反应釜批量生产脱氧麻黄碱分析
反应釜批量生产脱氧麻黄碱分析
反应釜是综合反应容器，根据反应条件对反应釜结构功能及配置附件的设计。
从开始的进料-反应-出料均能够以较高的自动化程度完成预先设定好的反应步骤，对反应过程中的温度、压力、力学控制（搅拌、鼓风等）、反应物/产物浓度等重要参数进行严格的调控。
反应釜是用来完成水解、中和、常压蒸馏、减压蒸馏、蒸发、回流，储存、结晶、氢化等化学反应的不锈钢容器，通过对容器的结构设计与参数配置，实现工艺要求的加热、蒸发、冷却及低高速的混配功能。
以前在陆丰，绝大部分制造者使用外地的麻黄草制造冰毒，制造者从内蒙古、安徽等地收购麻黄草，整车整车地运往陆丰，一卡车就能满满地装上十几吨。
经浸泡，水煮等一系列工序后，1吨麻黄草可以提炼出六七公斤麻黄碱，经过加工后又可以制成约4公斤冰毒。
广东没有药厂需要使用麻黄草，因此，只要有人买麻黄草基本都流入陆丰。
然而，制造者开始放弃麻黄草“转型升级”，现在市场上绝大部分都是转型升级后得化合冰，从福建龙岩等地购买一种叫苯基丙酮化学品，或者溴代苯丙酮。
通过化学反应合成冰毒。
化学合成冰毒的生产工序简单、周期短、产量大，方便，快捷，成本价格也越来越便宜。
”1公斤冰毒以前十几万到几十万元，现在1万元左右，最低的甚至达到7000元。
可谓是利润丰厚啊。
过去制作冰毒只能从成品药中提炼麻黄碱，国家加强管控以后，这方面得到了较好的控制。
如今从内蒙古、新疆等地购入麻黄草进行提炼，或者直接从福建等地购入化学品溴代苯丙酮进行加工，生成麻黄碱。
25公斤麻黄碱经过三五个小时的简单加工产，就可以变成20公斤的冰毒。
现在，不但生产周期越来越短，而且产量越来越大。
一桶一桶污浊、褐色的半成品把房间塞得像个酱油作坊，一盆一盆的冰毒正在结晶。
化学合成甲基苯丙胺或者氯胺酮需要回流及减压蒸馏系统等。
这些都可以在反应釜上实现。
用反应釜合成的纯度高。
而且搭建好之后操作方便。
配好原料溶剂直接加入反应釜即可。
是大量生产的必备条件。
一条反应釜生产线包括反应釜，其他的配套设施主要有电动搅拌机，冷疑机，真空泵，旋转蒸发仪，离心机，脱水机，加热循环器，排气扇，大桶，称量仪器，抽滤瓶，防毒面罩，搪瓷盆等配套搭建。
微生物方法生产麻黄碱和伪麻黄碱的研究
微生物方法生产麻黄碱和伪麻黄碱的研究
凌海秋;毛培宏;金湘;吕杰;武宝山
【期刊名称】《生物技术》
【年(卷),期】2009(19)4
【摘要】麻黄碱和伪麻黄碱是药用植物麻黄的主要生物碱类次生代谢产物,具有重要的药用价值。
中国是世界上惟一通过天然植物提取麻黄碱的国家,该文简述了近年来利用微生物半转化、微生物直接转化和重组微生物制备麻黄碱的研究进展,对各自存在的问题进行了讨论,展望了微生物在麻黄碱和伪麻黄碱生物合成中的应用前景。
【总页数】2页(P94-95)
【关键词】微生物;转化;重组菌株;麻黄碱;伪麻黄碱
【作者】凌海秋;毛培宏;金湘;吕杰;武宝山
【作者单位】新疆大学物理科学与技术学院离子束生物技术中心;南京工业大学制药工程与生命科学学院
【正文语种】中文
【中图分类】Q939;O629.3
【相关文献】
1.HPLC法测定柴连口服液中盐酸伪麻黄碱的含量方法研究 [J], 吴迪;赵悦
2.微生物转化法生产d-伪麻黄碱 [J], 董世建;石贵阳;卢燕;张梁;蔡宇杰
3.麻黄碱、伪麻黄碱及(1S,2S)-β-氯代甲基苯丙胺、(1R,2S)-β-氯代甲基苯丙胺的
分析方法研究 [J], 钱振华;李静;花镇东
4.3种方法测定伪麻黄碱血药浓度的比较研究 [J], 邓本勇;王凌;庄波阳
5.HPLC法测定柴连口服液中盐酸伪麻黄碱的含量方法研究 [J], 吴迪;赵悦
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典型药物分析实例 盐酸麻黄碱及其制剂的分析 (药物分析课件)
有关物质限度要求
三、检查
供试品溶液的色谱图中如有杂质 峰，各杂质峰面积的和不得大于对照 溶液主峰面积的 0.5 倍（0.5%）。
四、含量测定
盐酸麻黄碱及 其制剂分析
生物碱
生物碱是指存在于生物体内的一类含 有氮原子的有机化合物，多呈碱性。
苯烃胺类 异喹啉类
托烷类 吲哚类
喹啉类 黄嘌呤类
案例
2011 年 8 月份，广西人何某、刘某 通过互联网学习了制造毒品的技术后， 利用各种手段在药店购买了大量的“新 康泰克”，从中提取麻黄碱制成冰毒， 数次向吸毒人员贩卖。
盐酸麻黄碱原料药
四、含量测定
3）含量计算公式： 含量% V F T 10 3 100 %
m
解析：生物碱类药物通常具有弱碱性，在水溶液中用酸直接滴定没有明 显的突跃， 而在非水酸性（如冰醋酸、醋酐）介质中，碱强度明显增 大，可用高氯酸滴定液直接滴定。 处理方法：滴定前加入定量的醋酸汞冰醋酸溶液，使氢卤酸形成难以解 离的卤化汞，而氢卤酸盐则变成可定量测定的醋酸盐，再用高氯酸滴定。
【性状】 【鉴别】 【检查】 【含量测定】
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1. 性状
白色针状结晶或结晶性粉末；无臭。 在水中易溶，在乙醇中溶解，在三氯 甲烷或乙醚中不溶。 本品的熔点：为217～220℃，比旋度 为-33°至-35.5°
二、鉴别
二、鉴别
（1）双缩脲反应 取本品约 10mg，放置试管中，加水1ml 溶解后，加硫酸铜试液
盐酸麻黄碱原料药
四、含量测定
2）测定方法：取本品约 0.15g，精密称定，加冰 醋酸 10ml，加热溶解后，加醋酸汞试液 4ml 与结 晶紫指示液 1 滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L） 滴定至溶液显翠绿色， 并将滴定的结果用空白试验 校正。每 1ml 高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于 20.17mg 的盐酸麻黄碱 。
反应釜流水线生产羟亚胺类下游产品的简介
反应釜是综合反应容器，根据反应条件对反应釜结构功能及配置附件针对性设计。
从开始的进料--反应--出料均能够以较高的自动化程度完成预先设定好的反应步骤，对反应过程中的温度、时间，压力、力学控制（搅拌、鼓风等）、反应物/产物浓度等重要参数进行严格的调控。
反应釜是用来完成水解、中和、常压蒸馏、减压蒸馏、蒸发、回流，储存、结晶、氢化等各种化学反应的不锈钢容器（部分反应用玻璃反应釜），通过对容器的结构设计与参数配置，实现工艺要求的加热、蒸发、冷却及低高速的混配功能。
不锈钢反应釜是生产高端化工产品必备的压力容器，可满足各种物料的特殊反应要求，结构复杂且造价昂贵。
目前在化工生产中，反应釜所用的材料、搅拌装置、加热方法、轴封结构、容积大小、温度、压力等各异，种类繁多，但它们基本具有以下共同特点。
1、结构基本相同。
除了有反应釜体外，还有传动装置，搅拌器和加热（或冷却）装置等，以改善传热条件使反应温度控制得比较均匀，并且强化传质过程。
2、操作压力较高。
釜内的压力是由化学反应产生或由温度升高形成，釜内的压力波动较大，有时操作不稳定，釜内突然压力增高要超过正常压力的几倍，所以反应釜大部分属于受压容器。
3、操作温度较高。
化学反应需要在一定的温度条件下才能进行，所以反应釜既承受压力又承受温度。
4、其中通常进行化学反应。
为保证釜内反应能均匀而较快地进行，提高效率，因此在反应釜中装有相应的搅拌装置，这样就带来传动轴的动密封和防止泄漏等问题。
5、多属间歇操作。
有时为保证釜内的产品质量，每批出料后须进行清洗，釜顶装有快开人孔及手孔，便于取样、测体积、观察反应情况和进入设备内部检修。
加料前应先开反应釜的搅拌器，无杂音且正常时，将料加到反应釜内，加料数量不得超过工艺要求。
完整的反应釜流水线是大量生产的必备条件，一条完整的生产线包括反应釜（配套）、脱水机或离心机、电动搅拌机、加热装置（循环油欲锅，加热循环器）、制冷设备（低温冷冻液循环系统）、真空泵、硅胶管、过滤设备（过滤罐或者板框式压滤机或者自制过滤器）、干燥设备、旋转蒸发仪、计量器（电子秤，磅砰）、油水分离设备、高位槽、工业大风扇、抽滤装、置储料桶、结晶装置、防毒面具、防护服、温度计、试纸、玻璃器皿、手套、大桶、搪瓷盆、保鲜膜等等配套设备仪器。
脱氧麻黄碱的母液结晶技术
脱氧麻黄碱结晶后母液中还含有大量有效成分，母液回收套用，可以提高目标产物的收率，降低成本，在一些实验中，往往会有很多原因造成液体不能析出晶体或者析出的晶体很少，如果不套用母液就会造成很大的资源浪费。
因为母液中杂质较多,不易形成晶核,母液不宜套用次数过多，所以母液回收套用的次数是有限的，随着套用次数的增加，母液中的杂质含量逐渐上升，会影响产物的质量。
因此在套用次数和产品质量上我们就需要找到一个平衡点！而且不能无限次的套用下去，要做实验摸索出不影响产品质量的套用次数。
一般直接用做重结晶溶剂套用的次数，我们自己通过做实验，用液相或气相检测看套用多少次对产品质量有影响，停止套用，废溶剂可以浓缩回收套用。
通过多次做实验得到。
结晶后的母液反复套用结晶，大概2-3次后，再用这个母液结晶就析不出来。
这样即能降低成本，也不影响我们的产品质量。
找到这个合适的点以后，把我们的母液蒸馏一下就可以了，乙醇在回收来说，应该是最简单不过的了，稍微上个罐加个冷凝器就能解决我们的问题。
注意：我们做母液回收品做重结晶，就是用我们重结晶比较纯的产物的母液来套用，不能用母液回收品的母液来套用做重结晶。
母液套用2-3次后，对于杂质含量较大，无法继续套用的反应母液，需要回收溶剂，进行再利用。
可以将母液进行减压蒸馏，把其中的杂质清理一部分，然后再循环用。
使用旋转蒸发仪回收溶剂最好。
收集母液浓缩，把母液收集起来调好温度和转速，旋蒸到一定程度后用来结晶的。
要是通过TLC检测实在提不出什么东西了，就旋蒸母液后冷冻析出少量残余产物的晶体。
这是生产上回收套用的方法。
要不然成本会很高，你的产品在同行间就没有竞争力了。
取深冷或长时间静置可将其中产品大部分析出,不过质量较差,须再次重结晶。
比如做拆分时的母液套用:首先我们用容器装好这些结晶后剩余的溶液，也就是含有乙酸乙酯和甲醇等等的过滤出晶体的剩余的溶液，在我们下次做这一步反应刚刚开始的时候，我们把和马上就要结晶时的还未结晶的溶液按一定的比例混合在一起，在一定的条件下，再一起结晶就可以了。
高效液相色谱法测定咳喘舒片中盐酸麻黄碱的含量
高效液相色谱法测定咳喘舒片中盐酸麻黄碱的含量孙景玲【期刊名称】《河北中医》【年(卷),期】2014(000)010【总页数】3页(P1540-1542)【关键词】麻黄碱分析;色谱法,高压液相【作者】孙景玲【作者单位】河北省唐山市丰南区稻地中心卫生院，河北丰南 063300【正文语种】中文【中图分类】R286.0;R972.5;R974.3咳喘舒片具有宣肺平喘、化痰止咳、养阴敛肺之功效。
用于咳嗽气喘，阴虚痰阻证，表现为久病咳喘，干咳痰少，慢性支气管炎及哮喘见以上证候者。
咳喘舒片由麻黄、蒲公英、紫苏子(去油)、浮海石、白前、麦门冬、紫菀、百合、甘草、白果(去壳)、罂粟壳、橘红12味中药组成。
其中麻黄为君药，而盐酸麻黄碱又是麻黄的主要有效成分。
现代药理研究表明，麻黄具有发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿功效，多用于表证已解，气喘咳嗽[1]。
因此，测定咳喘舒片中有效成分盐酸麻黄碱的含量对临床合理用药具有指导意义。
1.1 仪器与试药1.1.1 仪器高效液相色谱(Series Ⅲ液相色谱泵，Model 500检测器，Laballiance 中文色谱工作站)；1/10万分析天平(德国METTLER T0LED0公司)。
1.1.2 试药咳喘舒片[景忠山国药(唐山)有限公司，国药准字Z20025611，产品批号110601、110602、110603、110604、110605、111001、111002、111003、111004、111005]；盐酸麻黄碱对照品(中国药品生物制品检定所，批号171241-201007，含量99.7%)；乙腈色谱纯(天津市四友精细化学品有限公司)、甲醇色谱纯(天津市四友精细化学品有限公司)、磷酸分析纯(北京化工厂)、中性氧化铝分析纯(上海纳辉干燥试剂厂，粒径为100～200目)，水为纯化水。
1.2 方法[1]1.2.1 色谱条件色谱柱：十八烷基键合硅胶Hypersil色谱柱(4.6mm×250mm，5μm)，测定波长 207nm，流动相：乙腈—0.1%磷酸溶液(5.2∶94.8)。
脱氧麻黄碱的成本对比
麻黄碱脱氧反应也叫氢化反应。
不同的线路有很多不同的方法。
麻黄碱的脱氧方法很多：有纯净水碘红磷法，也叫氢碘酸红磷法。
有次磷酸法，有无水氨金属锂钠还原法，有高氯酸（HClO4）氢气BaSO4法硫代法，还有钯碳加氢法：通过高压。
让H取代CH。
达到氢化的目地。
其中催化加氢法，分为脱水和催化加氢（催化剂常选用氯化钯）。
高压加氢是速度最快,产量最高,纯度也最高的。
麻黄素氢碘酸或红磷还原法：麻黄素又称麻黄碱，属于一级易制毒化学品，一般用蛇皮袋包装后放入黄色圆桶。
每桶25公斤，市场价5到6千元一公斤，黑市价格已经达到5万元以上了，其他辅料每公斤需要不超过1800元。
现在一般采用氢碘酸红磷还原法，用这个方法理论上产率能达到92%，实际生产达到60-80%，肉的纯度一般在95%以上。
麻黄素合成所需成本1公斤主要原料5到6千元，辅料每公斤需要不超过1800元，产率500到600克，一克成本13.6到15.2元，纯度95%以上。
该方法制作工艺技术过程比较简单，天然麻黄素生产出来的成品纯度高、口感好、外观漂亮，成品颜色鲜亮，口感较好，成品柔。
下面就给大家详细介绍一下此种方法：在5000毫升的装有冷凝器，搅拌器，和漏斗，把47克的麻黄碱或伪麻黄碱，乙酸乙酯，130毫升的水，和一克10%钯碳催化剂。
为浸泡湿水的催化剂，在一定程度上，一半是水的重量。
当然，也可以使用钯黑催化剂加入硼氢化钠一水氯化钯溶液，并用同样的方法用5倍重量的碳，钯活性炭在水溶液相比，氯化钯会工作得很好。
在水20毫升了15.5克的甲酸铵溶液，和温暖的内容他们的反应70C使用热水浴。
当它加热到68℃，把60毫升他们的甲酸铵溶液添加到反应烧瓶中，两毫升部分在5分钟具有良好的搅拌的时间间隔。
混合物开始发出嘶嘶声，和作为的放缓，他们滴加入他们的甲酸铵溶液的其余部分的反应。
当添加的甲酸铵是完整的，他们继续搅拌混合物在70℃热水浴一个小时。
然后他们让混合物冷却下来，同时继续搅拌。
SOP-QC 盐酸麻黄碱检验操作规程
盐酸麻黄碱检验操作规程1. 目的建立盐酸麻黄碱检验标准操作规程，使盐酸麻黄碱检验操作规范化。
2. 范围适用于盐酸麻黄碱的质量检验。
3. 术语或定义3.1 GMP：药品生产质量管理规范(Good Manufacturing Practice)的英文简称。
3.2 SMP：标准管理程序（Standard Management Procedure），用于指导工作的管理类文件。
3.3 SOP：标准操作程序（Standard Operating Procedure），用于指导如何完成一项工作的文件。
4. 职责质量控制部对本规程的实施负责。
5. 程序5.1 检验依据5.1.1《中国药典》2020年版二部（1288页）。
5.1.2 盐酸麻黄碱质量标准（质量标准编号：）5.1.3《中国药典》2020年版四部。
1.【性状】1.1本品为白色针状结晶或结晶性粉末，无臭。
本品在水中易溶，在乙醇中溶解，在三氯甲烷或乙醚中不溶。
1.2熔点依熔点测定法检验操作规程进行测定。
本品的熔点应为217～220℃。
1.3比旋度1.3.1仪器与用具天平（感量0.1mg）、自动旋光仪、量瓶（50ml）1.3.2操作方法取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml 中约含50mg 的溶液，依旋光度测定检验操作规程（10-NK-SOP-QC00208）测定其旋光度，按下式计算本品比旋度：[]lct D αα比旋度100= 式中：l 为测定管的长度，dm ；α为测得的旋光度；c 为100ml 溶液中含有被测物质的重量，g （按干燥品或无水物计算）。
1.3.3标准规定本品比旋度应为-33°至-35.5°。
2.【鉴别】2.1鉴别⑴2.1.1试药硫酸铜试液、20%氢氧化钠溶液、乙醚2.1.2仪器与用具电子天平（感量1mg ）、具塞刻度试管、刻度吸管（1ml ）2.1.3操作方法取本品约10mg ，加水1ml 溶解后，加硫酸铜试液2滴与20%氢氧化钠溶液1ml ，即显蓝紫色；加乙醚1ml ，振摇后，放置，乙醚层即显紫红色，水层变成蓝色。
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反应釜是综合反应容器，根据反应条件对反应釜结构功能及配置附件的设计。
从开始的进料-反应-出料均能够以较高的自动化程度完成预先设定好的反应步骤，对反应过程中的温度、压力、力学控制（搅拌、鼓风等）、反应物/产物浓度等重要参数进行严格的调控。
反应釜是用来完成水解、中和、常压蒸馏、减压蒸馏、蒸发、回流，储存、结晶、氢化等化学反应的不锈钢容器，通过对容器的结构设计与参数配置，实现工艺要求的加热、蒸发、冷却及低高速的混配功能。
以前在陆丰，绝大部分制造者使用外地的麻黄草制造冰毒，制造者从内蒙古、安徽等地收购麻黄草，整车整车地运往陆丰，一卡车就能满满地装上十几吨。
经浸泡，水煮等一系列工序后，1吨麻黄草可以提炼出六七公斤麻黄碱，经过加工后又可以制成约4公斤冰毒。
广东没有药厂需要使用麻黄草，因此，只要有人买麻黄草基本都流入陆丰。
然而，制造者开始放弃麻黄草“转型升级”，现在市场上绝大部分都是转型升级后得化合冰，从福建龙岩等地购买一种叫苯基丙酮化学品，或者溴代苯丙酮。
通过化学反应合成冰毒。
化学合成冰毒的生产工序简单、周期短、产量大，方便，快捷，成本价格也越来越便宜。
”1公斤冰毒以前十几万到几十万元，现在1万元左右，最低的甚至达到7000元。
可谓是利润丰厚啊。
过去制作冰毒只能从成品药中提炼麻黄碱，国家加强管控以后，这方面得到了较好的控制。
如今从内蒙古、新疆等
地购入麻黄草进行提炼，或者直接从福建等地购入化学品溴代苯丙酮进行加工，生成麻黄碱。
25公斤麻黄碱经过三五个小时的简单加工产，就可以变成20公斤的冰毒。
现在，不但生产周期越来越短，而且产量越来越大。
一桶一桶污浊、褐色的半成品把房间塞得像个酱油作坊，一盆一盆的冰毒正在结晶。
化学合成甲基苯丙胺或者氯胺酮需要回流及减压蒸馏系统等。
这些都可以在反应釜上实现。
用反应釜合成的纯度高。
而且搭建好之后操作方便。
配好原料溶剂直接加入反应釜即可。
是大量生产的必备条件。
一条反应釜生产线包括反应釜，其他的配套设施主要有电动搅拌机，冷疑机，真空泵，旋转蒸发仪，离心机，脱水机，加热循环器，排气扇，大桶，称量仪器，抽滤瓶，防毒面罩，搪瓷盆等配套搭建。
小型反应釜包括配套设施系统成本需要8--15万元左右。
20平方米空间，一次产量约10公斤。
用这条生产线制成冰毒的时间大约两天。
中型反映釜系统成本约需要15--25万元。
除了包括上面的配套设备，还包括废水废气处理设施。
为了掩饰生产的废水和废气，还需要安装过滤排污设备，经过过滤的废水哭直接排入河内，而废气也被消味处理。
一次产量约为50公斤。
用这条生产线制成冰毒的时间大约两天。
大型反应釜系统需自配发电机。
费用因具体情况而定。
当然产量也是非
常的高了。
厂家提供免费安装、调试、保养、维修服务。
虽然购买反应釜的成本高，但制毒产量高。
买一个反应釜方便快捷，价格也不算贵，50L的才6千，100升的1万多点，200升的2万左右。
只须掌握用料配比，反应时间，加料速度、搅拌快慢、温度，即可。
用此方法，产品出品率高达65%，即两吨普通化工原料即可合成1吨多的甲基苯丙胺，纯度高达98%，结晶美观。
一开始做可以先进行小试，小试成功以后在进行中试，中试以后就可以开始批量生产。
目前最新技术的全自动反应釜,日产冰毒可达400公斤,且纯度极高。
不锈钢反应釜无法看到里面反应。
油浴必须用于加热的容器，以便跟踪浴温度，可以防止过热在冷凝器返回回流的能力。
在蒸馏时油浴温度在蒸馏头温度计的读数是用来跟踪不锈钢反应釜内部发生了什么的。