治疗效果理论上更加有效、费效比理想。目前国外有16个双功能抗体已进入临床阶段，因此国外工业界在这一领域发展迅速，我国尚处于前期研究的起步阶段。

5展望

在过去的一年中，国际抗体药物研发取得了较大的进展。科研实力雄厚的国际知名制药公司都把抗体药物开发转向以下几个方向:针对新抗原的抑制或激动剂;原有产品人源化、糖基化改造、抗体新适应证、抗体偶联药物、双功能抗体、抗体复合物、抗体生物类似药研究等，并且上述领域也将是未来一段时间内抗体研发的焦点。

回顾过去，随着生物技术的不断进步，抗体药物的生产过程中，表达系统不断完善，培养条件不断改进，以致表达水平不断提高，随之生产成本不断降低。同时，随着人类后基因组学和代谢组学的到来，越来越多的新靶点被发现和研究，扩大了抗体所针对的抗原范围，也必将扩大抗体药物的市场。相信未来抗体产品的生产将逐渐走向高纯度，高产量，低成本的方向发展，也给目前临床上某些难以治愈性疾病带来曙光。而我国抗体药物市场巨大，虽然2013年11月底，我国批准了成都康弘药业“康柏西普”的上市，但目前我国对抗体药物的研制仍主要集中在抗体生物类似药的研发。我国抗体药物的研究资源相当丰富，在对疾病更深一步的探讨和研究中很容易发现新的靶标，以此为基础可研究开发针对这些靶标的新型抗体,从而建立我国在抗体药物领域的知识产权体系。基因工程等技术的进一步深化，可以进一步的对抗体进行改造，制备出具有更多生物活性的抗体，提高机体的免疫能力。在ADC 领域，抗体的作用多为发挥药物投送载体的功能。我国是化学原料药大国，相信在接头、毒素领域的创新研发一定会推动我国创新抗体偶联药物的成果转化，从而治疗或缓解某些疾病。针对我国的抗体药物研发现状，国家已经制定了相应的政策，鼓励和带动抗体药物的研发。

“重大新药创制计划”等国家级科技项目在抗体领域也在持续投入，并通过建立、完善配套的技术平台和产业化基地，通过加强高等院校、生物技术公司、大型医药研究和生产企业等的交流和合作，引进并吸收国外先进的理论和技术，可望突破抗体大规模产业化制备的瓶颈，推动产业化的进程。

6结语

综上所述，全球单克隆抗体药物专利的到期，为生物仿制药开发带来了机遇。各国陆续出台相关指导原则，各大药企也纷纷对其开展研发。全球发达国家对降低医疗费用的呼声和原研生物药物纷纷专利到期，为生物仿制药的发展提供了巨大的动力。

单克隆抗体药物在生物药物中占主导。相对于一般生物仿制药，单克隆抗体仿制药具有其独特的相对分子质量大、结构复杂、作用机制复杂、免疫原性、生产过程决定其质量、作用专一高效等特殊性，使其在开发中相比于其他类别仿制药具有更大的挑战性，但同时使得单克隆抗体仿制药在开发成功后具有别的仿制药无可比拟的优势。

我国仿制药发展较晚，相比国外经验较少，经过不懈地努力发展，与国际领域水平的差距不断缩小。我国正在积极制定符合本国生物仿制药的指导原则，以促进生物仿制药的发展。相比于我国仿制药制度的空白，生物仿制药指导原则的探索也能促进我国仿制药的发展。相信我们能够克服政策、技术、资金和市场的挑战，抓住这次机遇，使我国的生物仿制药行业发展壮大。

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