2023年制药固体制剂工艺验证方案
中药固体制剂生产验证
4、验证指标的分析 4.1药坨性状可通过观察药坨颜色是否均一，软硬是 否均匀等进行初步的判定。 4.2水分可有效的判定药膏与药粉混合的均一程度， 是较为简单并行之有效的检测手段。 4.3含量是反映药粉与药膏的混合均匀情况，从数据 上对上述判断做了有效的补充。
5、混合设备及取样点示意图
A
B
C
E
F G
验证项目的组织及实施
二、验证方法 根据生产产品的实际，采用适当的验证方式。 1、前验证：新产品、新处方、新工艺、新设备在正式投入生 产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。 2、回顾性验证：指老产品、原工艺，有历史数据的积累，可 通过数据统计分析的方法，达到验证的目的，旨在证实现 有生产工艺适用性的验证。 3、同步验证：是采用较多的一种验证方式，通常适用于验证 的产品有一定的经验，其检验方法、取样、监控措施等比 较成熟。适用于非无菌产品的验证，可与前验证相结合进 行。 4、再验证：即对已验证过的产品，经过一定的周期后，进行 的重复验证。如批量发生改变，工艺及辅料发生改变，出 现系统性偏差，新政策法规的实施等，均应进行再验证。
非无菌中药口服固体制剂验证特点之三
3、制备流程多且杂： 原料制备的特殊性：中药工艺过程涵盖了药材前处理（洗、 润、切、制）、提取（水、醇提取，蒸馏，包合，醇沉，浓 缩）等过程是中药特有的，相当于涵盖了化药中原料药制剂 的部分工艺。并且这些处理手段对产品的质量及特性起着关 键的作用。 制备工艺特殊：丸、散、膏、丹、露等传统剂型与化药也 着较大的区别，也是中药的特色之一。如丸剂的炼蜜、合坨， 膏剂的炼药、祛火毒等都是区别于化药的鲜明特点。同时， 传统剂型与现代剂型的结合，如浓缩丸、片等。 以上特点决定了中药质量控制点、生产控制点与化药有 着较大的区别，也是中药验证的关注点。
小儿感冒颗粒工艺验证方案
小儿感冒颗粒工艺验证方案VA/J—0 /00起草人：日期：年月日会签人：固体制剂车间：生产部：质量治理部：批准人：日期：日期：日期：日期：年月日年月日年月日年月日小儿感冒颗粒工艺验证方案〔前处理〕1.适用范围本方案适用于公司中药提取车间小儿感冒颗粒〔前处理〕的工艺验证。
2.责任：中药提取车间：负责工艺验证方案本车间验证的组织实施。
生产部：负责工艺验证方案起草。
质量治理部 QA 人员：负责帮助验证方案的组织实施。
质量治理部 QC 人员：负责按打算完成工艺验证方案中相关检验任务；确保检验结论正确牢靠。
QA 验证治理员：负责验证工作的治理，帮助工艺验证方案的起草，组织协调验证工作，并总结验证结果，起草验证报告。
质量治理部经理：负责工艺验证方案及报告的审核。
生产技术总监：负责工艺验证方案及报告的批准。
验证小组：××××组长：××××副组长：××××××××成员：3.概述小儿感冒颗粒是我公司已生产多年的产品，在多年的生产过程中，此产品生产工艺系统是稳定牢靠的。
公司现有的厂房都已阅历证合格。
工艺用水已检验合格，主要生产设备，样品取样及检验方法，设备清洁方法均已经进展验证合格。
在人员培训合格并已经取得上岗证的根底上，辅以工序生产及检验结果依据。
4.验证目的本产品工艺验证方案的目的：为评价小儿感冒颗粒产品生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺因素供给系统的验证打算。
以保证明现在正常的生产条件下，依据现生产工艺能够生产出符合质量标准的小儿感冒颗粒，并确认生产过程的稳定性及生产系统的牢靠性。
在试生产的同时对小儿感冒颗粒〔前处理〕的生产工艺进展验证。
进展生产工艺验证的产品批次为连续生产三批。
净制净制干净，无杂质切制打碎枯燥粗碎70℃—80℃粉碎粉碎100 目，微生物检查合格入库入库5. 验证内容5. 1 工艺处方： 广藿香 75g 菊 花 75g 连 翘 75g 大青叶 125g 板蓝根 75g 地 黄 75g 地骨皮 75g 白 薇 75g 薄 荷 50g 石 膏 125g5.2小儿感冒颗粒〔前处理〕生产工艺过程包括：中药材配料，粉碎等操作步骤。
固体制剂工艺验证
第十条 药品生产质量管理的基本要求：
第七章
确认与验证
第一百三十八条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以
证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围
和程度应当经过风险评估来确定。
第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过
确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规and Assessment
目前仅仅是草案，并为成为强制规定
最重要的关键质量指标—含量均匀度
取样侧面图 取样俯视图
T4、M9 T4 T1 T2 M6 M10 M7 B11 T2、M7 T5 M9 M8 T1、M6 T3 T5、M10、B11
T3、M8
在混合结束后，用取样器按如图3所示的11个位置各取1份样品，混合机顶部 的取样位置应在离粉末表面约5厘米的地方。取样量应为1-3 倍片重
验证概念迅速被各国法规所接受，并扩展到各个剂型，同时提出了对于 计算机系统等新技术的验证要求
最新的发展： 2011年1月25日 FDA 颁布新的工艺验证指南，贯彻产品生
命周期的工艺验证，从产品研发到商业化生产
第二章
工艺验证法规要求（2010版 GMP）
质量管理
（二）生产工艺及其重大变更均经过验证；
固体制剂工艺主要特点
通常对于粉末作为加工对象
通常工艺涉及多个步骤，较为繁琐
多数采用传统经典工艺
通常涉及多个物料，物料之间相互影响
通常处方，工艺依赖于经验进行设计
有时需要超级操作工，生产过程望闻问切 很重要
固体制剂工艺主要风险
工艺失败
----工艺处方缺乏研究
口服固体制剂车间工艺简介及验证要点
口服固体制剂车间工艺简介及验证要点1. 引言口服固体制剂是常见的药物给药方式之一，其生产需要通过车间工艺流程进行。
本文将介绍口服固体制剂车间的工艺流程以及验证要点。
2. 工艺流程2.1 原料准备口服固体制剂车间的工艺流程开始于原料准备阶段。
原料的准备包括确认原料批号、检查原料质量以及按照配方进行称量等步骤。
2.2 混合混合是口服固体制剂车间中的关键步骤之一。
在混合过程中，需要将已称量好的原料进行均匀混合，以确保制剂的均一性。
混合设备的选择和操作条件的控制对制剂质量有着重要影响。
2.3 压制和造粒在压制和造粒过程中，需要将混合后的物料进行压制成片剂或者造粒成颗粒剂。
这一步骤需要控制压力、压力时间和温度等参数，以确保制剂的质量和稳定性。
2.4 包衣包衣是口服固体制剂车间中的重要步骤之一。
包衣可以保护制剂、改善口感和释放特定药物。
包衣的选择和操作条件的控制对制剂的稳定性和药效有着重要影响。
2.5 包装最后一步是口服固体制剂的包装。
包装过程涉及选用适当的包装材料，并进行精确的称量和封装。
对包装材料和过程的验证是确保制剂质量的重要环节。
3. 验证要点3.1 原料验证在口服固体制剂车间，需要对原料进行验证，确认其批号和质量符合要求。
原料验证包括检查原料的物理性质和化学性质，并进行必要的检测和分析。
3.2 工艺参数验证口服固体制剂车间中的工艺参数包括混合时间、混合速度、压制压力、包衣液喷雾速度等。
这些参数需要在生产前进行验证，以确保制剂的质量和稳定性。
3.3 设备验证口服固体制剂车间中使用的设备需要进行验证，验证包括设备的功能性验证、操作规程验证和清洁验证。
设备的验证有助于确保生产过程中的稳定性和可靠性。
3.4 包装材料验证包装材料的选择和验证对制剂的稳定性和药效有着重要影响。
包装材料的验证包括确认其与制剂的相容性、检查包装材料的物理性质和化学性质等。
3.5 清洁验证车间的清洁验证是确保制剂质量和生产环境符合要求的重要验证环节。
口服固体制剂生产工艺验证方案
文件名称
文件号
《药品生产质量管理规范》（2010 年版）
------
参考文献
《药品生产验证指南》（2003 年版） 《药品生产质量管理规范实施指南》
-----------
《中华人民共和国药典》（2010 年版）
------
《验证与确认管理规程》
《验证总计划》
《曲克芦丁片产品生产工艺规程》
《曲克芦丁片检验标准操作规程》
《曲克芦丁片瓶装包装岗位标准操作规程》
《30B-X 型高效粉碎机操作、维修、保养规程》
《ZS-515 型振荡筛操作、维修、保养规程》
《FG-200L 型可倾式夹层锅操作、维修、保养规程》
《HLSG220B 型湿法混合制粒机操作、维修、保养规程》
《FL-120 型沸腾干燥器操作、维修、保养规程》
《YK160 型摇摆式颗粒机操作、维修、保养规程》
曲克芦丁片生产工艺验证方案
编号：VP-GY-PJ-0115-01
药业有限公司
目录
1 概述……………………………………………………1 2 验证组成人员及验证流程……………………………2 3 验证依据文件…………………………………………4 4 产品处方及工艺流程图………………………………6 5 预确认…………………………………………………8 6 验证内容………………………………………………20 7 验证综合汇总…………………………………………32 8 偏差及偏差处理记录…………………………………33 9 质量风险评估…………………………………………34 10 验证结论与评价………………………………………35 11 验证结论批准…………………………………………35 12 再验证周期……………………………………………35
2024-医药工艺验证清洁验证检验方法验证
偏差、变更与控 制 风险控制
技术进步
新产品上市生产 风险评估
法规要求
偏差、变更与控 质量改进
• 工艺设计与工艺验证
产品开发-工艺开发
定义产品
设计工艺
开
开发工艺
发
优化工艺
技术 转移 工艺 验证
放大 商业化
第一阶段
概述
----工艺验证的阶段
第二阶段
第三阶段
工艺设计：在 该阶段，基于 从开发和放大 试验活动中 得到的知识 确定工业化 生产工艺
验证方法和持续改进的根底。
生产活动的目标包括到达产品实现，建立和维持控制状态及促进持续改 进。制药质量体系应确保能经常到达理想的产品质量，能获得适宜的 工艺性能，控制系列是适宜的，确定改定时机，且知识能持续拓展。
产品终止
产品终止活动的目标是有效地管理产品生产周期的最后阶段
开发
整个开发过 程所做的质 量风险管理 和监控能被 用于建立生 产的控制策 略
检查可用资源 检查设备确认和校验
准备验证方案
否
批准验证方案
是
预先选定批执行验证
评估数据、偏差报告
准备批准验证报告
验证成功 是
更新产品表
工艺被验证
验证方案 验证报告
验证例如 小容量注射液验证报告
工艺确认与再验证
• 确认工艺设计能否进行重复性商业化生产
工艺确认阶段的要素
• 1.设施设计、设备与公用系统确实认 • 公用系统与设备确实认可以作为单一的方
和工艺放大活 进领域
行已销售产品
动的监控能被
的相关措施
用于进一步开
发控制策略
验证-工艺性能-质量控制体系
组织管理
口服固体制剂车间工艺简介及验证要点
培训方式：理论授课、实践操作、模拟演练等
培训周期：根据实际情况确定，一般不少于2周 操作规范：严格遵守车间工艺流程、设备操作规程，确保生产过程符合 质量标准
质量控制与监管要求
质量标准与检测方法
质量标准：符合国家药品质量标准，包括外观、硬度、崩解时限等指标
物制剂。
口服固体制剂 分类：根据生 产工艺和剂型 特点，口服固 体制剂可分为 片剂、胶囊剂、 颗粒剂、散剂
等。
片剂分类：根 据制备工艺和 给药方式，片 剂可分为压制 片、包衣片、
多层片等。
胶囊剂分类： 根据填充物和 制备工艺，胶 囊剂可分为硬 胶囊、软胶囊、 肠溶胶囊等。
车间工艺流程概述
口服固体制剂车间工艺流程： 粉碎、混合、制粒、干燥、整 粒、总混、充填、包装等
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识别危险因素的方法和步骤 防范措施
防范措施
定期对设备进行维护和检查，确保设 备正常运行
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建立应急预案，及时处理突发情况
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危险因素对车间生产的影响及危害
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制定并执行严格的Байду номын сангаас全操作规程
验证要点
设备验证
设备验证的目的和意义 设备验证的范围和内容 设备验证的方法和步骤 设备验证的结果和结论
工艺验证
验证目的：确保工艺稳定、可靠，符合质量标准 验证范围：涉及固体制剂生产的全过程，包括原料、设备、工艺参数等 验证方法：采用对照试验、模拟试验等方法，对关键工艺参数进行评估 验证周期：根据产品特性和生产情况，确定合理的验证周期，确保工艺持续稳定
口服固体制剂车间工艺简介及验证要点
zzg
生产工艺及验证要点
机理：在搅拌桨的作用下使物料混合、翻转、分散甩向器壁后向上运 动，并在切割刀的作用下将大块颗粒绞碎、切割，并和搅拌桨的作用 相呼应，使颗粒得到强大的挤压、滚动而形成致密而均匀颗粒。 主要影响因素： a.粘合剂的种类、加入量、加入方式； b.原料粉末的粒度，粒度越小，有利于制粒； c.搅拌速度； ｄ.搅拌器的形状和角度、切割刀的位置等。 结构特点： a.具有混合和制粒的功能，上有加料口、出气口、水管接口； b.混合操作时处于密闭状态，粉尘飞扬极少； c.转轴的缝隙有气流进行气密封，粉尘无外溢； ｄ.出料口由气动控制，气源压力＞0.5MP。
回风经侧回风口通过回 风管吸回循环，与新风 混合后经初效、中效、 高效过滤器三级过滤后 由顶部送入洁净室。初、 中效过滤器每季度或运 行压差大于或等于初始 压差两倍时应更换，高 效过滤器出现泄漏时应 及时更换，一般5年更 换一次，更换后的初、 中、高效过滤器作焚烧 处理。排风系统排风箱 中的高效过滤器每半年 更换一次 ，除尘机组的 捕尘袋每年更换一次， 作焚烧处理。
颗粒的干燥程度可通过测定含水量进行控制，颗粒应有适 宜的含水量，含水量太多，易发生粘冲，太低易发生裂片 现象。
zzg
生产工艺及验证要点
验证要点：颗粒水分 取样频次：
批次量 检测项目 水分 1万片 2万片 6万片 10万片 20万以上
干燥后在物料周围取3点，中心 取1点
干燥后在物料上、 中、下部分别取样
zzg
生产工艺流程图
片剂工艺流程图
外 观 理化检验
原 辅 料
品种、数量 配 制 干 料 外观 粒 燥 水 分 含量、粒度 外观、重量差 异、脆碎度、 硬度、释放度 外观、重量差 异、释放度 外 观、成 型 打印、密封度 十万级洁净区 数 量、打 印 填充物、标签 QA审核、评 价、放行 中控项目
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方案编号：
版本号：
XXXXXX
工艺验证方案
XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
目录
一、概述 (1)
1.1验证产品基本信息 (1)
1.2背景 (1)
1.3目的 (1)
1.4验证小组人员及职责 (1)
1.5范围 (1)
1.6关键工艺参数与变量 (2)
1.7质量控制标准 (2)
二、工艺介绍 (3)
2.1产品处方 (3)
2.1.1下表列出0.1g规格XXXXXX的处方 (3)
2.1.2原材料合格供户清单 (3)
2.2工艺规程 (4)
2.3工艺流程图 (5)
2.4生产设备和设施 (6)
2.4.1 JD200-3G电子天平 (6)
2.4.2 JM3XXX1电子称 (6)
2.4.3 SYH-20型三维混合机 (6)
2.4.4 ZP129型旋转压片机 (6)
2.4.5 78X-2片剂四用测定仪 (6)
2.4.6 GBB-60B型高效包衣机 (7)
2.4.7 DPP2500II铝塑-铝铝包装机 (7)
三、工艺验证过程 (8)
3.1验证准备 (8)
3.1.1人员检查及培训 (8)
3.1.2生产环境检查 (8)
3.1.3原辅包材检查 (8)
3.1.4设备完好状态检查 (8)
3.1.5生产系统文件检查 (8)
3.2验证过程 (9)
3.2.1 过筛 (9)
3.2.2 混合 (11)
3.2.3 检验中间体 (13)
3.2.4 压片 (13)
3.2.5 包衣 (19)
3.2.6 铝塑包装 (23)
四、物料存放稳定性考察 (25)
五、产品质量检查 (26)
六、验证结果评价与结论 (26)
6.1验证过程中的物料平衡 (26)
6.2验证的结果评价 (27)
七、附件 (27)
一、概述
1.2背景
我公司固体生产车间及生产用设备、设施及公用系统经全面验证，各项验证均已完成，本次对XXXXXX进行三批中试工艺验证。
1.3目的
本验证是在厂房、空气洁净度、设备（设施）都已验证并符合要求基础上展开的，通过连续生产三批符合质量标准的产品，证明该厂房，设施等符合本产品生产，同时验证评价本品生产工艺的可行性和稳定性，为生产奠定基础。
1.5范围
本验证草案适用于XXXXXX（XXXmg）的制造工艺验证，依据本次验证的目的，在本次验证中将要研究的工艺步骤如下：
1.6关键工艺参数与变量
下表列出所有关键工艺参数和关键工艺变量。
关键工艺参数必须设定在特定的设定点或
1.7质量控制标准
二、工艺介绍
2.1产品处方
2.1.1下表列出0.1g规格XXXXXX的处方
2.1.2原材料合格供户清单
2.3工艺流程图已省略
2.4生产设备和设施
本次验证中与XXXXXX（XXXmg）制造相关的设施与公用系统均得到验证，可用于生产。
本方案验证过程中，主要采用以下设备：
2.4.1 JD200-3G电子天平
2.4.2 JM3XXX1电子称
2.4.3 SYH-20型三维混合机
2.4.4 ZP129型旋转压片机
（上海天祥·健台制药机械有限公司）
2.4.5 78X-2片剂四用测定仪
2.4.6 GBB-60B型高效包衣机
2.4.7 DPP2500II铝塑-铝铝包装机
三、工艺验证过程
3.1 验证准备
3.1.1人员检查及培训
（见附件1）
3.1.2生产环境检查
3.1.2.1洁净区（室）相对温度和相对湿度（见附件2）
3.1.2.2洁净区（室）压差记录（见附件3）
3.1.2.3洁净区（室）悬浮粒子数测试记录（见附件4）
3.1.2.4设备清洁及使用记录（见附件5）
3.1.2.5过筛、称配、总混、压片、包衣，铝塑操作间清场记录（见附件6）3.1.3原辅包材检查
3.1.3.1XXXXXX原辅料质量及存放条件、使用期限记录（见附件7）
3.1.4设备完好状态检查
（见附件8）
3.1.5生产系统文件检查
3.1.5.1 岗位操作规程（见附件9）
1、领料岗位操作规程
2、手消毒标准操作规程
3、过筛岗位操作规程
4、称量岗位操作规程
5、混合岗位操作规程
6、总混岗位操作规程
7、压片岗位操作规程
8、包衣岗位操作规程
8、铝塑包装岗位操作规程
9、中转站岗位操作规程
3.1.5.2 生产前文件检查记录（见附件10）
3.2 验证过程
3.2.2 混合
工艺步骤主要设备
混合SYH-20型三维混合机
2-1、目的和关键参数
目的：通过验证使物料混合均匀，获得最佳混合时间及相关参数。
关键参数:
转速20rpm
预混时间10min
总混时间10～30min
2-2、方法
（1）混合过程检查混合度、休止角
混合度检查方法为：设置10分钟、20分钟、30分钟三个时间点，按图示取样点取7个样，计算各点含量，求其RSD值即为混合度；
休止角检查方法为：设置10分钟、20分钟、30分钟三个时间点，按图所示取上层（取样点2）、中层（取样点4），下层（取样点7）取样20g，采用注入法测定。
测试结束后将物料倒入混合机中。
（2）混合结束：检查堆密度
堆密度检查方法为：混合均匀后，按图示取样点2、4、7分别取上中下三个样，取样量为10ml，称其重量除以10即得堆密度。
测试结束后将物料加到总物料中。
取样图按混合岗位操作规程操作
2-3、可接受标准
混合度以各点含量测定结果计，RSD<2%；
休止角<40度，且连续两个时间点变化差异小于0.5度，RSD<1%；
堆密度以各点测定结果计，RSD<1%。
2-4、结果记录
(1)混合度测试结果记录（按图示取样方式取样）
项目批号取样点主药含量（mg/g）
10min 20min 30min
XXXXXXX 上层
中层/ / /
四、物料存放稳定性考察
取压片结束后布料器中物料，取样量5g，测试含量、有关物质和异构体，分别放置1~5天，测试含量、有关物质和异构体，对比物料放置过程含量和有关物质的变化情况，考察物料的存放稳定性。
XXXXXXX批物料存放稳定性考察
五、产品质量检查
资料见成品质量检验报告
六、验证结果评价与结论
6.1 验证过程中的物料平衡
6.2 验证的结果评价
七、附件
附件1：人员检查及培训
附件2：洁净区（室）相对温度和相对湿度
附件3：洁净区（室）压差测试记录
附件4：洁净区（室）悬浮粒子数测试记录
附件5：设备清洁及使用记录
附件6：称配、过筛、总混、压片、包衣，铝塑操作间清场记录附件7：XXXXXX原辅料质量及存放条件、使用期限记录
附件8：设备完好状态检查记录
附件9：各岗位岗位操作规程
附件10：生产前文件检查记录
附件11：水分的测试方法和质量标准。