儿童慢性乙型病毒性肝炎治疗研究进展

综㊀㊀述儿童慢性乙型病毒性肝炎治疗研究进展张㊀丽综述,许红梅审校(重庆医科大学附属儿童医院,重庆４０００１４)㊀㊀[关键词]㊀儿童;㊀慢性乙型病毒性肝炎;㊀治疗D O I:１０．３９６９/j．i s s n．１００９Ｇ５５１９．２０１９．２０．０３３中图法分类号:R７２,R５１２．６＋２,R４５文章编号:１００９Ｇ５５１９(２０１９)２０Ｇ３１９７Ｇ０４文献标识码:A㊀㊀２０１７年,世界卫生组织(WHO)病毒性肝炎报告指出:目前全球约有２．５亿乙型肝炎病毒(H B V)慢性感染者,其中仅９％慢性乙型病毒性肝炎(简称乙肝)患者得到诊断,仅８％的患者得到抗病毒治疗[１].虽然许多国家都实施了预防性乙肝疫苗普遍接种计划,但H B V慢性携带者总数仍在增加[２].每年约有６０万人死于H B V感染相关疾病,严重威胁人类健康[３].H B V存在于血液㊁精液㊁阴道分泌物㊁唾液等体液中,可经肠道途径㊁非肠道途径(手术㊁牙科护理㊁纹身㊁身体穿刺㊁性接触等)传播.尽管粪便和母乳中也存在低载量H B V,但与传播风险并无明显相关性.在成人之间,H B V主要通过非肠道途径传播,输血相关H B V感染由于血液筛查技术的发展已极为罕见;婴幼儿则大多因胎盘撕裂㊁分娩过程中的创伤㊁婴儿黏膜与受感染母亲体液接触而感染H B V,其中乙肝e 抗原(H B e A g)阳性母亲具有更高的传染性,其后代的感染风险为７０％~９０％,抗乙肝e抗体(抗ＧH B e)阳性母亲则传染性较低.H B V感染后的病情进展受初始H B V感染年龄影响较大,９０％的围生期H B V感染患儿进展至慢性乙肝,２５％~５０％的１~５岁H B V 感染患儿进展至慢性乙肝,５岁以后感染者进展至慢性乙肝的风险大大减低,仅为５％~１０％[４].虽然儿童时期慢性H B V感染为良性过程,但仍有３％~５％的患儿在成年前进展至肝硬化,０．０１％~０．０３％的患儿进展至肝癌,考虑到整个生命周期,则肝癌发病率上升至每年９％~２４％,肝硬化发病率上升至２％~３％[３].因此,与成人患者相比,及时给予慢性乙肝患儿抗病毒治疗同样重要.目前,慢性乙肝常用治疗药物主要有两类,即核苷(酸)类似物(N A s)及干扰素(I F N),临床治愈率均不理想,因此新药研发十分必要.本文就儿童慢性乙肝的治疗研究进展综述如下.１㊀治愈目标:功能性治愈㊀㊀慢性乙肝的治疗目标是提高生存率,改善生活质量,限制疾病向肝硬化㊁肝癌进展.２０１７年,美国肝病研究协会(A A S L D)和欧洲肝病协会(E A S L)联合重新定义了慢性乙肝的治愈目标,提出了３个目标:(１)完全治愈,即肝内共价闭合环状D N A(c c c D N A)完全清除,无肝组织炎症及纤维化,血清H B V D N A㊁乙肝表面抗原(H B s A g)被清除,有或无抗乙肝表面抗体(抗ＧH B s)血清学转换;(２)功能性治愈,不强调完全清除肝内c c c D N A,肝组织炎症及纤维化减轻,清除H BＧs A g㊁H B V D N A,有或无抗ＧH B s血清学转换;(３)部分治愈,指肝内仍存在c c c D N A,肝组织炎症及纤维化减轻,血清H B V D N A清除,H B s A g仍存在.由于H B V感染机体后,在宿主基因组中形成稳定的c c c DＧN A,能不断为病毒复制提供模板,无论急性感染者或慢性感染者,几乎终生都可检出c c c D N A,因此,仅通过目前的治疗手段极难实现完全治愈.H B s A g在H B V感染过程中具有重要作用,通过抗病毒治疗完全清除H B s A g,则停药后复发率较低和预后相对良好[５].因此,通过抗病毒治疗达功能性治愈,被认为是目前理想的治疗终点.２㊀抗病毒治疗适应证㊀㊀我国２０１５年发布的慢性乙肝指南指出:成人慢性乙肝患者抗病毒治疗时机主要决定于H B V D N A 拷贝数㊁血清丙氨酸氨基转移酶(A L T)水平及肝脏炎症程度三个方面,一般而言,处于免疫清除期㊁再活动期是抗病毒治疗的适应证[６].然而,儿童作为特殊个体,在首次发现A L T水平升高后,建议观察６个月再考虑是否开始治疗,因为A L T水平升高可能是其他感染性疾病或自发性H B e A g血清转化所致,暂时并不需要抗病毒治疗[７].对处于免疫耐受期及非(低)活动期患儿,则不推荐抗病毒治疗,可间隔３~６个月或６~１２个月检测１次A L T水平,若A L T高出参考区间上限,则需增加A L T㊁H B V D N A检测频率.需注意的是,A A S L D 根据性别定义了A L T参考区间,男㊁女性分别为小于３５U/L和小于２５U/L,成人及儿童均适用.对于合并人类免疫缺陷病毒(H I V)感染者,H B s A g及抗乙肝核心抗体(抗ＧH B c)阳性并接受免疫抑制剂治疗者, H B s A g阳性并接受器官移植治疗者,肝硬化患者,肝脏组织病理学检查提示显著炎症及纤维化患者,无论A L T处于什么水平,均建议给予抗病毒治疗[８].另有研究表明,给予５岁以下患儿积极的抗病毒治疗,能取得更好的疗效,因此,可考虑适当放宽抗病毒治疗适应证标准[９Ｇ１０].７９１３现代医药卫生２０１９年１０月第３５卷第２０期㊀JM o dM e dH e a l t h,O c t o b e r２０１９,V o l．３５,N o．２０３㊀慢性乙肝常用药物及治疗方法㊀㊀慢性乙肝治疗药物包括I F N㊁聚乙二醇干扰素(P e gＧI F N)和N A s,均可抑制病毒复制㊁减轻肝损伤㊁延缓疾病进展㊁改善生活质量㊁延长生存时间.对于成人慢性乙肝初治患者,推荐首选P e gＧI F N㊁恩替卡韦(E T V)㊁富马酸替诺福韦二吡呋酯(T D F)㊁替诺福韦艾拉酚胺(T A F)[８].T A F全身浓度仅为T D F的１０％,但细胞内浓度高㊁T A F２５m g/d的疗效与T D F ３００m g/d相近,且T A F有更好的肾脏及骨骼安全性[１１].然而,T A F在儿童患者治疗中的应用缺乏相关数据支持,因此不作为儿童慢性乙肝初治首选药[８].针对儿童患者,我国２０１５年发布的慢性乙肝诊疗指南建议１岁以上儿童可选用I F NＧα,２岁以上儿童可选用拉米夫定(L AM)或E T V,１２岁以上可选用T D F[６].此外,美国肝病学会２０１８年建议P e gＧI F N可用于５岁以上儿童[８].３．１㊀单药治疗３．１．１㊀I F N㊀I F N作为一种细胞因子,具有抗病毒和免疫调节双重作用[１２].研究表明,低病毒载量㊁高A L T水平㊁小年龄患者对I F NＧα有更好的应答能力[３,９].欧洲儿科胃肠病学㊁肝病学和营养协会(E SＧP G H A N)推荐I F NＧα用于儿童皮下注射剂量为每平方米体表面积５００~１０００万单位,每周３次,疗程为６个月,并指出其优点为无耐药性㊁疗程短㊁可应用于低年龄患儿,但不适用于存在严重不良反应㊁肝硬化失代偿期及器官移植患儿[１３].T O R R E等[１４]纳入２４０例患儿的随机试验荟萃分析结果表明,在最长的随访周期中,I F NＧα治疗患儿H B V D N A㊁H B e A g清除率分别为２８％和２３％,A L T水平超过参考区间上限两倍者的应答率最高.P e gＧI F N由聚乙二醇与I F NＧα结合形成,有更长的半衰期,可维持良好的血药浓度,药物不良反应较少,每周仅需注射１次,患者依从性较高,但价格相对昂贵.P e gＧI F NαＧ２a治疗剂量一般为每平方米体表面积１０４μg,总量不超过１８０μg,每周１次,P e gＧI F NαＧ２b治疗剂量一般为１．５μg/k g[１５].L A U等[１６]对８１４例H B e A g阳性成人患者的临床治疗研究结果显示,在治疗４８周后,P e gＧI F NαＧ２a组㊁P e gＧI F NαＧ２b联合L AM组H B e A g血清学转换率㊁H B V D N A下降至１ˑ１０５c o p i e s/m L以下的比例,以及H B s A g血清转换率,均高于L AM组,证明了P e gＧI F N治疗慢性乙肝的有效性.小样本研究结果显示,P e gＧI F N治疗３岁以上慢性乙肝患儿,治疗４８周时,H B e A g血清学转换率为２３．８％~２５．７％,H B s A g转阴率最高为８．９％,H B V D N A转阴率可达１６．８％,治疗时间延长至９６周时,上述指标均明显提高,提示适当延长治疗时间可提高疗效,但仍需权衡利弊[１７Ｇ１８].国内研究表明,P e gＧI F N抗病毒治疗在儿童和成人中均是安全的.该研究对１６７例儿童患者和１９７例成人患者进行了P e gＧI F N治疗,近期不良反应比较结果显示,儿童组与成人组三大不良反应均为发热㊁关节肌肉酸痛㊁头痛;发热多为一过性,部分成人与儿童患者无需处理,儿童组需药物降温处理的比例高于成人组(P＜０．０５),但两组患者在及时㊁恰当的对症处理下,均能耐受相关不良反应,无人退出治疗[１９].目前P e gＧI F N 应用于儿童长期治疗的安全性尚不十分明确,尚需进一步的临床研究提供更多的循证医学证据.３．１．２㊀N A s㊀N A s进入人体后,经病毒胸腺嘧啶核苷激酶的作用,转化为具有活性的５ᶄＧ三磷酸盐,竞争性结合于D N A链,从而阻断D N A链的延长,因此, N A s在限制H B V D N A复制方面更具优势.国内外指南均推荐E T V治疗２岁及以上患儿,剂量为０．０１５m g/(k g d);体重大于３０k g的儿童,剂量与成人相同,为０．５m g/d.J O N A S等[２０]将１８０例H B e A g阳性初治儿童(２~１８岁)按２ʒ１随机分为两组,以双盲对照原则分别进行E T V或安慰剂治疗,治疗４８周时,E T V组H B e A g血清转换率㊁病毒应答率㊁H B V D N A＜５０I U/m L的比例,以及A L T复常率均高于安慰剂组(P＜０．０５),E T V组延长治疗至９６周时,病毒学抑制率从４９％上升到６４％,E T V耐药率则从第１年的０．６％上升至第２年的２．６％;治疗期间,患儿对E T V的耐受性良好,无明显不良反应.有研究表明,T D F治疗慢性乙肝的病毒学应答率及A L T复常率均较高[２１],甚至对其他N A s治疗后应答不佳的患者进行T D F序贯治疗也能取到良好的疗效[２２].欧洲专家共识推荐剂量为３００m g/d[１３].２０１２年,１项Ⅲ期临床试验研究评估了１２~１８岁青少年T D F治疗７２周的安全性及有效性,结果显示,T D F组病毒学应答率(H B VD N A＜４００c o p i e s/m L)为８９％,而安慰剂组无人达到病毒学应答(P＜０．００１),T D F和安慰剂治疗A L T复常率分别为７４％和３１％(P＜０．００１),但H B e A g转换率组间比较差异无统计学意义(P＞０．０５);替诺福韦治疗安全性较高,无患者产生耐药性[２３].然而,T D F相较E T V更易导致肾损伤,因此合并肾功能不全的患儿应首先考虑采用E T V 治疗[２４].为获得持续的病毒学应答,H B e A g阳性患者在血清学转化后,建议至少巩固治疗１２个月后再考虑停药,而H B e A g阴性患者建议无限期用药,但将大大增加N A s耐药风险[８].武卫玮[２５]对广州金域医学检测中心２０１６年１月１日至３月２５日检测的全国１５０７例乙肝患者进行了６种常用N A s耐药基因检测与耐药分析,结果发现,在该１５０７例乙肝患者中, L AM㊁替比夫定(L D T)和恩曲他滨(F T C)耐药情况严重,耐药率均为３５．２４％,阿德福韦(A D V)和E T V 次之,耐药率分别为１４．９３％和７．７０％,未发现T D F 耐药患者㊁E T V耐药率底,T D F更是在各类慢性乙肝患者长期治疗中零耐药,因此推荐成人及满足年龄要８９１３ 现代医药卫生２０１９年１０月第３５卷第２０期㊀JM o dM e dH e a l t h,O c t o b e r２０１９,V o l．３５,N o．２０求的患儿将E T V㊁T D F作为一线用药.３．２㊀联合或序贯用药㊀成人患者相关研究表明,单用P e gＧI F N治疗不会出现耐药,但P e gＧI F NαＧ２a和P e gＧI F NαＧ２b联合治疗１２个月后停药６个月,病毒学复发率分别为６９．６％[２６]及３７．５％[２７]㊁N A s序贯/序贯联合P e gＧI F N治疗存在协同作用,可提高疗效,我国相关指南指出:N A s治疗降低病毒载量后,与N A s 单药治疗相比,联合或序贯P e gＧI F N治疗可获得更高的H B e A g血清学转换率和H B s A g转阴率,H B s A g 转阴是 理想的治疗终点 ,因此联合用药值得推荐[７].联合用药在成人患者中的应用已取得较大进展. MA R C E L L I N等[２８]将慢性乙肝患者随机分为A㊁B㊁C㊁D组,A组为起始T D F及P e gＧI F N联合治疗组㊁B 组单用P e gＧI F N㊁C组联合治疗１６周后序贯T D F治疗㊁D组单用T D F,A㊁B㊁C组治疗４８周后停药随访, D组为T D F长期治疗,结果显示,随访至７２周时C 组持续病毒学应答率为７１．９％,其余各组复发率较高;４８周时,A组H B e A g血清学转换率高于其他组, C组转化率最低,但７２周时各组间差异明显缩小;在H B s A g转阴率方面,４８周及７２周时,A组均显著高于B㊁C㊁D组,C组未见H B s A g转阴.该研究证实T D F长期治疗具有较高的病毒学抑制率,而P e gＧI F N 治疗具有较高的H B s A g转阴率,二者具有协同作用.部分小样本研究亦证实联合用药在儿童患者中也具有较高的应答率.B I H A R I等[２９]将３６例免疫清除期患儿分为２组,第１组为序贯治疗组,治疗方案为N A s治疗８周,随后N A s联合P e gＧI F N治疗４４周,第２组为标准治疗组,即单用N A s,结果显示,序贯治疗组H B e A g血清转化率和病毒学清除率高于标准治疗组.该研究还纳入２５例免疫耐受期患儿,结果显示,序贯治疗与标准治疗的疗效相近.但该研究病例数甚少,得到的结论有待进一步研究证实.４㊀抗H B V治疗新药物㊀㊀抗H B V治疗新药主要针对H B V生命周期,包括病毒进入㊁H B V D N A复制㊁H B Vc c c D N A㊁H B V 基因表达㊁H B V核衣壳装配及病毒蛋白分泌等多个阶段的抑制剂.近年来,H B V进入抑制剂的研发日益受到重视.德国MY R G m b H公司研制的病毒进入抑制剂M y r c l u d e xB为乙酰化H B V前S１(P r e S１)短肽,能结合N a＋Ｇ牛磺胆酸共转运多肽(N T C P),从而抑制病毒进入,目前仍处于临床试验阶段[３０]. M y r c l u d e xB在抑制H B V感染的同时,也抑制了N T C P转运胆汁酸的生理功能,可引起血清中胆汁酸水平升高[３１].但有研究发现,当M y r c l u d e xB半抑制浓度(I C５０)达到８０p m o l/L时,即可钝化N T C P的H B V受体功能,该浓度远低于阻断N T C P生理功能所需浓度(I C５０＝５２n m o l/L),因此存在合适的治疗窗口[３２].同样处于临床试验阶段的新药G L S４是一种有效的H B V核衣壳组装抑制剂,对各种耐药H B V 病毒株具有很强的抑制作用,比L AM㊁L D T㊁E T V等典型的H B V聚合酶抑制剂更有效,且G L S４的药代动力学特征良好,急性毒性和反复毒性研究表明, G L S４安全性足以支持人体临床试验[３３].其他新型抗病毒治疗靶向药物,包括H B V感染治疗疫苗㊁免疫调节剂㊁靶向c c c D N A调节剂等,虽能有效控制病毒复制,但仍存在很多问题,还需大量试验以验证安全性和临床应用可行性.２０１８年,L O N G等[３４]的小鼠实验结果显示,通过抑制H B V核糖核酸酶H,可以抑制H B V复制,证实核糖核酸酶H有可能成为抗病毒药物开发的新靶点.肝硬化患者肠道菌群与健康人群有所不同.国内学者的研究结果表明,肠道微生物在慢性乙肝发生㊁发展中起着非常重要的作用.该研究将１８例经抗病毒治疗３年以上仍未实现H B e A g转阴的患者分为２组,实验组(５例)在继续抗病毒治疗基础上给予粪菌移植(F MT)治疗,对照组(１３例)仅继续抗病毒治疗,实验组５例患者中１例中途退出,其余４例患者经１~７次F MT治疗后,３例实现H B e A g转阴,而对照组未出现H B e A g转阴患者[３５].５㊀小㊀㊀结㊀㊀慢性乙肝的治疗仍面临着巨大的挑战,现有治疗手段难以清除H B s A g达到功能性治愈,适用于儿童慢性乙肝的治疗时机㊁疗程也尚未完全明确.采用个体化治疗,在安全㊁有效的原则下联合应用N A s和I F N,并适当延长治疗周期,更有可能清除H B s A g.目前慢性乙肝治疗方案均不能有效清除c c c D N A达到完全治愈,且临床应用受到药物不良反应及年龄的限制.若针对H B 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l l e d t r i a l of t e n o f o v i r d i s o p r o x i l f u m a r a t e i na d o l e sＧc e n t sw i t hc h r o n i c h e p a t i t i sB[J]．H e p a t o l og y,２０１２,６(５６):２０１８Ｇ２０２６．[２４]T S A IH J,C HU A N G YW,L E ES W,e t a l．U s i n g t h e c h r o n i ck i dＧn e y d i s e a s e g u i d e l i n e s t oe v a l u a t e t h e r e n a l s a f e t y o f t e n o f o v i r d iＧs o p r o x i l f u m a r a t e i nh e p a t i t i sB p a t i e n t s[J]．A l i m e n tP h a r m a c o l T h e r,２０１８,４７(１２):１６７３Ｇ１６８１．[２５]武卫玮．１５０７例乙型病毒性肝炎患者对６种核苷类似物的耐药分析[J]．中华临床实验室管理电子杂志,２０１８,６(１):４３Ｇ４６．[２６]MA R C E L L I NP,B O N I N OF,L A U G K,e t a l．S u s t a i n e d r e s p o n s e o fh e p a t i t i sB ea n t i g e nＧn e g a t i v e p a t i e n t s３y e a r sa f t e r t r e a t m e n t w i t h p e g i n t e r f e r o na l p h aＧ２a[J]．G a s t r o e n t e r o l o g y,２００９,１３６(７):２１６９Ｇ２１７９．[２７]P A P A D O P O U L O SV P,C H R Y S A G I SD N,P R O T O P A P A SA N,e t a l．P e g i n t e rf e r o n a l f aＧ２b a sm o n o t h e r a p y o r i n c o m b i n a t i o nw i t h l a m i v u d i n e i n p a t i e n t sw i t hH B e A gＧn eg a t i v e ch r o ni c h e p a t i t i s B:a r a n d o m i s e d s t u d y[J]．M e dS c iM o n i t,２００９,１５(２):５６Ｇ６１．[２８]MA R C E L L I NP,A HNS H,MA X,e t a l．C o m b i n a t i o no f t e n o f oＧv i r d i s o p r o x i l f u m a r a t e a n d p e g i n t e r f e r o n a l p h aＧ２a i n c r e a s e s l o s s o fh e p a t i t i sBs u r f a c ea n t i g e ni n p a t i e n t s w i t hc h r o n i ch e p a t i t i sB[J]．G a s t r o e n t e r o l o g y,２０１６,１５０(１):１３４Ｇ１４４．[２９]B I HA R IL B,V I K R A N TS,R A J E E V K,e t a l．P e g y l a t e d i n t e r f e rＧo nＧb a s e d s e q u e n t i a l t h e r a p y f o r t r e a t m e n t o fH B e A g r e a c t i v e p e dＧi a t r i c c h r o n i c h e p a t i t i sBＧF i r s t s t u d y i n c h i l d r e n[J]．I n d i a nJG a sＧt r o e n t e r o l,２０１８,３７(４):３２６Ｇ３３４．[３０]C H E N G F,WA N G C,L A U G．T r e a t m e n to f c h r o n i ch e p a t i t i sB i n f e c t i o nＧ２０１７[J]．L i v e r I n t,２０１７,３７(S u p p l１):S５９Ｇ６６．[３１]B L A N K A,E I D AM A,HA A G M,e ta l．T h e N T C PＧi n h i b i t o r m y r c l u d e xB:E f f e c t s o nb i l e a c i dd i s p o s i t i o na n d t e n o f o v i r p h a rＧm a c o k i n e t i c s[J]．C l i nP h a r m a c o lT h e r,２０１８,１０３(２):３４１Ｇ３４８．[３２]N K O N G O L OS,N IY,L E M P PF A,e t a l．C y c l o s p o r i nAi n h i b i t sh e p a t i t i sBa n dh e p a t i t i sDv i r u s e n t r y b y c y c l o p h i l i nＧi n d e p e n d e n ti n t e r f e r e n c ew i t h t h eN T C Pr e c e p t o r[J]．JH e p a t o l,２０１４,６０(４):７２３Ｇ７３１．[３３]R E N Q,L I U X,L U OZ,e t a l．D i s c o v e r y o f h e p a t i t i sBv i r u s c a pＧs i da s s e m b l y i n h i b i t o r s l e a d i n g t oah e t e r o a r y l d i h y d r o p y r i m i d i n eb a s e dc l i n i c a l c a nd i d a t e(G L S４)[J]．B i o o r g Me dC h e m,２０１７,２５(３):１０４２Ｇ１０５６．[３４]L O N GK R,L O M O N O S O V A E,L IQ,e t a l．E f f i c a c y o f h e p a t i t i s B v iＧr u s r i b o n u c l e a s eHi n h i b i t o r s,a n e wc l a s s o f r e p l i c a t i o n a n t a g o n i s t s,i nF R Gh u m a nl i v e rc h i m e r i c m i c e[J/O L]．A n t i v i r a lR e s,２０１７Ｇ１１Ｇ１０(２０１９Ｇ０３Ｇ１１),h t t p s://w w w．n c b i．n l m．n i h．g o v/p u b m e d/２９１２９７０８．[３５]R E N Y D,Y EZ S,Y A N G L Z,e t a l．F e c a lm i c r o b i o t a t r a n s p l a n t aＧt i o n i n d u c e sh e p a t i t i sBv i r u seＧa n t i g e n(H B e A g)c l e a r a n c e i n p aＧt i e n t sw i t h p o s i t i v eH B e A g a f t e r l o n gＧt e r ma n t i v i r a l t h e r a p y[J]．H e p a t o l o g y,２０１７,６５(５):１７６５Ｇ１７６８．(收稿日期:２０１９Ｇ０３Ｇ１８㊀修回日期:２０１９Ｇ０４Ｇ２９)００２３ 现代医药卫生２０１９年１０月第３５卷第２０期㊀JM o dM e dH e a l t h,O c t o b e r２０１９,V o l．３５,N o．２０。