盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用分享

N-H
CH3O
O CYP2D6 N-CH3 HO
O
CH3O
O CYP2D6
O
羟吗啡酮
去甲羟吗啡酮 CYP3A4 HO
N-H
HO
O
O
HO
O
O
Heiskanen T et al.Clin Pharmacol Ther. 1998;64:603-611.
羟考酮的代谢
在肝脏中，羟考酮主要的氧化途径为通过CYP3A4/5 的N-去甲 基作用成为去甲羟考酮
羟考酮独特药代动力学优势
蛋白结合率40%~45%,主要与白蛋白结合,脂溶性低。 静脉给药后迅速起效(2~3min),给药后1h脑脊液浓度可为血浆 浓度3倍,由于该药脂溶性低,提示进入脑脊液有主动运输机制。
羟考酮的代谢产物 主要是羟吗啡酮和去甲羟考酮
羟考酮 HO
N-CH3
去甲羟考酮 CYP3A4 HO
1. 2. 3. 4.
起效时间(分钟)
耿立成, 等.地佐辛药理及临床应用新进展. 医学综述. 2012;18(23):4029-4031. Soroori ZZ, et al. JRMS. 2006;11(5):292-296. Tveita T, et al. Acta Anaesthesio Scand. 2008;52(7):920-925. Koch S, et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2008;52(6):845-850.
5-6分钟*5 —— 15-30分钟9 5分钟1
7. 8. 9. 10. 11. 12.
消除半衰期
2-4小时4 2-4小时4
13.1小时7 2.4小时2 3.1小时10 3.5小时1
作用时间
4-5小时*5 0.5小时*5
0.5小时*5 2-4小时8 2-3小时10 4小时11
脂溶性
0.51 3991
研究目的 比较羟考酮不同给药方式的药代动力学
研究人群
23名健康男性受试者 •4部分、单剂量、随机交叉研究
研究设计
•羟考酮注射液给药方式有静注、皮下和肌注，单次剂量为 10mg/ml •羟考酮口服液 ，单次剂量为5mg/5ml
研究终点
药代动力学血样
Data on file. Study code: OXI 1202.
舒芬太尼注射液中文说明书,2010. 地佐辛注射液中文说明书,2009. jones,et al.2013 Nurse's Drug Handbook.2013:553. Hill HF,et al.Anesth Analg.1991 Mar;72(3):330-336. 邓小明,等.北京大学医学出版社.2009:133. 崔琦芬,等.西北国防医学杂志.2013(05):446-448.
20
15
10
5
0
0
4
8
12 时间 (小时)
16
20
24
Data on file. Study code: OXI 1202.
羟考酮的镇痛作用不受代谢产物的影响， 用于肾功能受损者更安全
羟考酮主要代谢产物为羟吗啡酮和去甲羟考酮 1 ：
– 羟吗啡酮有一定的镇痛活性，但其血浆浓度很低 (约2%)，基本 上可以忽略 – 去甲羟考酮几乎无镇痛活性
• 在对皮肤和肌肉进行压力刺激及对皮肤进行热刺激时，当疼痛 强度变得无法忍受时(VAS=9，剧烈疼痛)，对受试者进行询问
Staahl C et al. Pain. 2006;123(1-2):28-36.
皮肤刺激结果： 羟考酮与吗啡对皮肤的镇痛作用相当
安慰剂 吗啡 羟考酮
*与安慰剂比较，P<0.05
在内脏痛方面羟考酮较吗啡镇痛效果更显著
羟考酮与吗啡的疼痛模型比较研究
(μ、κ双受体激动剂 vs. μ受体激动剂)
Staahl C et al. Pain. 2006;123(1-2):28-36.
研究设计
• 24名阿片类药物初治的志愿者(男12名，女12名，平均年龄30岁，范围22-44岁)
筛选与入组
羟考酮静注时达峰时间为5分钟，半衰期为3.5小时
羟考酮不同给药方式的药代动力学参数
参数 AUCn (ng.h/ml) AUC (ng.h/ml) 静注 (n=22) 109.3 110.4 皮下 (n=23) 108.5 109.8 肌注 (n=23) 107.3 108.6 口服 (n=23) 49.9 51.0
评 估
•观察受试者接受吗啡、羟考酮或安慰剂后，在皮肤、肌肉、内脏不同疼痛模式下对压 力、电流强度和温度的痛阈改变
VAS评分标准 18
非痛觉强度评分：1 - 模糊感知到轻度感觉；2 - 明确感知到轻度感觉；3 - 模糊感知到中度感觉；4 - 明确感知到中度感觉
痛觉强度评分： 5 - 疼痛检测阈值；6 - 轻微疼痛；7 - 轻中度疼痛；8 - 中等疼痛强度；9 - 剧烈疼痛；10 - 难以忍受的疼痛 Staahl C et al. Pain. 2006;123(1-2):28-36.
羟考酮-唯一的μ 、κ 双受体激动剂
羟考酮与阿片μ 受体亲和力不高,为吗啡的1/5~1/10； 羟考酮作用于κ 2b受体； 其镇痛作用中μ 或κ 受体所占比例不确定 κ 受体激动剂对内脏化学刺激引起的疼痛有抑制作用,但对热、炎性 和压痛的抑制作用不明显。 合成的特异性κ 受体激动剂阿西马朵林与μ 激动剂不同,较少引起躁 动,无呼吸抑制、躯体依赖和胃肠道蠕动抑制作用
羟考酮是μ 、κ 受体激动剂，对内脏痛效果更好
羟考酮是μ 、κ 受体激动剂，其药理作用包括镇痛，以及其他
抗焦虑、止咳、平滑肌作用等，其镇痛作用无封顶效应
由于其κ 受体激动作用，因而认为对内脏痛有较之单纯μ 受体
激动剂更好的镇痛效果
徐建国. 疼痛药物治疗学. 2007:119.
羟考酮其他作用特点
次要氧化途径为通过CYP2D6 的O-去甲基作用，成为羟吗啡酮
羟考酮
- 羟考酮15mg 单次口服
羟吗啡酮 2.9%
去甲羟考酮 74%
去甲羟吗啡酮 21%
Lemberg 2009
静脉给药后， 羟考酮代谢产物的血浆浓度较低
35 30
25
血浆浓度 (ng/mL)
Oxycodone Oxymorphone Noroxoycodone
羟考酮的药代动力学特点总结
药代动力学特点
静脉推注给药2-3 分钟起效1 消除半衰期3.5小时2 代谢产物无镇痛活性 或血浆浓度很低3
疗效特点
快速缓解疼痛
降低给药频率 代谢产物的临床意 义可忽略
1. Koch S et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2008;52(6):845-850. 2. Data on file. Study code: OXI1202. 3. Riley J, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):175-192.
15
常用阿片类药物的药代动力学参数
临床常用阿片类药物静脉给药后药代动力学特性(单次静脉给药)
阿片类药物
吗啡 芬太尼
舒芬太尼 地佐辛 氢吗啡酮 羟考酮
1. 2. 3. 4. 5. 6.
起效时间
5分钟3 2-3分钟6
1-3分钟*5 15-30分钟2 10-15分钟9 2-3分钟1
达峰时间
30分钟4 3-6分钟4
•这些受试者均身体健康，尤其是他们都没有任何长期疼痛。医学检查和血常规检测均
显示正常
• 随机、对照、双盲、三交叉研究，每位受试者分三次随机给予吗啡 30mg 、羟考酮
研究方法
15mg或安慰剂，在给药前、口服给药后30分钟、60分钟及90分钟进行疼痛实验 •实验性疼痛模型包含皮肤、肌肉、及内脏的多模式(机械、热及电刺激)疼痛实验 •使用视觉模拟评分法(VAS)来评估疼痛和非疼痛感觉
徐建国. 疼痛药物治疗学, 2007:82.
常用阿片类药物类型及作用特点
常用阿片类药物
吗啡、芬太尼家族、氢吗啡酮
类型
μ 受体激动剂
作用特点
强效镇痛
羟考酮
μ 、κ 双受体激动剂
强效镇痛，独特减轻内脏痛； 更少的呼吸抑制作用 镇痛作用机制不明，主要用于术 后中度痛
地佐辛
混合激动-拮抗剂
1. 盐酸羟考酮注射液中文说明书，2013. 2. Savage SR, et al. Addict Sci Clin Pract. 2008;4(2):4-25. 3. 徐建国. 临床麻醉学杂志. 2014, 30(5):511-513. 4. 耿立成. 医学综述. 2012；18(23)：4029-4031.
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Staahl C et al. Pain. 2006;123(1-2):28-36.
肌肉刺激结果： 羟考酮与吗啡对肌肉的镇痛作用相当
研究方法
食道： 牵拉 热刺激 电刺激 肌肉： 压力 电刺激 第1周 随机分组应用羟考 酮、吗啡或安慰剂 皮肤： 夹痛 热刺激 电刺激 第2周 第3周
刺激方式：
基线
食道
肌肉
皮肤
30min
60min 90min
食道 食道
食道
肌肉 肌肉
肌肉
皮肤 皮肤
皮肤
给药方法*： 吗啡口服液：30mg(2mg/ml) 羟考酮口服液：15mg(1mg/ml) *为确保生物利用度差异并不利于羟考酮的疗效，研究选择的吗啡剂量是羟考酮的2倍
7981,12 —— —— 0.71
徐建国.临床麻醉学杂志.2014,30(5):511-513. 耿立成.医学综述.2012;18(23):4029-4031. Tveita T,et c.Acta Anaesthesio Scand.2008;52(7):920-925. 徐建国.疼痛药物治疗学.2007:82-122. 黄宇光,等.疼痛治疗学.2008:50. Koch S,et al.Acta Anaesthesiol Scand.2008 Jul;52(6):845-50.
羟考酮与吗啡、芬太尼等强阿片药相比，免疫抑制作用弱 羟考酮不导致组胺释放,不抑制副交感神经,不导致心动过缓。
羟考酮药物滥用的风险远低于其他μ 阿片受体激动药。
-当下有认为κ受体兴奋可产生镇痛作用和减轻内脏痛作用，但不引起精神
欣快,胃肠道蠕动抑制和呼吸抑制作用,不导致成瘾性。
羟考酮注射液药代动力学研究
羟考酮镇痛作用主要来源于自身活性，代谢产物的镇痛作用基本 可忽略 1 由于代谢产物羟吗啡酮的活性较弱、临床作用甚微，所以羟考酮 用于肾功能受损者更安全 2
1. Riley J, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):175-192. 2. NHS pain management guideline book 2012. Available at: /resources/4/pain%20guidelines%202012[1]%20(1).pdf
盐酸羟考酮注射液药理药代 及临床应用分享
阿片受体主要类型及效应
受体
μ κ δ σ
激动效应
μ1：脊髓上镇痛，镇静，催乳素分泌 μ2：呼吸抑制，欣快，瘙痒，缩瞳，抑制肠蠕动，恶心呕吐，依赖性 脊髓镇痛，呼吸抑制，镇静，致幻觉
脊髓镇痛，平滑肌效应，缩瞳，调控μ受体活性
呼吸加快，心血管激动，致幻觉，瞳孔散大
Cห้องสมุดไป่ตู้ax (ng/ml)
tmax ( 小时) t1/2z (小时)
35.29
25.31
0.5 3.61
22.89
0.5 3.54
10.35
1 3.32
0.08
3.45
AUC：曲线下面积；AUCn：最后一次测定血药时曲线下面积； Cmax：峰浓度； tmax：达峰时间；t1/2z ：终末期半衰期
合适的消除半衰期（3.5小时），降低给药频率，同时不增加药物蓄积风险
Data on file. Study code: OXI1202.
羟考酮起效迅速，与芬太尼相当
地佐辛 (i.v.)
1
15-30 10 5 2-3
哌替啶 (i.m.)
2 3
吗啡 (i.v.)
芬太尼 (i.v.)
4
羟考酮 (i.v.)
4
2-3
0 5 10 15 20 25
i.m.：肌注； i.v.：静注 q
Staahl C et al. Pain. 2006;123(1-2):28-36.
研究方法
食道刺激探头
气囊内含感温器和电极 液体注入后气囊膨胀
研究方法
• 在内脏机械和热刺激期间，受试者持续进行疼痛强度的评分。 使用这些数据来绘制刺激 - 反应曲线
• 在所有组织电刺激过程中，当VAS达到1、3、5、7时，对受试 者进行询问，并记录刺激强度