化药原料药生产工艺信息表new
附件1:
化药原料药生产工艺信息表
受理号：药品名称：
生产单位：
生产地址（具体到厂房/车间、生产线）：
注：
1）关键起始物料的来源、制备工艺、质量标准和分析方法作为生产工艺信息表附件。
2）关键中间体的质量标准和分析方法作为生产工艺信息表附件。
3）原料药的放行标准作为生产工艺信息表附件。
4）列表标注关键工艺步骤及工艺参数的信息。
无菌原料药生产工艺验证方案
目录 1 概述 (1) 2 验证目的 (1) 3 适用范围 (1) 4 职责 (1) 5 验证人员 (1) 6 验证要求 (1) 7 验证工艺 (2) 8 工艺描述 (2) 9 取样计划及可接受标准 (5) 10 验证过程 (6) 11 验证结果与评价 (8) 12 偏差 (10) 13 稳定性试验 (10) 14 再验证 (10)
1概述 1.1产品描述 1.2公司生产的*****为无菌原料药，其工艺验证主要为工艺过程的验证，包括精制结晶、 过滤洗涤烘干、包装和无菌生产验证，以及不溶性颗粒的控制。 1.3验证采用同步验证，取连续三批试生产批的数据利用制图（或表）统计分析方法进行数 据分析。 1.4本验证是在厂房设施验证、设备验证、设备清洗验证、工艺用水验证、无菌生产验证已 完成的基础上进行的。 2验证目的 通过验证证明*****无菌原料药的生产工艺处于控制状态，所有被定义为关键工艺及控制参数范围已被验证，此工艺能恒定地生产出符合预先规定的质量标准的产品。 3适用范围 适用于公司*****无菌原料药生产工艺的验证 4职责 4.1生产技术部负责验证方案和验证报告的起草、生产计划的安排（包括与各部门的协调）。 4.2生产车间负责生产的进行和批生产记录的填写。 4.3质量管理部负责检验方法的验证和中间过程、产品的检测。 4.4验证工作组负责验证方案和验证报告的审核和批准。 5验证人员 6 6.1所有原辅料必须通过各个原辅料测试标准规定的所有项目 6.2
6.3 品分成三个1/3部分，在每个部分中取样，开始的1/3为B；中间的1/3为M，末了的1/3为E。 6.3.1验证时的取样除常规取样点外，还必须增加额外的取样点。 6.3.2每个部位的样品，必须单独测试有关项目。 7验证工艺 8 8.1工艺流程图及工序管理点 8.1.1工艺流程图
非无菌原料药工艺验证方案模版
工艺验证方案 本公司氯化钾产品是非无菌原料药产品，为保证生产工艺在实际生产中的有效性和可靠性，故对其进行工艺验证，本工艺验证采用同步验证的方式。本生产工艺的验证是由质量管理部负责组织，生产技术部、设备工程部、生产车间及QC检验室有关人员参与实施。 本工艺验证方案参考了GMP2010年版的生产工艺验证的指导原则。 验证小组成员 方案制订 方案审核 方案批准
目录 1. 基本情况 (4) 1.1. 概述 (4) 1.2. 生产工艺 (4) 1.2.1. 生产工艺流程图 (4) 1.2.2. 生产工艺的详细描述 (4) 1.2.3. 关键工艺步骤和参数 (4) 2. 验证目的 (5) 3. 验证前提 (5) 3.1. 工艺环境包括公用系统情况 (5) 3.2. 工艺设备情况 (5) 3.3. 所用原辅料和包装材料情况 (5) 3.4. 所用文件的准备情况 (6) 3.5. 人员情况 (6) 4. 验证方案 (6) 4.1. 验证计划 (6) 4.2. 第一步反应（生产XXXXX粗品）的验证（应包括所有重点 考察的生产关键参数、结晶、离心、干燥） (6) 4.2.1第一步反应（生产XXXXX粗品）关键工艺参数验证 (6) 4.2.2第一步反应收率情况验证 (7) 4.2.3第一步反应中间体的质量情况验证 (7) 4.3. 粗品精制工序的验证 (8) 4.3.1溶解脱色验证 (8) 4.3.2 结晶工序验证 (8) 4.3.3 分离工序验证 (9) 4.3.4 干燥工序验证 (10) 4.3.5小批成品收率情况验证 (10) 4.3.6小批成品的质量情况验证 (11) 4.4批混合工艺的验证 (11) 4.4.1批混合工序关键工艺参数验证 (11) 4.4.2批混合效果的验证 (11) 4.5最终成品的质量情况验证 (12)
化学原料药的制备工艺研究
新药申报与审评技术本栏目由国家食品药品监督管理局药品审评中心协办 3读者意见反馈请点击www .ne wdrug .cn 或发送至E 2mail:wangyumei@ne wdrug .cn,联系人:王宇梅,联系电话:(010)82282300-802 ★指导原则解读系列专题(二) 化学原料药的制备工艺研究 马 磊 (国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038) [摘要] 文中结合化学原料药注册申报中一些有代表性的问题,尝试对《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》进行解读。 [关键词] 指导原则;化学原料药;制备工艺 [中图分类号]R95 [文献标识码]A [文章编号]1003-3734(2008)18-1634-03 M anufactur i n g process of chem i ca l drug subst ances MA Lei (Cen ter for D rug Evaluation,S tate Food and D rug A dm in istration,B eijing 100038,China ) [Abstract] “Guidance of manufacturing and structure elucidati on for che m ical drug substances ”was tenta 2tively inter p reted herein by discussing certain typ ical phenomena occurred in che m ical drug substances registrati on . [Key words] guidance;che m ical drug substances;manufacturing p r ocess 原料药即药品中发挥药理作用的活性成分。原料药与辅料共同组成临床应用的药物制剂。我国对原料药实行注册审批制度,规定原料药应当与制剂一起经过临床前研究和临床研究,证实其安全有效后方可生产上市。 我国是化学原料药和药用中间体的生产大国,但是与医药工业发达的国家相比,无论是在生产工艺水平还是在研究开发理念方面,都存在着一定的差距。2005年,国家食品药品监督管理局组织相关人员,制定并发布了《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》,希望籍此建立起原料药研究和注册申报的一般原则和技术要求,并推动我国原料药生产工艺水平和研发理念逐步与发达国家接轨。目前该指导原则已起到了较好的推动作用,但是在原料药的研究和评价中仍然有一些认识需要进一步澄清,比如研究者对于申报资料中应该提交哪些研究信息,以及为什么要提交的问题仍然存在疑惑。本文结合原料药注册申报中发现的一些问题展开讨论。 根据指导原则内容划分,本文主要对概述、制备工艺研究一般过程、制备工艺研究的一般内容等三个部分进行分析解读。 概述 概述部分就本指导原则起草的目的和意义、适用范围等方面进行介绍。 本指导原则代表了药品注册评价机构目前对化学原料药制备工艺研究的一些认识,但并非硬性要求;由于具体制备工艺研究的复杂性,指导原则不可能涵盖研究过程中可能遇到的所用问题,但它提供了制备工艺研究过程中应当遵循的一般原则,并为研究者和评价者提供了一个互相了解的平台。所以本指导原则的目的是通过对化学原料药制备工艺研究一般规律的阐述,使药品研发者和评价者在这一问题上尽可能地达成共识,从而有效地提高药品研发和药品注册的效率。 原料药制备研究的一般过程 原料药制备研究的一般过程分为六个阶段:①确定目标化合物。②设计合成路线。③制备目标化合物。④结构确证。⑤工艺优化。⑥中试放大研究和工业化生产。 以上几个阶段基本反映了化学原料药制备研究的大致过程。但是应当看到,这些阶段并不是按序进行、一贯而下的,而是往往要经过多次的反复和调整甚至推倒重来的过程才能达到目的。因此,在研究设计的初始阶段,就应当对后面几个阶段的工作难度和可行性进行评估,以尽可能避免半途而废的结局。 另外,就整个药品的研究过程而言,原料药的制 — 4361—
关于原料药合成路线长短的考虑
关于原料药合成路线长短的考虑审评四部黄晓龙 近年来，随着对原料药生产厂实施GMP认证以及法规对生产工艺与申报工艺一致性的要求，各方面对原料药的生产与质量要求越来越严。而另一方面，国内各种小型化工厂或公司看准时机纷纷生产一些与原料药合成相关的中间体或原料药粗品，销售给原料药生产厂。因此，部分原料药生产厂为降低GMP管理与生产的成本，改用外购中间体甚至是原料药粗品作为起始原料，缩短合成路线的事情时有发生。具体有以下一些情况：1）将原批准工艺的前面步骤转到联营企业，由联营企业按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再由申报单位通过精制或一两步反应制得成品；2）购买其他公司按化工产品生产的中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备；3）委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备。 对此类情况，究竟应当如何考虑？下面仅从技术的角度谈几点个人看法，以供有关各方在决策时参考。首先，我们应当认识到：对药品质量的管理与控制不能仅停留在对终产品的质量检测上，而需要对药品的生产、流通等各环节进行全程的监管，才能有效地保证患者能用上质量可控的药品。这也是国内外对药品实行GMP、GSP等管理的主要原因。对于原料药的管理也同样如此，原料药生产厂只有切实按照GMP的要求组织对原料药的生产，才可能得到质量稳定可控的原料药，这也是原料药不同于一般化工产品的关键所在。其次，按照GMP的要求生产出来的药用中间体或粗品，其各方面（如生产环境、对有毒溶剂与试剂的使用、药检部门的有效监管等）的要求与一般的化工产品有着本质的区别，质量也更有保证，不会掺杂对身体有害的杂质。其三，原料药生产厂很难准确了解外购的中间体或粗品的生产过程，对其中可能含有的工艺杂质与残留溶剂难以把握，这样就导致在后续的工艺过程中很难采取针对性的措施加以纯化，并在原料药的质量研究与标准中进行分析与控制，从而给药品的安全性带来隐患。并且这些中间体或粗品的生产厂在今后的生产过程中，很可能会对生产工艺进行变更，如不及时告知原料药生产厂，则很难对此种变更可能对质量的影响进行及时有效的研究与控制，从而影响原料药的质量。其四，从合成工艺本身来说，每一步化学反应结束后，一般会根据反应的实际情况，对反应产物作针对性的分离纯化，然后再进行下一步反应。如果外购的中间体或粗品并不是严格按照药品GMP的要求进行生产与质量控制，要想在后续短短的几步工艺中对所有的杂质进行纯化是很困难的，更何况对杂质的概况一无所知时就更是如此。最后，原料药质量标准中的各杂质（包括有机、无机杂质与溶剂残留量等）检查项都是根据具体的生产工艺与质量研究结果确定的，如果外购中间体或粗品的生产工艺发生了改变，而原料药厂又不能及时准确地获知有关信息的话，现行的质量标准就很可能检测不出新引入的工艺杂质。 正是基于以上一些考虑，国外药政管理当局在审评原料药的制备工艺资料时，均对其合成路线的长短有所要求。例如，FDA要求合成原料药的反应步数至少应为三步。欧盟要求至少有一步化学反应（不包括成盐或精制）是在申报的企业生产，并且要在起始原料中确定一个关键原料，该原料也应在符合GMP条件的车间进行生产。一般而言，合成原料药的制备工艺应该从该药品的主结构开始形成之前的原料开始申报。 因此，建议我国的原料药申报企业在确定申报合成路线的长短时应首先考虑对产品质量的影响。尽量使用工艺成熟、质量有保证的起始原料。并在本企业进行三步以上的化学反应，以保证有足够的工艺步骤针对性地对杂质进行分离、纯化。对外购的起始原料和中间体，应在详细了解其制备工艺的基础上，进行全面的质量研究，对工艺涉及的有关物质及残留溶剂做必要的控制，结合后续工艺要求制定可行的外购起始原料和中间体的质量要求。另外，为保证外购起始原料和中间体的生产工艺与质量的稳定，应与外购起始原料和中间体的生产厂建立可靠的信息共享机制，一旦工艺有改变，则原料药的申报单位应重新对外购的起始原料和中间体进行质量研究，评估这种工艺改变对其质量的影响，并对终产品进行严格的质量研究，保证其质量不低于原工艺产品。
工艺规程模板
xxxxxx工艺规程 湖南迪诺制药有限公司
xxxxxxx工艺规程 目录 一、产品概述 二、原材料、包装材料规格及质量标准 三、生产过程执行文件 四、化学反应过程及生产流程图 五、工艺过程 六、成品的质量标准及检验方法 七、技术安全、工艺卫生及劳动保护 八、综合利用与“三废”治理 九、操作工时与生产周期 十、劳动组织与岗位定员 十一、主要设备一览表及主要设备生产能力 十二、原材料消耗定额和技术经济指标 十三、总摩尔收率计算公式 十四、物料平衡 十五、附录
一、产品概述 1、产品名称 中文名称： 汉语拼音： 英文名称： 2、化学结构 化学结构式： 分子式：l分子量： 3、理化性质：。 二、原材料、包装材料规格及质量标准 1、原材料规格及质量标准 2、包装材料 外包:.
内包:. 三、生产过程执行文件 1、工艺规程 ？？ xxxxx工艺规程 2、管理制度 SMP-PR-02000 生产前检查管理制度 SMP-PR-02100 生产结束操作规程 3、生产SOP SOP-PR-01600 原料车间外包岗位SOP SOP-PR-02001 原料车间内包岗位SOP SOP-PR-？ xxxxxxx合成岗位SOP SOP-PR-？ xxxxxx合成岗位SOP SOP-PR-？ xxxxxxx岗位SOP SOP-PR-？xxxxxx岗位SOP SOP-PR-02302 车间中间站岗位SOP SOP-PR-03602 洗衣岗位SOP 4、设备SOP SOP-EQ-18500 搪玻璃反应釜设备操作SOP SOP-EQ-18600 搪玻璃反应釜设备维护保养检修SOP SOP-EQ-？热风循环烘箱操作SOP SOP-EQ-？热风循环烘箱维护保养检修SOP SOP-EQ-？ YZG-1400(单开门)型真空干燥机操作SOP SOP-EQ-？ YZG-1400(单开门)型真空干燥机维护保养检修SOP SOP-EQ-19700 YZG-1400(双开门)型真空干燥机操作SOP SOP-EQ-19800 YZG-1400(双开门)型真空干燥机维护保养检修SOP SOP-EQ-？ SS-800三足式离心机操作SOP SOP-EQ-？ SS-800三足式离心机维护保养检修SOP SOP-EQ-18900 SS-1000三足式离心机操作SOP
原料药杂质管理规程精讲
1. 目的：为了加强原料药杂质管理，确保上市药品质量。 2. 适用范围：本公司生产的原料药产品。 3. 责任者：QC、QC负责人、QA负责人、质量受权人。 4. 内容： 4.1杂质的定义及分类 4.1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。。 4.1.2分类： ●按化学特性分类：有机杂质、无机杂质、有机挥发性物质。（1）有机物质 ①有关物质 －起始原料 －中间体、副产物 －降解产物 －聚合物 －异构体 ②多晶型杂质 （2）无机杂质 －无机盐 阴离子 阳离子
－重金属催化剂 －过滤介质、活性炭 （3）有机挥发性物质 残留溶剂 ●按来源分类：有关物质（反应前体、中间体、副产物、降解产物等）、其它杂质、外来物质。 ●按结构分类：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物。 4.2杂质的检测方法 ●原子吸收分光光度法：检查金属杂质 ●毛细管电泳法：抑肽酶中检查去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸-抑肽酶两个特定杂质 ●色谱法：液相色谱法，检查有机杂质的主要方法 薄层色谱法，作为液相色谱法的补充 气相色谱法：检查挥发性杂质 ●热分析法：检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和稳定性） ●拉曼光谱法、红外光谱法、X-射线粉末衍射 ●生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量） 4.3杂质的控制 4.3.1残留溶剂控制 ●标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查； ●建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法； ●应注意供试品溶液的配制，要求供试品在溶剂中溶解； ●方法学试验应进行回收试验，确认是否有基质干扰； ●采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准确度。 4.3.1.1残留溶剂检测的常见问题 ①共出峰干扰 ②热降解干扰 ③基质效应的影响 ④药品溶解性的影响
工艺验证的方案模版原料药
工艺验证方案 本公司产品XXXXX是非无菌原料药产品，为保证生产工艺在实际生产中的有效性和可靠性，故对其进行工艺验证，本工艺验证采用同步验证的方式。本生产工艺的验证是由质量管理部负责组织，生产技术部、设备工程部、生产车间及QC检验室有关人员参与实施。 本工艺验证方案参考了ICH Q7A的生产工艺验证的指导原则。 验证小组成员 方案制订 方案审核 方案批准
目录 1. 基本情况 (4) 1.1. 概述 (4) 1.2. 生产工艺 (4) 1.2.1. 生产工艺流程图 (4) 1.2.2. 生产工艺的详细描述 (4) 1.2.3. 关键工艺步骤和参数 (4) 2. 验证目的 (5) 3. 验证前提 (5) 3.1. 工艺环境包括公用系统情况 (5) 3.2. 工艺设备情况 (5) 3.3. 所用原辅料和包装材料情况 (5) 3.4. 所用文件的准备情况 (6) 3.5. 人员情况 (6) 4. 验证方案 (6) 4.1. 验证计划 (6) 4.2. 第一步反应（生产XXXXX粗品）的验证（应包括所有重点 考察的生产关键参数、结晶、离心、干燥） (6) 4.2.1第一步反应（生产XXXXX粗品）关键工艺参数验证 (6) 4.2.2第一步反应收率情况验证 (7) 4.2.3第一步反应中间体的质量情况验证 (7) 4.3. 粗品精制工序的验证 (8) 4.3.1溶解脱色验证 (8) 4.3.2 结晶工序验证 (8) 4.3.3 分离工序验证 (9) 4.3.4 干燥工序验证 (10) 4.3.5小批成品收率情况验证 (10) 4.3.6小批成品的质量情况验证 (11) 4.4批混合工艺的验证 (11) 4.4.1批混合工序关键工艺参数验证 (11) 4.4.2批混合效果的验证 (11) 4.5最终成品的质量情况验证 (12)
关于化工制药工艺优化的分析
关于化工制药工艺优化的分析 发表时间：2018-06-11T10:33:24.607Z 来源：《中国蒙医药》2018年第3期作者：朱琳1 董德海2 [导读] 随着药品流通的越来越多，对于化工制药的工艺要求也越来越高，其不仅要保证药品的清洁度 朱琳1 董德海2 哈尔滨中药四厂有限公司哈尔滨 150025 【摘要】当前，随着药品流通的越来越多，对于化工制药的工艺要求也越来越高，其不仅要保证药品的清洁度，还要保证药品的生产效率。所以当前的化工制药厂，需要对自身的制药工艺进行有效的优化，让药品的制造能够满足我国的真正国情。本文主要探讨了化工制药工艺之中存在的相关问题，并且对化工制药工艺优化办法进行了探索，期望以此促进化工制药工艺的有效开展。【关键词】化工制药；工艺；优化；应用 前言：化工制药的工艺对药品的质量有着直接的影响，因此，需要对制药的工艺进行优化，分析其中存在的问题，提高药品的质量。诸多制药企业在药品的生产过程中，采用化工制药的方法，化工反应成为了药品制作的主要过程。药品的生产环境、设备质量等因素成为了影响药品质量的关键。对化工制药进行工艺上的优化，能够有效提高药品生产的质量，同时能够提高企业的经济效益，给广大人民带来社会效益。 1.我国化工制药工艺的现状药品生产的完成需要经过制药反应及药品的包装，这是药品整个制作过程的主要程序。药品在制作的过程中受到了反应环境的封闭程度、药品本身清洁程度以及生产设备的影响。药品在制作的过程中涉及到大量的化工反应，假使没有封闭的环境，将会给药品在质量上造成影响，此外，生产设备也是关键的因素，药品在生产的过程中离不开设备的参与。制药过程中需要引用先进的设备，保证药品能够满足工艺上的要求，确保企业的生产效益。制药工序完成后，需要对生产的药品进行包装，通常情况下，药品生产企业的包装材料都是从专门的包装材料生产企业中引进的，这就造成材料在运输过程中难免会与外界进行长期的接触，没有消毒的材料直接对药品进行包装，将会造成药品遭受到污染。因此，制药企业需要在药品包装前对包装材料进行消毒，保证包装材料本身的清洁，确保药品达到相应的质量标准。从药品的整个生产工艺来看，不但要注意药品制作的过程，还应该对药品的包装过程引起足够的重视，做好药品生产过程的消毒工作，提高药品的质量，增强企业的良好信誉。 2.化工制药工艺中存在的问题在进行化工制药过程当中其实是存在很多问题的，这些问题看似无关紧要，但对我们的健康却会带来很大的威胁。首先就是生产设备问题。在进行制药的过程当中，制药的设备是非常重要的，在整个环节当中单当一个非常重要的职责。但是，根据相关调查发现我国很多的制药企业在进行设备选取的时候，并不是那么谨慎，很多正在使用的设备存在着很多不安全因素，不能够适应当前制药工艺的发展。通过了解发现药物的生产设备除了能够满足药物生产之外，还能够对药物的相关性进行检测。这种形式之下生产出来的药物更加能够满足市场的需求，也更加能够保证消费者的利益。这也是消费者对于药物的要求之一，所以大多数生产设备是自带杀菌消毒作用。一般采用的是高温杀毒这样的一种形式，这种形式能够很快的达到清洁药物的目的，此外也是比较经济便捷。还有一种设备就是采用灭菌水喷色这样的一种形式，这也是我国很多制药企业一直采用的形式。随着科学技术的不断发展，现在又有了一种新的形式，就是采用超声波的形式来对药物进行冲击，从而达到清洁以及消毒的目的。相比于前面的两种形式，这种形式能够更好的对药物进行清洗，达到清洁药物的目。但是在实际过程当中，这个环节还存在着很多问题，我国相关的制药企业并没有在这一环节严格把控，导致生产出来的药物很多都存在质量问题，这是对消费者极为不负责任的一种做法，也是相关厂商以及国家机构需要注意的地方。 3.化工制药工艺优化的方法 3.1提高适应性，增加设备使用率在化工制药的生产过程当中，为了能够更好的满足市场需求，就必须要完善设备，这样才能使得设备达到更好的使用效率。此外，提高了它的生产效率之后，也能够让它的资金被节省下来，能够用在其他地方。而在日常的生产过程当中，为了能够保证生产效率，就必须要保证生产设备具有良好的性能以及良好的灭菌效果，将生产性能和灭菌效果进行有机融合。此外，企业在生产时还要根据实际情况来对自己的生产作出调整，要学习一些先进的生产方式，来对自身的生产进行不断创新，让各方面都能够达到一个良好的效果。只有让各方面都能够达到较好效果之后，才能够保证整个生产过程的系统性以及完整性，最终达到提高生产效率的目的。 3.2包装清洁为了能够保证药品制成的清洁性，除了要对药品本身进行清洁之外，还要对药品的包装进行深度清洁，只有这样才能够真正做到全方位的清洁，从而保证了消费者的生命安全。在对包装进行清洁的时候，大多数企业更愿意选择高温灭菌这种形式，因为这种形式相比前一种形式来说成本是比较低的，很多小型企业都能负担得起。此外，还有一种形式就是采用干燥剂灭菌的这种形式，也能够对药品的包装进行灭菌。相比于前面的两种形式，这种形式的优点在于它的清洁度是可以调整，根据实际情况可以选择不同的清洁力度。在这一般药物进行清洁的时候，只需要保证它的等级达到10万级即可，而对一些特殊用途的药物就需要它的等级达到30万级。此灭菌方式相比于前两种更加能够适合实际情况，是一种比较灵活的形式。在进行日常制药的过程当中，除了要注意对药品和包装的清洁之外，还要注意保持生产车间的卫生。 3.3提高生产效率在化工制药企业的日常生产过程当中，为了能够提高自己的生产效率，就必须要进行实际情况的考察，将所学习的理论和实际进行结合起来，只有这样才能够真正提高效率。在这里日常工作流程进行制定的时候，必须要参照实际的情况，要根据实际情况来做出具体的调整。此外，还要与时俱进，不断学习西方的一些先进经验，积极引进一些先进的技术，只有这样才能够不断的优化生产过程，从而达到提高生产效率的目的。结语
年产20吨氯霉素原料药工艺设计毕业设计
年产20吨氯霉素原料药 生 产 工 艺 设 计
基本框架设计 第一章前言 第二章工艺设计 第三章物料衡算 第四章设备选型 第五章参考资料 车间设计见AutoCAD图形
第一章 前言 1.1 氯霉素的相关介绍 氯霉素的化学名为1R ，2-（-）-1-对硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-1，3-丙二醇，（1R ，2R ）-（-）-p-nitropHenyl-2-dichloroacetamido-1，3-propanediol 。氯霉素分子中有两个手性碳原子，有四个旋光异构体。化学结构式为： O 2N C C OH H H NHCOCHCl 2 CH 2OH O 2N C C H OH NHCOHCCl 2 H CH 2OH O 2N C C H OH H NHCOCHCl 2CH 2OH O 2N C C OH H NHCOHCCl 2H CH 2OH 1R ，2R （-）1S ，2S （+）1S ，2R （+）1R ，2S （+） 上面四个异构体中仅1R ，2R （-）〔D （-）苏型〕有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。 白色针状或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末；味苦。在甲醇、乙醇、丙酮、丙二醇中易溶。在干燥时稳定，在弱酸性和中性溶液中较安定，煮沸也不见分解，遇碱类易失效。mp.149~153℃。易溶于甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中，微溶于水。比旋度〔α〕25-25.5°（乙酸乙酯）；〔α〕D25+18.5°~21.5°（无水乙醇）。
氯霉素是由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素。氯霉素的化学结构含有对硝基苯基、丙二醇与二氯乙酰胺三个部分，分子中还含有氯。其抗菌活性主要与丙二醇有关。 氯霉素类抗生素可作用于细菌核糖核蛋白体的50S亚基，而阻挠蛋白质的合成，属抑菌性广谱抗生素。氯霉素注射液为抗生素类药。有广谱抑菌作用。用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、布氏杆菌、脑膜炎球菌、链球菌、肺炎球菌等感染，对多种厌氧菌感染有效，亦可用于立克次体感染。有引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能，有时可引起精神症状，长期应用可引起二重感染，新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合征。 1.2本次设计的目的和意义 化学原料药之化学合成药又可分为无机合成药和有机合成药。无机合成药为无机化物(极个别为元素)，如用于治疗疗胃及十二指肠溃疡的氢氧化铝、三硅酸镁等;有机合成药主要是由基本有机化工原料，经一系列有机化学反应而制得的药物(如阿司匹林、氯霉素、咖啡因等)。氯霉素属于有机合成药。 目前，我国已经成为世界原料药生产大国，能够生产1500种原料药，多个品种产量位居世界第一。同时还可以生产多种药品制剂、生物制品、疫苗和医疗器械，2007年全国医药工业总产值达到6679
原料药生产GMP流程
GMP车间流程 一．物料管理：包括原料，辅料和包装材料，中间产品，成品等； 目标：（1）预防污染，混淆和差错； （2）确保储存条件，保证产品质量； （3）防止不合格物料投入使用或成品出厂； （4）控制物料的追溯性，数量，状态和效期； 内容：（1）规范购入：药品生产所用物料应符合药品标准，包装材料标准或其他有关规定，不得对药品的质量产生不良影响；药品所用物料应从符合规定的单位购进，并按规定验收入库；可通过以下措施来保障：供应商的选择和评估，定点采购，按批验收和取样检验； （2）合理储存：物料的储存需按其性质分类贮存，在规定条件下贮存，在规定期限内使用及贮存期的养护 ①分类原则：常温，阴凉，冷藏及低湿等分开；固体，液体原料分开储存； 挥发性物料避免污染其他物料；特殊物料按相应规定储存和管理并 立明显标志； ②储存条件：温度：冷藏：2~10℃阴凉：20℃以下常温：0~30℃ 相对湿度：一般为45%~75%；特殊要求按规定储存； 储存要求：遮光、干燥、密闭、密封、通风等； ③使用期限：物料应按规定的使用期限储存，无规定使用期限的，其储存一般不超 过三年，期满后复检； ④仓储设施及养护：储存区应有与生产规模相适应的面积和空间，用于存放物料， 中间产品，待验品和成品，应能最大限度地减少差错和交叉污染；仓储区要保持清洁和干燥，照明通风及温湿度的控制应符合储存要求并定期监测； （3）控制放行与发放接收：①物料状态与控制：待验：黄色，处于搁置等待状态；合格：绿色，允许使用或被批准放行；不合格：红色，不能 使用或不准放行； ②发放和使用：质量管理部门依据物料的购进情况及检验结果确定 物料是否被放行，依据生产，包装指令发放，发放领用应复核，及 时登记卡，帐，便于追溯，物料的拆零环境应和生产环境相适应， 防止污染，做到先进先出，近期先出； ③中间产品的流转：为避免物料在传递的过程中出错，应按规程操 作，及时正确标志、发放、接收、认真复核并做好记录； ④成品放行：放行前质量管理部门应对有关记录进行审核，包括配 料，称重过程的复核，各生产工序检查记录，仪器设备操作记录， 清场记录，中间产品质量检验结果，成品质量检验结果等，符合要 求并有审核人签字方可放行；未经审核批准的成品不得发放销售； ⑤特殊物料的管理：成品标签应由专人保管，凭批包装指令发放， 按实际需求量领用，标签要计数发放，领用人核对，签名，使用数， 残损数及剩余数之和与领用数相符，印有批号的残损或剩余标签应 有专人负责计数销毁，标签发放使用销毁应有记录；剧毒品及贵重 物品应专人专柜，双人双锁保存； （4）有效追溯：物料，中间产品和成品均要建立系统唯一的编码，以区别于其他所有种类和批次：①物料的编码系统：物料代码：通过物料代 码能有效识别物料的种类，具体名称，规格及其标准，根据物料代
FDA对原料药检查的流程
FDA对原料药的检查流程 、概述 "FDA是美国食品药物管理局(Food and Drug Administration) 的英文缩写，它是国际医 疗审核权威机构，由美国国会即联邦政府授权，专门从事食品与药品管理的最高执法机关。 FDA 是一个由医生、律师、微生物学家、药理学家、化学家和统计学家等专业人事组成的致力于保护、促进和提高国民健康的政府卫生管制的监控机构。就原料药而言，FDA检查目的是为了保证从国外进口的原料药的质量充分符合USP的要求，美国政府规定外国的药物生产 商向美国出口药物产品，除了要对该产品的样品进行质量检查之外，还要对药物制造企业的 相关设施进行检查才能做出批准与否的决定，FDA现场检查由此而生。FDA检查主要分为三 类：一是批准前的现场检查(Pre —approval Inspection) ，即我们通常说的"FDA检查”， 对新药和仿制药品的生产采取的检查行动；二是定期检查( Biennial ),对批准后的药品进 行定期的合规性检查，通常两年进行一次；三是基于投诉、召回或不良反应FDA临时决定进 行专门的检查或监督。 FDA检查的依据起源于是美国国会1938年颁发的联邦食品、药品和化妆品法案(常缩写为FFDCA FDCA或FD&C ,该法案赋予美国食品药品监督管理局(FDA监督监管食品安全、 药品、及化妆品的权力。关于药品方面，主要是受“食品、药物及化妆品法案”第501款 ⑻(2) (b)的管制，即所有药物的制造、加工和包装，均要严格符合cGMP的要求。GMP制度在联邦法规(code Of Federal Regulations)中的第210和第211条款中有具体规定。不过，自发布以来的GMP主要是为制剂药而制定的。在它的前言中说明：虽然它不是用于原料药，但有许多实例说明对原料药的GMP要求是与第211条款中所制定的要求很近似。因此，FDA 就采用第2ll条款作为规范来对原料药厂进行检查。在这点上，FDA对原料药与制剂药的要 求都是一样的严格，没有区别。1997年9月，国际协调会议(ICH : InternationalConference 0f Harmonization)公布了专为原料药制定的GMP草案，更切合原料药的生产实际。2001年8月，美国健康人类服务部食品药物管理局药物评价研究中心和生物制品评价研究中心与国际协调会议联合发布了用于活性药物成分(原料药)生产的GMF指指南：Guida nee for In dustry Q7A- Good Manu facturi ng Practice Guida nee for Active Pharmaceutical In gredie nts) ，即Q7A GMP此后，FDA宣布以这个指南文件为原料药生产的GMF统一标准，并以此对原料 药厂进行符合性检查。 二.FDA检查流程 FDA检查通常由一位检查官和一位药物审查化学家或微生物学家到药厂进行 4 —5日的检查，FDA到药厂后，会和工厂人员先进行一个简短的见面会，在见面会上FDA会首先说明一下检 查的背景及检查安排，药厂由负责人向对方介绍所有出席会议人员，出席人员一般包括总经理、质量授权人及各部门的负责人，然后由药厂对工厂进行一个简要的介绍，让检查官对工
工艺规程
工艺规程编号：1108·005-00 ××××工艺规程 起草人：日期：年月日 审核人：日期：年月日 批准人：日期：年月日 生效日期： 药业有限公司
××××工艺规程 1.主题内容 (3) 2.适用范围 (3) 3.职责 (3) 4.产品概述 (3) 5.工艺流程图 (4) 6.依据 (4) 7.操作过程及工艺条件 (4) 8.工艺卫生................................................................................................... 错误！未定义书签。 10.原辅料、中间体、包装材料、成品以及工艺用水的质量标准和检验操作规程编码。 (15) 11.物料平衡 (17) 12.技术经济指标的计算及原料、辅料、包装材料消耗定额 (17) 13.技术安全及劳动保护 (18) 14.劳动组织与单位劳动定额、产品生产周期 (19) 15.设备 (20) 16.综合利用和环境保护 (20) 17.附录 (21)
N N N N NH2 CH 3 CH 3 CH 3 o o o 3 3 O CH 1. 主题内容 本标准规定了原料药××××生产全过程的工艺技术、质量、物耗、安全、工艺卫生等内容，符合GMP 规范要求。本工艺规程具有技术法规作用。 2. 适用范围 本标准适用于原料药××××生产全过程，是各部门共同遵循的技术准则。 3. 职责 起草：原料车间主任 审核：生产工程部经理、质量部经理 批准：质量副总 执行批准：QA 主任 执行：各级生产质量管理人员及操作人员 监督管理：生产质量管理人员 4. 产品概述 4.1. 产品名称 4.1.1. 通用名：×××× 4.1.2. 汉语拼音名： 4.1.3. 英文名： 4.2. 产品概述 4.2.1. 主要成份：本品为×××，分子式：×××，分子量： ×××；分子结构式： 按干燥品计算，含×××不得少于98.5%。 4.2.2. 性状：本品为白色或类白色固体。 4.2.3. 类别：抗病毒药。 4.2.4. 包装规格：聚乙烯薄膜袋装， 5kg/袋。 4.2. 5. 贮藏：密封，在冷处保存。
注册申报生产现场检查原料药工艺模板
注册申报生产现场检查原料药工艺模板1.概述 1.1 产品名称 通用名称英文名 化学名 公司名称注册地址 生产地址 化学结构式: 分子式、分子量: 1.2 理化性质 外观 性状 溶解性 2.原料和包装材料 2.1 原料列表 物料名称指标名称限度供应商原料1 原料2 原料3 2.2包装材料规格
说明内包材材质、包装形式及包装规格。 3.化学反应过程和工艺流程图 3.1化学反应方程式3.2 工艺流程图 实例: 4、主要生产设备及设备流程图 4.1主要生产设备一览表 设备名称规格/型号材质用途主要技术参数设备生产商4.2设备流程图 实例:
5、工艺过程描述 本次申报工艺验证的批量是。根据生产设施、设备情况,经工艺验证预计最大批次量可能达到。 工艺流程共包括五个工序,各工序的主要操作叙述如下: 5.1工序一 5.1.1物料配比:如下表 原料名称规格/含量摩尔比投料量备注 原料A 原料B 原料C
5.1.2简要操作过程:如下面描述 在缩合罐中,投入原料A 100kg,原料B 50kg ,搅拌升温到50℃,保持温度 50~60℃,滴加原料C 1400kg,约1小时加完。50~60℃反应2小时,降温到0℃,离心,80℃以下真空干燥到恒重,得中间体D约85kg。收率约75%。 5.2工序二 5.2.1物料配比 5.2.2简要操作过程 5.3工序三 5.3.1物料配比 5.3.2简要操作过程 5.4工序四 5.4.1物料配比 5.4.2简要操作过程 5.5工序五——精制 5.5.1物料配比 5.5.2简要操作过程 5.6关键工艺参数 工序名称工艺参数控制范围备注 此表可以提供一个较为粗的参数
化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求 2015 737号附件2
附件2 化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求 一、目录 3.2.S 原料药 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称 3.2.S.1.2 结构 3.2.S.1.3 理化性质 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1生产商 3.2.S.2.2生产工艺和过程控制 3.2.S.2.3物料控制 3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制 3.2.S.2.5工艺验证和评价 3.2.S.2.6生产工艺的开发 3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.1结构和理化性质 3.2.S.3.2杂质 3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S. 4.1质量标准 3.2.S. 4.2分析方法
3.2.S. 4.3分析方法的验证 3.2.S. 4.4批检验报告 3.2.S. 4.5质量标准制定依据 3.2.S.5对照品 3.2.S.6包装材料和容器 3.2.S.7稳定性 3.2.S.7.1稳定性总结 3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案 3.2.S.7.3稳定性数据 二、申报资料正文及撰写要求 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1药品名称 提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致。 3.2.S.1.2 结构 提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明，应与中国药典或上市产品收载一致。 3.2.S.1.3 理化性质 提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状(如外观、颜色、物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。 列表提供与已上市产品或药典收载标准进行理化性质比较研究的资
GMP原料药培训考核试题资料讲解
G M P原料药培训考核 试题
GMP原料药培训考核试题 一、名词解释 1、返工 将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。 2、重新加工 将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采用不同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。 3、传统发酵 指利用自然界存在的微生物或用传统方法（如辐照或化学诱变）改良的微生物来生产原料药的工艺。用“传统发酵”生产的原料药通常是小分子产品，如抗生素、氨基酸、维生素和糖类。 4、非无菌原料药 法定药品标准中未列有无菌检查项目的原料药。 5、关键质量属性 指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，保证预期的产品质量。 6、工艺助剂 在原料药或中间产品生产中起辅助作用、本身不参与化学或生物学反应的物料（如助滤剂、活性炭，但不包括溶剂）。 7、母液
结晶或分离后剩下的残留液。 8、回收 在某一特定的生产阶段，将以前生产的一批或数批符合相应质量要求的产品的一部分或全部，加入到另一批次中的操作。 9、操作规程 经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动的通用性文件，也称标准操作规程。 10、成品 已完成所有生产操作步骤和最终包装的产品。 11、混合 指将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，以得到均一产品的工艺过程。 12、放行 对一批物料或产品进行质量评价，作出批准使用或投放市场或其他决定的操作。 13、交叉污染 不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。 14、批号 用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（或）字母的组合。 15、中间产品 指完成部分加工步骤的产品，尚需进一步加工方可成为待包装产品。 二、填空题
GMP2010 附录2——原料药
附录2：原料药 第一章范围 第一条本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。 第二条原料药生产起始点必须按注册批准的工艺执行。 第二章厂房与设施 第三条非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照无菌药品附录中D级标准设置。 第四条原料药的质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应特别注意防止微生物污染，如应根据工艺要求设定相应厂房的洁净度级别。 第五条质控实验室区域通常应与生产区分开。当生产操作对检验结果的准确性无不利影响，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。 第三章设备 第六条设备所需的润滑剂、加热液或冷却剂等，应避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离上述要求的情况发生时，应进行评估，以确保对产品的质量和用途无不良影响。 第七条原料药生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。 第八条使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应说明设备可以共用的理由，并有防止交叉污染的措施。 第九条难以清洁的设备或部件应专用。 第十条设备的清洁 1）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间定期对设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物或达到有害程度的微生物）的出现和遗留。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。 2）非专用设备更换品种生产前，必须对设备进行彻底的清洁，以防止交叉污染。 3）对残留物的可接受标准、清洁规程和清洁剂的选择，应有明确规定并说明理由。 第十一条非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。 第四章验证 第十二条关键的工艺参数或特性通常应在研发阶段或根据历史的资料和数据确定，应规定工艺参数的必要范围，以确保工艺操作的重现性，包括：
生产工艺规程示范格式及要求
生产工艺规程 * * * * 公司
目录 一．产品概述 (1) 二．生产工艺操作要求和技术参数 1.工艺流程图 (2) （原料药工艺规程为反应方程式与工艺流程图） 2.岗位质量监控要点………………………………………………………** 3.原辅料的前处理…………………………………………………………** 4.工艺过程和工艺参数……………………………………………………** 5.储存注意事项……………………………………………………………** 三．处方和处方依据……………………………………………………………** 四．质量标准 1.原辅料质量标准…………………………………………………………** 2.包装材料质量标准………………………………………………………** 3.中间产品质量标准………………………………………………………** 4.成品质量标准……………………………………………………………** 五．主要生产设备一览表………………………………………………………** 六．安全和劳动保护、“三废”处理…………………………………………** 七．劳动组织和生产周期………………………………………………………** 八．原辅料、包装材料消耗定额………………………………………………** 九．物料平衡计算………………………………………………………………** 十．变更记载……………………………………………………………………**
一．产品概述
文件格式补充说明： 一、页面设置：A4，横向，左、右、上、下边距分别为2.5、2、2.54、2.54； 行距：25磅，不含表格。 二、封面： 1．“生产工艺规程”为宋体48号加粗，中间空一格。 2．表格外部框线：1磅；内部框线：0.5磅; “品名”等栏目为宋体四号，实际内容为楷体四号，有商品名的，通用名称写在商品名后的括号内；原料药的“规格”划为“——”。 3．新产品的制定人为相关课题人员，审核人（3个）为课题负责人、制造部车间主任或生产主管或制造部长、QA文件管理员，批准人为质管部长；老产品的制定人为车间主任，审核人（2个）为制造部生产主管或制造部长、QA文件管理员，批准人为质管部长。 4．“公司名”为宋体小一号加粗，中间空一格。 三、目录： 1．“目录”为宋体3号加粗，每个字之间空3格； 2．具体内容为宋体4号，有页码对照。 四、正文内容： 1．一类标题和二类标题四号加粗； 如： 二．生产工艺操作要求和技术参数 1.工艺流程图 2．更下一级标题依次以1.1.…… 1.1.1.…… 3．正文内容为宋体小四号，特殊情况下可进行调整；每页必须有页号，居中。 4．内容要求：