关注药用辅料引起的不良反应
关注药用辅料引起的不良反应
近年来，随着新剂型和给药系统的开发，药用辅料的应用越来越广泛，它们在药物成
型、保持制剂的质量稳定、提高生物利用度、降低主药的不良反应等方面发挥出积极作用。
辅料应是非活性的，所以，一出现药物不良反应，人们往往归之于活性成分。事实上，辅料
并非惰性，临床上相当一部分药物不良反应是由辅料引起的，尽管发生的频率极低，却涉及
人体心、血液、肺、消化系统、眼、皮肤等多器官、系统，重者还将危及生命。因此，由制
剂中辅料引起的不良反应也不容忽视。
■CrEL产生严重过敏反应
聚氧乙烯蓖麻油聚合物（CrEL）是非离子型表面活性剂，它作为难溶性药物的增溶剂
静脉给药，可产生严重过敏反应。其机理是，抗胆固醇抗体与CrEL胶团表面的大量羟基结
合，激活补体C3，可引起肥大细胞释放组胺，产生Ⅰ型变态反应，表现为呼吸困难、皮肤
潮红、皮疹、胸痛、心动过速、低血压、荨麻疹。
由于CrEL过敏反应具有剂量依赖性，血中2微升/毫升即可发生，所以减慢输注速率或
适当稀释后输注是减少过敏反应发生的一个有效措施。另外，CrEL与常用的聚氯乙烯塑料
输液器相互作用，可溶出其中的增塑剂邻苯二甲酸二辛酯（DEHP），引起毒性。所以，改
用玻璃或聚乙烯输液装置是预防CrEL过敏反应发生的另一措施。
■苯甲醇致臀肌挛缩症危害重
苯甲醇作为药物的溶剂、防腐剂（0.5%~1.0%）及局部止痛剂（1%~4%），其不良反应
包括溶血、低血压、局部刺激等。
苯甲醇可与红细胞膜表面结合，产生溶血。有报道，一患者接受大剂量含苯甲醇的依托
泊苷治疗非霍奇金淋巴瘤，出现呼吸抑制，快速溶血。也有报道，胺碘酮注射剂中的溶剂苯
甲醇具有血管活性，产生低血压。
苯甲醇也是引起臀肌挛缩症的主要原因。2%苯甲醇溶液常用作青霉素钾盐的溶剂，目
的是减轻肌注时的疼痛。婴幼儿臀肌注射本品，对肌组织刺激和化学损伤严重，产生臀肌挛
缩症，且该症一旦发生就不会逆转，给少年儿童身心发育造成严重损害。目前，青霉素钾盐
已改用0.25%利多卡因注射液溶解以减轻局部疼痛。国家药典委员会编写的《临床用药须知》
收载品种中，只有盐酸大观霉素仍用苯甲醇水溶液（0.945%）作稀释剂，由于其可引起致
命性喘息综合征，也不宜用于婴儿。
■乙醇作注射剂溶媒刺激性大
乙醇作为溶媒应用于多种难溶性药物的注射剂中，如前列腺素E2注射液、氢化可的松
注射液、维生素A抗坏血酸复合注射液等，肌注或皮下注射会产生很大的刺激性。注射部
位先产生烧灼感，强烈疼痛，继而局部麻醉；若不慎注射接近神经时，可引起神经变性损害。
乙醇静滴也可产生类似醉酒症状的过敏反应。
■聚山梨酯80致过敏时有发生
聚山梨酯80是非离子型表面活性剂，常用作难溶性药物的溶剂、乳化剂，有时有过敏
反应发生。
聚山梨酯80作为静脉麻醉药依托咪酯、抗肿瘤药依托泊苷、多西他赛的溶剂，过敏反
应发生率为5%~40%，表现为低血压、支气管痉挛、面部潮红、皮疹、呼吸困难、心动过速、
发烧、寒战，预服抗组胺药、甾体激素类药可缓解。
复合维生素注射液常以聚山梨酯80作乳化剂和增溶剂，故患者输注含复合维生素的肠
外营养液可能引起聚山梨酯80过敏。
■不耐受者服用乳糖易腹胀
乳糖用于片剂、胶囊剂、散剂的稀释剂、甜味剂，也用作干粉吸入型气雾剂的稀释剂。
对乳糖不耐受者，服用含乳糖辅料的制剂，可产生腹胀、腹痛、腹泻等严重不良反应。
乳糖作为干粉吸入型气雾剂的稀释剂时，含量少（每个胶囊约50毫克），可以被肺快速
吸收，由尿中排泄，即使对不耐受者也很安全；口服片乳糖含量高(每片约500毫克)，对于
不耐受者可能就会有一定的危险。
■哮喘者对含亚硫酸盐制剂敏感
亚硫酸盐常用作酸性药液的抗氧剂，起着保持制剂稳定的作用，常用剂量为
0.01%~1.0%。美国食品药品管理局（FDA）估计，约有5%的哮喘患者对亚硫酸盐敏感，产
生类似哮喘的过敏症状：喘息、呼吸困难等；而无呼吸道疾病的人发生率相对较低。
与口服不同的是，静脉给药的亚硫酸盐过敏反应发病快、病情严重。前者在肠道吸收，
经门静脉进入肝脏，被肝内亚硫酸氧化酶氧化成无毒的硫酸盐后由尿液排出体外；后者绕过
肝脏解毒环节直接进入血液循环，毒性更强。
■长期大剂量使用防腐剂须谨慎
苯扎氯铵 苯扎氯铵是阳离子型表面活性剂，用作药物的防腐剂、增溶剂、吸收促进剂。
低浓度（0.007%~0.01%）下只发现它会导致过敏反应、局部黏膜损伤。作为许多溶液型气
雾剂的防腐剂，长期使用可导致苯扎氯铵在气道中蓄积，产生支气管狭小，表现为咳嗽、烧
灼感、面部潮红、瘙痒。由于这种反应具有剂量依赖性和蓄积性，又很容易被活性组分的作
用掩盖，所以很少将抗哮喘制剂的支气管狭小等不良反应归于苯扎氯铵。
硫柳汞 硫柳汞用作多剂量疫苗的防腐剂。婴儿出生六个月内注射疫苗较多，可能有硫
柳汞蓄积。美国采取了一系列措施控制疫苗中硫柳汞的含量，如将多剂量疫苗处方改为单剂
量（不含防腐剂）。由于单剂量疫苗成本较高，一些发展中国家仍使用含硫柳汞的疫苗。
特殊情况时大剂量注射含硫柳汞的疫苗可能发生汞中毒。有报道，成年肝移植患者大剂
量静脉注射乙肝疫苗（50毫升/天），3天后出现汞中毒，产生妄想、语言困难、运动迟缓、
手臂震颤。口服螯合剂二巯基丙二酸800毫克，症状可缓解。硫柳汞还可引起迟发型过敏反
应，认为是其代谢产物硫代水杨酸酯引起。
■人工着色剂过敏反应报告居多
着色剂分为天然着色剂和人工着色剂。人工着色剂常有过敏反应报道，如中性红、靛蓝、
喹啉黄、龙胆紫等有接触性皮炎的报道；日落黄消化道不耐受，可产生腹痛、呕吐、消化不
良；赤藓红可引起光敏性皮炎、红皮病、脱屑等皮肤疾病，已经禁止在外用制剂中使用，由
于其还有致癌性，也限制在一些口服液中使用。
□郑策 梅丹 王兰
编后：辅料作为药物中的惰性组分，大多数情况下服用是安全的，但是有些药物的不良
反应确系辅料引起。欧洲诸国、美国、日本已经采取了一系列的措施来减少辅料不良反应的
发生，我国对药用辅料标准管理暂时没有专门规定，亦没有专门成册的标准，只有部分收载
于《中国药典》中，且品种较少，辅料不良反应未引起足够的重视。随着人们合理用药意识
的不断加强，有关部门及人员必须采取措施以使辅料不良反应的危险降到最小：首先，应加
强对新辅料上市前的安全性评估，尽快建立相应的质量标准；其次，对于已上市的辅料，特
别是可能引起不良反应的品种，药品生产厂家应尽量在说明书中列出成分、含量及可能的不
良反应；最后，医生及药师在指导患者用药或处理药物不良反应事件时，除了考虑活性成分
外，还应关注辅料可能的不良反应，必要时可向药品生产厂家询问所用辅料情况，以便于采
取正确处理措施，达到合理用药之目的。
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《动物来源药用辅料指导原则》解析
学报Journal of China Pharmaceutical University2022，53（3）：376-382376·专论·《动物来源药用辅料指导原则》解析孙春萌1#，陈蕾2#，李亚楠1，宋宗华2，杨昭鹏2*，涂家生1**（1国家药品监督管理局药物制剂及辅料研究与评价重点实验室，中国药科大学药学院药剂系，南京210009；2国家药典委员会，北京100061）摘要动物来源药用辅料在药物制剂中广泛使用，是药用辅料的重要组成部分。
然而，相较于其他来源药用辅料，动物来源药用辅料在原材料、生产、质控、贮藏、监管等环节均有特殊要求。
2020年版《中华人民共和国药典》首次收载了《动物来源药用辅料指导原则》，以风险管理理念对动物来源药用辅料的全生命周期管理提出了基本思路和技术要求。
本文将重点说明动物来源药用辅料的特殊性，并结合国内外相关政策法规和技术文件，对指导原则的主要内容进行解读，以期为指导原则的实施提供更为全面的参考。
关键词动物来源药用辅料；指导原则；质量控制；风险管理；全生命周期中图分类号R95文献标志码A文章编号1000-5048（2022）03-0376-07doi：10.11665/j.issn.1000-5048.20220316引用本文孙春萌，陈蕾，李亚楠，等.《动物来源药用辅料指导原则》解析［J］.中国药科大学学报，2022，53（3）：376–382.Cite this article as：SUN Chunmeng，CHEN Lei，LI Yanan，et al.Interpretation of the Guideline for Pharmaceutical Excipients of Animal Origin［J］.J China Pharm Univ，2022，53（3）：376–382.Interpretation of the Guideline for Pharmaceutical Excipients of Animal Origin SUN Chunmeng1#,CHEN Lei2#,LI Yanan1,SONG Zonghua2,YANG Zhaopeng2*,TU Jiasheng1**1National Medical Products Administration(NMPA)Key Laboratory for Research and Evaluation of Pharmaceutical Preparations and Excipients,Department of Pharmaceutics,School of Pharmacy,China Pharmaceutical University,Nanjing210009;2Chinese Pharmacopoeia Commission,Beijing100061,ChinaAbstract Pharmaceutical excipients of animal origin,an important part in pharmaceutical excipients,are widely used in pharmaceutical preparations.However,compared with the pharmaceutical excipients of other origins, pharmaceutical excipients of animal origin have more special requirements in many aspects,such as raw materials,production,quality control,storage,supervision,etc.Chinese Pharmacopoeia2020first included the Guideline for Pharmaceutical Excipients of Animal Origin,which introduces the basic ideas and technical requirements for the life cycle quality control of pharmaceutical excipients of animal origin based on the risk management concept.This article illustrates the specificity of the pharmaceutical excipients of animal origin, and interprets the main contents of this guideline in conjunction with relevant domestic and foreign regulations and technical documents,thereby providing comprehensive reference for the implementation of the guideline. Key words pharmaceutical excipients of animal origin;guideline;quality control;risk management;life cycle This study was supported by the Chinese Pharmacopoeia Commission(No.ZG2017-5-03)and the Ministry of Science and Technology of China(No.2017ZX0910*******)收稿日期2022-02-17*通信作者*Tel：E-mail：yangzhaopeng@**Tel：E-mail：jiashengtu@基金项目国家药典委员会“药品医疗器械审评审批制度改革专项课题”资助项目（No.ZG2017-5-03）；国家科技“重大新药创制”专项课题资助项目（No.2017ZX0910*******）#孙春萌与陈蕾为共同第一作者第53卷第3期孙春萌，等：《动物来源药用辅料指导原则》解析#SUN Chunmeng and CHEN Lei contributed equally to this work动物来源生物材料和生物制品在生物医药领域可扮演诸多角色并发挥重要作用，既包括具有调节人体生理机能的活性物质（如肝素、鱼精蛋白等），也包括用于药物生产的生物载体（如Vero细胞等），还包括添加于药品制剂处方中的药用辅料（如明胶、乳糖等）。
历史上的药害事件
世界历史上的药害事件药物不良反应与药源性疾病是不合理用药的两种最常见表现。
药物在给予人们健康与生存希望的同时，由于不合理使用，导致的药物不良反应与药源性疾病如影随形，极端体现为药害事件的发生。
经百年来世界上致死、致残的药害事件屡屡发生，我国近年来药害事件的频发也令人担忧。
以下列举了历史上的部分药害事件。
（一）甘汞作为幼儿的轻泻药和驱虫药引发肢端疼痛病。
国外用汞和汞化合物作为药物已有1000多年的历史，在阿拉伯国家应用含汞的软膏治疗慢性皮肤病、麻风等。
哥伦布远航归来后，欧洲流行梅毒，汞剂成为治疗梅毒的唯一有效药物。
在英联邦，婴儿用的牙粉、尿布漂洗粉中含有汞和汞化合物，并曾经广泛用甘汞（氯化亚汞）作为幼儿的轻泻药和驱虫药。
1890年以后，首先在英国，然后在其它国家不断发现一些儿童发生肢端疼痛病，同时还有口腔发炎、牙龈肿胀、流涎、脱发、牙齿脱落等临床症状和体征。
经过长期的流行病学调查，证明许多病人是由于使用含汞药物所致。
仅在英格兰和威尔士地区，在1939～1948年间死于含汞药物中毒的儿童就有585人，其中多数是3岁以下的儿童。
（二）氨基比林致白细胞减少症氨基比林是1893年合成的一种解热镇痛药，1897年开始在欧洲上市，约1909年进入美国市场。
1922年以后，德国、英国、丹麦、瑞士、比利时和美国等国家逐渐发现，许多服用过此药的病人出现口腔炎，发热咽喉痛等症状。
临床检验结果为白细胞减少症、粒细胞减少症，调查证明二者有因果关系。
最终证实，氨基比林可导致粒细胞缺乏。
从1931年到1934年，仅美国一个国家死于氨基比林引起白细胞减少症的就有1981人，欧洲死亡200余人。
1938年，美国决定把氨基比林从合法药品目录中取消，1940年以后，该国这种病人迅速减少。
在丹麦，从30年代起就完全禁用该药，在1951～1957年间调查时，没有再发生由氨基比林引起的粒细胞减少症、白细胞减少症。
（三）磺胺酏剂致肾功能衰竭磺胺类药于20世纪30年代问世。
新药用辅料非临床安全性评价指导原则
新药用辅料非临床安全性评价指导原则
一、指导原则
1.新药用辅料的安全性评价应按照GMP要求进行。
2.新药用辅料的安全性评价应根据药物用药的全过程，采取必要的控制措施，对重大潜在可能带来的风险及其对患者的影响进行评估。
3.新药用辅料的安全性评价应对组分及其复合材料的特性进行全面的分析，以及其在不同使用环境及条件下的性能。
4.新药用辅料的安全性评价要聚焦药物用药前后，采用必要的产品和过程控制措施，以确保各种有害物质不会进入药物体内。
5.新药用辅料的安全性评价要考虑药物在给药者体内的吸收和分解情况，以确保药物的安全。
6.新药用辅料的安全性评价应根据药物用药的剂型、应用方法、实际用量及相关资料，采用必要的有效防腐措施，以确保药物的有效性及安全性。
7.新药用辅料的安全性评价应考虑药物用药过程中可能发生的不良反应，采取必要的控制措施，以确保药物的安全性。
8.新药用辅料的安全性评价应将所使用辅料的安全性与他药比较，以确保最终的药物安全性。
9.新药用辅料的安全性评价应对药物与辅料之间可能发生的相互作用进行全面评估，以确保药物的安全性。
药用辅料的要求
药用辅料的要求药用辅料的要求导语：药用辅料是指在药品制造过程中添加的成分，它们在药品质量、稳定性和疗效方面起着至关重要的作用。
因此，对药用辅料的要求非常严格。
本文将深入探讨药用辅料的要求，包括质量标准、纯度要求、稳定性、可用性以及安全性。
通过对这些方面的探讨，我们可以更全面、深刻和灵活地理解药用辅料的重要性和要求。
一、质量标准药用辅料的质量标准是确保药品制造过程中辅料质量的重要依据。
质量标准包括外观、理化性质、纯度、溶解度、残留溶剂、金属杂质和微生物限度等指标。
外观标准通常要求辅料无明显的颜色差异、异物和变质现象。
理化性质的要求包括辅料的稳定性、溶解度、吸湿性、粒径等方面。
纯度是辅料质量的核心要求，特别是对于生物制品中使用的辅料，其纯度要求更高。
二、纯度要求药用辅料的纯度要求非常严格。
辅料必须达到高纯度才能确保药品的安全性和有效性。
纯度测试通常包括有机杂质、无机杂质、重金属和放射性杂质等方面。
有机杂质主要包括有机溶剂残留、催化剂残留、杂质杂质、不纯度和杂质等。
无机杂质通常是指无机元素、无机盐和无机酸等。
重金属和放射性杂质是辅料中非常严重的污染源，在药用辅料的生产过程中必须严格控制。
三、稳定性药用辅料的稳定性对于保障药品质量和疗效至关重要。
稳定性通常包括热稳定性、光稳定性、氧化稳定性和湿热稳定性等方面。
辅料的不稳定性可能导致药品发生质量变化、降解或失活，因此，稳定性测试是药用辅料质量评估的重要环节。
四、可用性药用辅料不仅要满足质量标准和纯度要求，还必须具有良好的可用性。
可用性包括辅料的可溶性、易混溶性、流动性、稳定性和可制备性等方面。
辅料的可用性直接影响药品的制备工艺和成品质量，因此，在选择和使用药用辅料时，可用性也是非常重要的考虑因素。
五、安全性药用辅料的安全性是制药过程中不容忽视的重要要求。
安全性包括对人体的毒性、刺激性、致癌性、致畸性和生殖毒性等方面的评估。
药用辅料必须经过全面的安全性评估和临床试验，确保其对人体的安全性和可耐受性。
盐酸屈他维林致严重肌肉疼痛2例
• 442 •Herald of Medicine Vol. 36 No. 4 April 2017.药物不l反启与不l事件.盐酸屈他维林致严重肌肉疼痛2例刘晓玲，朱岩岩(徐州市中心医院临床药学部，徐州221〇〇9)关键词屈他维林，盐酸;不良反应；疼痛中图分类号R971.8;R969.3 文献标识码BD0I 10. 3870/j. issn. 1004-0781.2017. 04. 0211病例介绍例1，男，30岁。
2013年6月15日晚因急性胃肠 炎就诊，有腹痛、呕吐、腹泻，就诊后遵照医嘱予以盐酸 屈他维林注射液（扬州制药有限公司生产，批号: 20120401 )40 mg,肌内注射，同时予以0.9%氯化钠注 射液250 mL+硫酸依替米星0.3 g,静脉滴注，患者输 液结束后回家约8 h,注射部位出现肌肉疼痛难忍，不 敢触之，走路跛行，于第2天上午来我院复诊并投诉，经门诊医生检查，患者痛苦貌，臀部注射部位无红肿，触之无硬结，排除应用其他药物及外伤等情况后，确定 与前1天晚上肌内注射的盐酸屈他维林有关。
遂带其 到我院理疗科予以局部理疗。
理疗后患者诉痛感较前 减轻，第3天患者仍有痛感，遂再一次予以局部理疗后 疼痛完全缓解。
例2,男，24岁。
因急性输尿管结石于2013年7 月22日晚间急诊入院，诊断明确后急诊医生予以盐酸 屈他维林注射液（扬州制药有限公司生产，批号: 20120401 )80 mg,肌内注射，同时给予加替沙星氯化钠 注射液0.2 g,静脉滴注，患者腹痛好转后回家。
第2 天患者感注射部位疼痛未来医院处理，自行予以热毛 巾湿敷，第3天感注射部位剧痛，影响活动，遂来我院 就诊投诉。
门诊医生检查其注射部位，外观无红肿，按 压有一如鸡蛋大小硬结，询问病史患者除了肌内注射 屈他维林，未用其他肌注药物。
遂联系理疗科予以 He-Ne激光局部照射15 min,后感疼痛减轻，第2天和 第3天继续行局部激光治疗后硬结逐渐缩小，疼痛逐 步缓解。
苯甲酸苄酯、苯甲醇、油酸安全性
苯甲酸苄酯：快速水解为苯甲酸和苯甲醇。
苯甲醇进一步代谢为马尿素（从尿液中排泄）肌肉注射一般用量2.5%(v/v)，多用于擦剂。
不良反应为皮肤刺激与过敏。
口服可能导致中枢神经系统紊乱甚至抽搐。
在美国可用于肌肉注射。
在英国和加拿大不允许作为药用辅料。
苯甲醇：非口服最高用量2.0%(v/v)，经典用量1.0%(v/v)。
在空气中慢慢氧化，须避光、阴凉、干燥处保存。
与氧化剂、强酸不共存。
（资料显示，2%溶液在密闭容器20摄氏度保存13周含量下降15%）首先代谢为苯甲酸，进一步代谢为马尿酸从尿中排除，对胎儿有致命毒性。
WHO认为5mg/Kg(人)为安全剂量。
国家局关于加强苯甲醇注射液管理的通知国食药监注[2005]263号各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：根据国家药品不良反应监测中心对苯甲醇注射剂不良反应的监测，为保证临床用药安全，现对该药品的使用通知如下：一、凡处方中含有苯甲醇的注射液，其说明书应当明确标注“本品含苯甲醇，禁止用于儿童肌肉注射”。
二、凡使用苯甲醇作为溶媒的注射剂，其说明书必须明确标注“本品使用苯甲醇作为溶媒，禁止用于儿童肌肉注射”。
三、苯甲醇注射液说明书应当按照下列要求进行修订：不良反应项应增加“反复肌肉注射本品可引起臀肌挛缩症”；禁忌项增加“肌肉注射禁用于学龄前儿童”；注意事项增加“本品不作青霉素的溶剂应用”。
四、涉及上述事项的药品生产企业应当于本通知下发之日起20日内按照药品补充申请的要求修订说明书。
自补充申请批准之日起出厂的药品不得再使用原药品说明书。
五、药品生产企业应当将修订的内容及时通知到相关医疗机构、药品经营企业等单位和部门，并尽快对已出厂的药品说明书予以更换。
由于未及时更换说明书而引起的不良后果，由药品生产企业负责。
六、药品包装标签涉及上述事项的应当一并进行修改。
国家食品药品监督管理局二○○五年六月十日油酸：无毒、无刺激性。
FDA认为165.55mg为单剂量最大使用量。
药物不良事件及防范ppt课件
16
药物不良事件
3
药品不良反应
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药物不良事件
◆ 药品不良反应 ◆合格药品因素
◇药品使用标准缺陷 有的说明书缺项很多, 缺少的项目包括适应证、不良反应、
禁忌证等; 有的叙述含糊; 有的英文对照说明书中禁忌项内容缺 失; 有的使用方法说明不清楚
9
药物不良事件
2
药 品 的 质 量 问 题
研发 生产 采供 储运 使用
10
药品的质量问题回顾
◆研发阶段：安徽华源生产的克林霉素磷酸酯 葡萄糖注射液（欣弗），从专业角度看不适 合做成输液制剂，因为该药口服和肌注能够 满足临床需求
药物不良事件及 防范
1
药物不良事件
◆不良事件指由于技术、管理、服务方面的失 误，所出现的不在计划中的、未预测到的或 不希望发生的事件。
◆药物不良事件（ADE)指药物治疗过程中发生 的任何不幸的医疗不幸事件，而这一事件不 一定与药物治疗有因果关系。世界卫生组织 也将其定义为不良感受，其包括不良反应 （ADR）。
善保存已使用的，批号为0809028和0808030药品的记录，保证药品信息可追溯。
有媒体报道，此次不良事件的发生与医生没有仔细阅读说明书提示、混乱用药有 关。在此次的调查结果通报中，卫生部和国家食品药品监管局也表示，将加强对 基层医生，特别是乡村医生的培训，规范抗生素和中药注射剂的使用。
有关专家提醒，选用中药注射剂时应注意辨证施治，同时，使用中药注射剂一定 要严格遵守卫生部、国家食品药品监管局、国家中医药管理局联合下发的《中药 注射剂临床使用基本原则》，严格按照药品说明书使用药品。
聚乙二醇的毒性
分数据库中，规定所有的PEG（包括PEG200，300，400，600，1000，1500，1540，
4000，6000，9000，和10 000）联合上限为每天10mg/kg.bw，意思是说对于一个体重70公斤的人服用的上限为700mg/天。
验都对PEG的毒性和副作用进行了研究，这些研究的成果都没有给予任何关注
PEG毒性的理由。该小组指出，鉴于PEG4000和6000在体内的吸收量比低分子
量的PEG的吸收量要低的考虑， 没有对其进行致癌性研究。 本文对已经发表文献
和PEG急性、短期和长期毒性研究进行了系统回顾，现总结如下：急性试验
表1：PEG4000 (水中溶解50%)急性毒性研究
国内外有已上市的药物中， 很多品种多选择PEG作为辅料使用， 从制剂等角度考虑，在PEG的使用量上也存在着很宽的范围。以中药滴丸的生产为例，当PEG的含量比和比例较低，滴制产品会很软，形状不规则，严重影响药物质量。
当PEG含量比过高时，滴制产品又会太硬，影响药物溶出度和药效。
天士力正在进行数个中药品种在加拿大的注册申请工作， 通过我们对大量文献的系统性回顾，PEG即使超过10毫克/千克.体重的浓度范围，但只要能够合理使用，并不存在安全性方面的问题， 也不会对对药用成分、 药理作用和有效性带来负面影响， 也不会干扰对药用成分的含量检测和化验， 产品依然是可靠无毒的。加拿大卫生部以世界卫生组织WHO于1968年对PEG的动物研究数据作为产品批准放行的限度标准，这一指标的合理性值得商榷。
polyethylene glycol to ensure drug safety.
[Key words] Polyethylene Glycol，Toxicity，Side Effect
最新分析中药注射剂存在的问题及处理
中药注射剂存在的不良现象及处理方法1 分析中药注射剂存在的问题近几年来，中药注射剂在临床应用显著增加。
由于中药注射剂在原料、生产工艺、质量控制等方面存在一些问题，因此，在临床使用中存在一些安全性问题。
1.1 药材原料问题中药材质量常常受到栽培技术、产地、环境、炮制方法、运输过程、储存条件等方面一些影响，易造成质量不稳定。
进而导致中间体和终产物质量出现问题，因此，原料成为影响中药注射剂内在质量和安全性问题之一。
1.2 刺激性问题中药注射剂有效成分具刺激性，如黄芩中的绿原酸、药材中的挥发油，都可对局部产生刺激作用，而引起疼痛。
中药材中多量鞣质由于形成鞣酸蛋白吸收困难，因此多次注射局部组织就有可能由硬结而坏死造成无菌性炎症。
1.3 澄明度问题中药成分复杂，在生产过程中的杂质未除净，尤其是鞣质、树脂等形成了胶体分散物，由于胶体陈化而呈现混浊或沉淀。
1.4 pH值人体血液的pH值为7.4左右，因此要求注射液的pH值应与血液相等或接近，注射液偏酸或偏碱都会产生疼痛或组织坏死等副作用，故pH值一般列为质控必须检查的项目。
上述检品经检测pH值不合格的有红花注射液、参芪扶正注射液、柴胡注射液、复方苦参注射液、清开灵注射液[3]等。
1.5 有效成分的溶解度问题中药注射剂的有效成分是应用植物化学提取分离得到的。
但很多情况下，有效成分不溶于或难溶于水，这不仅给制备注射剂带来困难，而且影响疗效。
1.6 质量标准问题现行的质量标准欠完善，不能充分保障中药注射剂的安全。
大多数中药注射剂缺乏明确的质量指标，所以存在着因药材质量、工艺生产条件的影响，产生质量不稳定，进而影响疗效。
1.7 其他含量测定方法科学性不强且含量测定、可控指标少。
2 探讨中药注射剂常见的不良反应药品不良反应(Adverse Drug Reaction，ADR)是指合格药品在正常用法、用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。
在20世纪80年代由传统中药引起的ADR就有相关报道，但未引起足够重视。
药用辅料总结
生产管理
药用辅料的生产企业应具备相应的生产资质和生产条件，并严格按照药品生产质量管理规范进行生产。
储存管理
药用辅料应存放在干燥、通风、阴凉、避光的地方，并按照药品储存规范进行储存。
药用辅料的生产与储存管理
药用辅料的质量控制体系
企业应建立完善的药用辅料质量控制体系，包括质量手册、程序文件、操作规程等。
审批决定
经过审查后，相关部门作出是否批准的决定，并颁发批准证明文件。
技术审查
相关部门对申请资料进行技术审查，包括药学研究资料、安全性与有效性数据、生产工艺和质量标准等。
药用辅料的注册审批流程
药用辅料的发展趋势与展望
06
新辅料的研发
随着医药行业的快速发展，针对新辅料的研发也日趋活跃。新辅料的研发主要集中在天然来源的生物辅料、高分子辅料以及纳米辅料等方面。这些新辅料具有更好的生物相容性、药物释放性能和药理作用，有助于提高药物的疗效并降低副作用。
溶剂是用于溶解药物、提高药物的渗透性和稳定性的辅料。
概述
根据其化学性质和用途，溶剂可分为水性溶剂、油性溶剂、醇性溶剂等。
分类
在注射剂、口服液、外用药物等多种药物制剂中广泛使用。
应用
溶剂
03
应用
在口服药物、注射药物、外用药物等多种药物制剂中广泛使用。
增稠剂
01
概述
增稠剂是用于增加药液的粘稠度、改善药液的物理稳定性和渗透性的辅料。
药用辅料的未来展望
个性化医疗的需求
随着个性化医疗的发展，对药用辅料的需求也将越来越个性化。针对不同患者和不同疾病类型，需要开发具有特定性能和用途的药用辅料，以满足个性化治疗的需求。
国际化合作
随着医药行业的全球化发展，药用辅料的研发和生产也需要更多的国际化合作。通过国际合作和技术交流，可以促进药用辅料的创新和发展，并提高企业在国际市场的竞争力。