天然产物（-）-石杉碱甲（Huperzine A）的人工全合成

天然产物（-）-石杉碱甲（Huperzine A）的人工全合成郭栋才;张超;雷小强;于芳【摘要】天然药物(-)-石杉碱甲被证明可以有效地抑制胆碱酯酶，可以用于治疗阿尔茨海默病(老年痴呆症)。

由于天然的(-)-石杉碱甲含量较少，所以(-)-石杉碱甲的人工全合成研究成为了近二十几年来有机合成研究的热点。

综述了关于天然产物分子(-)-石杉碱甲核心骨架近二十几年来的研究进展，介绍了各类反应的特点，为这一领域做了较为详细的归纳总结。

%Natural (-)-huperzine A has been found to be an effective inhibitor of acetylcholinesterase (AChE)and can be applied in the treatment of Alzheimer`s disease (AD).The pharmaceutical prospects and lack in natural resource have made the total synthesis of huperzine A an extremely attractive topic in the past decades.In this paper,the progress in the synthesis of the core carbonlectone of huperzine A is reviewed and various types of reactions are summarized in this area.【期刊名称】《辽宁石油化工大学学报》【年(卷),期】2015(000)002【总页数】6页(P6-11)【关键词】天然产物;(-)-石杉碱甲;全合成;小分子催化;生物活性分子【作者】郭栋才;张超;雷小强;于芳【作者单位】辽宁石油化工大学化学与材料科学学院，辽宁抚顺 113001;辽宁石油化工大学化学与材料科学学院，辽宁抚顺 113001;辽宁石油化工大学化学与材料科学学院，辽宁抚顺 113001;辽宁石油化工大学化学与材料科学学院，辽宁抚顺 113001【正文语种】中文【中图分类】TQ317天然产物[1](-)-石杉碱甲(简称石杉碱甲)是刘嘉森等于1986年从民间草药石杉科石杉属植物千层塔(蛇足石杉，Huperzia serrata)中提取分离的一种新型石松类生物碱有效单体[2]。

其药理活性如下：(1)对皮质层中真性胆碱酯酶具有高效选择性抑制作用，抑制强度是假性胆碱酯酶的数千倍，可增加神经细胞突触间隙乙酰胆碱的浓度，可改善阿尔茨海默病(Alzheimer Disease, AD)[3-4]患者的临床症状；(2)易通过血脑屏障进入中枢，具有中枢及外周治疗作用且有效时间长。

石杉碱甲((-)- Huperzine A)的结构如图1所示。

目前石杉碱甲在国内许多城市医院内被广泛地应用于阿尔茨海默病的治疗，其价格远低于进口药安理申与艾斯能。

与美国食品药品管理局(FDA)批准的同类药物相比，石杉碱甲具有作用时间长、易透过血脑屏障及口服生物利用度高等多种优点，但是石杉碱甲通过植物提取的收率十分有限，这极大地限制了石杉碱甲作为有效药物分子在临床上的使用，因此，人工合成石杉碱甲的意义十分重大。

早在2000年时，中国科学院上海药物研究所的嵇汝运院士所在课题组就已经对石杉碱甲人工全合成工作做了总结[5]，在这之后，又有更加新颖的全合成路线被相继报道，本文就是在嵇汝运总结工作的基础上，选取更具代表性的石杉碱甲核心骨架合成方法、合成路线等研究，作出系统的文献综述报道。

1989年，A. P. Kozikowski课题组[6]实现了首例外消旋Huperizine A的全合成，其合成路线如图2所示。

其中，在图中出现的化合物都用加粗的数字表示，外消旋Huperizine A在图中都用9表示，其中，中间体6的n(E)/n(Z)为10∶90，中间体7的n(E)/n(Z)为90∶10。

由图2可知，对于构建关键的1,3,3-骨架，A. P. Kozikowski课题组是用β-酮酯(以下图中用2表示和α-甲基丙烯醛3在四甲基胍催化下的Michael/Aldol串联实现关键中间体5的构建，而后经过Wittig反应得到双键，再经过Curtius重排得到外消旋Huperizine A。

关键中间体5的合成，除了用上述四甲基胍催化的Michael/Aldol串联方法外，另一种方法是从丙二醇二乙酸酯10出发，经过金属Pd催化的双环关环反应，构建三环化合物11(如图3所示)，这一更有效的合成方法也是由A. P. Kozikowski课题组首次报道的[7]。

由于天然产物(-)-Huperzine A比(+)-Huperzine A的药效高34倍，因此合成(-)-Huperzine A具有重要意义。

通常引入手性中心的方法为手性辅基诱导、手性配体以及手性催化诱导，以下分别对这三类进行探讨。

2.1 通过手性辅基实现核心骨架结构的不对称全合成1991年，A. P. Kozikowski课题组[8]将中间体2中的甲酯换成3-苯基薄荷酯14，再引入手性辅基，然后以1,1,3,3-四甲基胍做碱，通过Michael/Aldol串联反应，实现了(-)-Huperzine A 1的合成，de值达80%，是(-)-Huperzine A的首例不对称全合成报道，合成路线如图4所示。

在1999-2000年，Langlois课题组应用类似的方法，将中间体14中的3-苯基薄荷酯替换成构型相反的手性辅基化合物18(如图5所示)，以75%的收率得到了中间体19，合成了(+)-Huperzine A [9-10]。

2.2 通过金属催化手性配体实现核心骨架结构的不对称全合成1997年，日本学者Shiro Terashima首次使用了带有手性基团的二茂铁21，以92%的产率实现了由丙二醇二乙酸酯10到(-)-Huperzine A核心骨架11的不对称全合成(如图6所示)，虽然ee值仅为66%[11]，但是为后来进一步优化反应路线提供了基础。

2001年，中科院上海药物所的白东鲁等对手性二茂铁的配位体进行了新的设计，新的二茂铁配体22使用环戊基替代了化合物21中的甲基(图7)。

反应同样是从丙二醇二乙酸酯10出发，最终将ee值提高到了90%[12]，在用手性二茂铁配体对(-)-Huperzine A核心骨架11的不对称合成方面取得了突破性进展。

2.3 利用小分子催化剂合成(-)-Huperizine A关键中间体的方法1998年，日本学者Shiro Terashima等利用金鸡钠生物碱23[13-14] 作为催化剂进行反应(如图8所示)，从β-酮酯2出发，可实现中间体5的不对称合成[15]，ee值为64%，但金鸡钠碱催化的反应时间很长(-10 ℃，11 d)，缺点是反应速度过慢。

Shiro Terashima课题组提出的催化机理[16-17]如图9所示，金鸡纳碱实际是作为一种双官能团的小分子催化剂，分子中的羟基通过与2-甲基丙烯醛形成氢键[18-24]，从而活化了Michael加成受体。

同时，金鸡纳碱分子中的叔胺与活性氢形成铵盐，这使得金鸡纳碱可以有效地诱导这一关键中间体5的不对称合成。

2003年，中科院上海有机所的马大为等筛选了多种手性胍试剂25-30[25-26]，同样实现了以β-酮酯2和2-甲基丙烯醛3为原料对核心骨架的不对称合成，产率和ee值均比较高(如图10所示)。

其中使用手性胍化合物29作碱[27]，产率为92%、ee值为73%，同时反应速度有了很大的提升，可以在24 h内完成反应，大大地缩短了反应时间。

随着有机小分子催化的蓬勃发展，涌现出来越来越多高效的小分子催化剂，其中硫脲类催化剂因其能形成多个氢键而备受关注[28-30]。

2012年，南京大学的姚祝军课题组筛选了多官能团硫脲31-36作为小分子催化剂，最终筛选出催化效果最好的化合物36作为催化剂，并高效快捷地合成了仲醇中间体4，然后经过脱羟基反应生成了中间体5，其ee值可达到92%[31]，其中，n(2)∶n(36)=10%，n(2)∶n(四甲基胍)=30%(如图11所示)。

在将反应放大到克级时，仍能得到中间体4，其ee值为92%，这具有非常大的实际应用价值。

姚祝军课题组提出的多官能团硫脲催化机理如图12所示，其中，37是由催化剂36参与的过渡态，里面包含了36，由此阐述36的催化机理。

由图12可知，环己胺的伯胺加热与2-甲基丙烯醛脱水形成亚胺离子，从而活化了Michael加成受体，在活化Michael加成供体方面，催化剂中的硫脲基团可与羟基酯形成多个氢键。

同时分子中的叔胺基团与烯醇形成铵盐而增加烯醇负离子的浓度，这三个催化位点使催化剂36成为了一种非常高效的有机小分子催化剂，不仅可以高效催化Michael反应，还可以成功催化其他多种类型的反应[28-30]。

本文综述了二十几年来关于石杉碱甲中间体合成的报道，重点介绍了不对称合成石杉碱甲重要中间体的一些重要合成方法，并按照手性辅基诱导法、手性配体诱导法以及小分子催化方法进行总结分类，经过一系列的Michael/Aldol串联、Wittig、脱羟基等反应，可以实现(-)-石杉碱甲重要中间体5的光学纯合成，使得天然产物(-)-石杉碱甲具有了更多的方便快捷的合成路径，为此类药物的大量合成提供了多种可能。

本综述中还对一些新报道的催化机理进行了描述，这些巧妙的方法不仅仅可以被应用在石杉碱甲的不对称全合成中，还可以根据其催化特点应用在其他合成领域，例如有机胍试剂和多官能团硫脲试剂由于具有可以形成多重氢键的特点，已经成为了小分子催化领域非常重要的手性催化剂，这些催化剂将会在今后的合成中发挥更加重要的作用。

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