γ-氨基丁酸受体亚型A与神经性疾病

．，．　生物学教学２０１０年（第３５卷）第９期　

一氨基丁酸受体亚型Ａ与神经性疾病　

童英韬　鲁亚平　（安徽师范大学生命科学学院芜湖２４１０００）　

摘要　一氨基丁酸受体亚型Ａ是中枢神经系统内主要的抑制性神经递质受体，是一类介导快速抑制的异五聚体ｃｒ特异性配　体门控性离子通道。这类受体的功能异常会导致焦虑、癫痫等一系列神经病理学症状以及一些神经退行性疾病。本文就这方面　的研究进展作一综述。　关键词　一氨基丁酸受体亚型Ａ神经性疾病研究进展　

一氨基丁酸（ＧＡＢＡ）是哺乳动物和昆虫等动物　

中枢神经系统中重要的抑制性神经递质。约有５０％　

中枢突触的递质，通过位于神经元膜上的特异性的　

ＧＡＢＡ受体（ＧＡＢＡＲ）介导突触前抑制和突触后抑制。　

根据哺乳动物受体对激动剂和抑制剂的敏感性，将　

ＧＡＢＡＲ分为三个药理学亚型：ＧＡＢＡＲ亚型Ａ　

（ＧＡＢＡ＾Ｒ）、ＧＡＢＡＲ亚型Ｂ（ＧＡＢＡＢＲ）和ＧＡＢＡＲ亚　型ｃ（ＧＡＢＡｃＲ），其中ＧＡＢＡＡＲ在中枢神经系统中分　

布最为广泛，是主要的抑制性神经递质的受体，它的功　

能障碍与神经和精神紊乱疾病如抑郁症、失眠、癫痫等　

密切相关。本文主要对ＧＡＢＡ　ＡＲ的结构、ＧＡＢＡＡＲ与　

一些神经性疾病的关系的研究进展作一综述。　

１　ＧＡＢＡＡＲ的亚基组成　

最常见的ＧＡＢＡ＾Ｒ是ｃｔｌ１３２－，／２，￣２１３３啦和　

ｅＬ３１３３￣／２。很多天然存在的亚型含有２个相同的Ｏｔ亚　

基，２个相同的ｐ亚基和１个－ｙ（或６）亚基。研究表　

明，天然功能性ＧＡＢＡＡ多由Ｏｔ、１３、　亚基组成，而　、　

ｅ，０亚基在中枢神经系统中存在较少，多在周围组织　

器官中表达。重组受体研究表明，６、盯、ｓ亚基似乎能　

代替受体中　亚基（其中６亚基能否被替代尚有争　

议），０亚基似乎能替代受体中Ｂ亚基。相反，ｐ亚基　

却不能与ＧＡＢＡＡ　Ｒ其他亚基族亚基结合，但可与其他　

ｐ亚基彼此结合，形成寡聚体通道，呈现先前特征化的　ＧＡＢＡｃＲ性质，因此Ｂａｍａｒｄ等…建议含Ｐ亚基的受　

体应归为特殊的ＧＡＢＡ　Ｒ。　

２　ＧＡＢＡ＾Ｒ与神经性疾病关系　

２．１　ＧＡＢＡＡＲ与癫痫　抑制性突触后电位（ＩＰＳＰ）是　

由　一氨基丁酸（ＧＡＢＡ）介导的突触后电位。癫痫病　人ＧＡＢＡ神经元的正常抑制功能有明显的损伤。研究　

发现，癫痫病灶内ＧＡＢＡ神经元明显减少，在癫痫敏感　

的脑组织内，ＧＡＢＡ受体的量较低。２００３年，Ｈａｕｇ　

等　ｊ已确定染色体３ｑ２６上编码的电压门控氯离子通　

道基因（ＣＬＣＮ２）突变可诱发突发性全身癫痫的发作。　

这类通道在脑内尤其是在ＧＡＢＡ能抑制性神经元上呈　

大量表达，其功能是维持神经元内的低氯浓度，保持神　

经元对ＧＡＢＡ的反应。同时他们还发现，位于５ｑ３２一　

ｑ３３上表达ＧＡＢＡ＾Ｒ　２亚基的ＧＡＢＲＧ２突变不但可以　产生高热抽搐性全身癫痫叠加综合征（ＧＥＦＳ），也可产　

生儿童失神性癫痫（ＣＡＥ）和热惊厥（ＦＳ）；编码　

ＧＡＢＡ　Ｒ的ＧＡＢＲＡ１突变则会诱发青少年肌阵挛性　

癫痫（ＪＭＥ）。　最近的研究表明，在记录抑制电流的衰减时间时，　

使用生理状态下细胞内ｃｌ一浓度比通常使用的ｃｌ一对　

比浓度的衰减时间要短得多。重要的是胞内Ｃ１一浓度　

的作用不受离子通道电流方向的支配，而是直接受　

ＧＡＢＡ　Ｒ的调节。这对进一步理解神经系统的应激　

性、发育以及一些细胞内ｃｌ一浓度改变的病理状态（如　

癫痫和慢性疼痛）有启发　Ｊ。　

研究显示，对癫痫病人有效的治疗药物可提高皮　

质ＧＡＢＡ的水平。一些制剂可特异地提高ＧＡＢＡ浓　

度，如氨烯乙酸（ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ）可以阻断ＧＡＢＡ转氨酶的　

作用，从而提高癫痫病人枕叶皮质的ＧＡＢＡ浓度。苯　二氮卓（ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ）对ＧＡＢＡ的作用则比较复杂，　

它可升高癫痫患者皮质ＧＡＢＡ浓度，却降低健康人群　

皮质ＧＡＢＡ水平，这可能是因为它在直接促进ＧＡＢＡ　

受体作用的同时，抑制了谷氨酸脱羧酶的作用，由于　ＧＡＢＡ是由脑内含量极高的谷氨酸经谷氨酸脱羧酶脱　

羧而成，从而降低了ＧＡＢＡ水平。因此，情绪镇定类药　

物可对皮质ＧＡＢＡ能系统发挥多重作用，同时也提示　

皮质ＧＡＢＡ可通过其ＧＡＢＡＡＲ的介导与癫痫发作紧　

密关联。　

２．２　ＧＡＢＡＡＲ与帕金森病　脑中ＧＡＢＡ是由谷氨酸　

脱羧酶（ＧＡＤ６５）催化Ｌ—Ｇｌｕ脱去　位的羧基转化而　

来，谷氨酸脱羧酶也是该反应的限速酶，可作为ＧＡＢＡ　

能神经活动的标志。　

帕金森病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ　ｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）的典型病理　

特征是患者中脑黑质的多巴胺能神经元的大量死亡，　

纹状体多巴胺的分泌量明显减少。Ｓｔａｓｉ等利用能够特　

异性结合ＧＡＢＡＡＲ的　１亚基的［　Ｈ］ｆｌｕｎｉｔｒａｚｅｐａｍ（一　

种苯二氮卓类的配基）和能够特异性结合Ｂ亚基的　

［　Ｈ］ｍｕｓｃｉｍｏ１分别标记ＧＡＢＡＡＲ的０【１和ｐ亚基，以　

确定其表达和分布状况。［　Ｈ］ｆｌｕｎｉｔｒａｚｅｐａｍ的特异性　结合在ＰＤ患者的尾状核有明显的增加Ｌ４　Ｊ。说明ＰＤ　

中ＧＡＢＡ　Ｒ的表达有所变化，提示了两者之间可能存　生物学教学２０１０年（第３５卷）第９　

在的相应关系。　

很早就有研究提示，在大部分ＰＤ患者脑组织中，　

特别是基底节和脑皮质中，Ｇｌｕ脱羧酶活性下降。检　

测ＰＤ患者脑脊液，发现ＧＡＢＡ浓度下降。傅文玉等发　现Ｌ５Ｉ，由６一ＯＨＤＡ（６一羟多巴胺）单侧微量注射制成　

的ＰＤ大鼠，注射侧纹状体ＧＡＢＡ能神经元数量较正常　

对照侧明显减少；注射侧黑质网状部ＧＡＢＡ含量亦减　少。吕娥ｌ６』也证实了傅文玉等的结果。早在２０世纪　

８０年代就有报道，在ＰＤ患者和６一ＯＨＤＡ注射大鼠脑　

和脑脊液中ＧＡＢＡ含量增高。研究显示，ＧＡＢＡ神经　

系统的继发性改变在ＰＤ的发病过程中可能发挥着重　

要和直接的作用　。但目前对于ＧＡＢＡ系统的研究　

仍存在诸多争议，可能由于其在中枢神经内的确切分　

布还未完全阐明而引起。　

２．３　ＧＡＢＡ＾Ｒ与阿尔茨海默病　阿尔茨海默病　

（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）患者脑脊液中的ＧＡＢＡ含量　

较正常人的要低，于是有人给ＡＤ患者服用ＧＡＢＡＡ受　体激动剂脑复康试图改变ＡＤ症状，但是效果令人失　

望。这说明单独增加ＧＡＢＡ的含量并没有治疗ＡＤ的　

作用，提示激活ＧＡＢＡＡＲ可能降低可溶性淀粉样前体　

蛋白（ｓＡＰＰ）的产生，对ＡＤ不利。因为ＡＤ发病机制　

的早期关键性环节是ｐ淀粉样前体蛋白（ｐ—ＡＰＰ）的　

分解代谢以及ｐ淀粉样蛋白　）的释放与沉积。中　

枢抑制性氨基酸参与了ｓＡＰＰ的释放凋节，其作用机制　

可能是先通过激活ＧＡＢＡＡＲ介导ｓＡＰＰ的释放，而后　

由于存在负反馈抑制机制，使得ｓＡＰＰ释放作用有所降　

低，在高浓度的ＧＡＢＡ作用下，可能由于负反馈抑制能　力有限，而又使得ｓＡＰＰ释放作用有所增加Ｉｓ　Ｊ。　

２．４　ＧＡＢＡ＾Ｒ与抑郁症＾ｙ一氨基丁酸通路的异常与　

抑郁症的发生和治疗密切相关　Ｊ。重症抑郁可能与　

ＧＡＢＡ传递的减少有关。研究发现，抑郁病人和酒精　

性抑郁病人血浆和脑脊液中ＧＡＢＡ浓度有所降低。双　

相和单相抑郁病人皮质ＧＡＢＡ水平有区别。单相抑郁　

病人皮质ＧＡＢＡ水平降低，而躁郁症病人未观察到这　

一现象，未经治疗的抑郁病人皮质ＧＡＢＡ水平明显低　

于健康对照组。死亡患者的病理学研究提示，情感障　碍与眶额皮质Ⅱ带ＧＡＢＡ神经元数目的减少有关【加ｊ。　

经期烦躁可能与月经周期相关的皮质ＧＡＢＡ紊乱有　

关。健康女性皮质ＧＡＢＡ浓度从卵泡期到黄体期由最　

高峰降至最低点，而患有ＰＭＤＤ的女性，皮质ＧＡＢＡ浓　

度不仅没有随着月经周期发生周期性降低，反而还可　

能出现从卵泡期到黄体期升高的现象ｌ¨ｊ。　

刘永峰等的研究发现【　ｊ，利用荷包牡丹碱阻断　

ＧＡＢＡ＾Ｒ后，进行电休克治疗后大鼠的敞箱试验评分　

低于治疗组，高于模型组。由于ＧＡＢＡ＾Ｒ是ＧＡＢＡ通　・３・　

路的主要功能单位，因此该试验提示阻断ＧＡＢＡＡＲ功　

能后，ＧＡＢＡ通路下游的一些功能可能被抑制，从而影　

响ＧＡＢＡ的正常生理功能，故推测该通路部分参与了　

电休克的治疗机制，具体机制还有待于进一步的研究。　

２．５　ＧＡＢＡ　Ｒ与焦虑症分子生物学研究、动物实验　

研究和临床研究证据都表明，ＧＡＢＡ　Ｒ复合物在调节　

焦虑症上起着主要作用。对ＤＺ（二氮卓）抗焦虑作用　

的实验如明暗选择试验和增强迷宫试验，证明ＤＺ抗　

焦虑作用是通过能表达含　２受体亚基的神经元群，增　

强其ＧＡＢＡ传导的选择性介导ＬＪ　。　

目前，作用于ＧＡＢＡ＾Ｒ的治疗药剂（如ＢＤＺ类）　

虽起到有效的抗焦虑作用，但也受到其副作用（耐药　

性、依赖性和成瘾性）的限制（如随着乙醇摄人量的加　

大，即使在小剂量下，镇静和催眠作用也会加重）。　

３　ＧＡＢＡＡＲ亚基的磷酸化对抑制性突触的构建和神　

经抑制效率的影响　

抑制性突触的功能异常与许多神经性疾病的发生　

都有重要关联。现已证明，ＧＡＢＡＡＲ在细胞内吞作用　

和决定抑制效率的循环调节过程中具有重要的意义。　

内吞作用是通过ＧＡＢＡＡＲ上的ｐｌ～３和　２亚基细胞内　

结构中的内吞序列直接结合到网格衔接蛋白２（ＡＰ２）　

上来调节的，而内吞序列包括Ｓｅｒ和Ｔｙｒ的磷酸化位　点，它们的磷酸化对结合ＡＰ２具有明显的影响　引。　

迄今为止，在哺乳动物的脑内已经确定了１９种　

ＧＡＢＡＡＲ亚基，可分为８类：Ｏｔ１—６、Ｂ１　３、＾ｒ１—３、６、８、１Ｔ、　

０和Ｐ１　３，使得ＧＡＢＡ＾Ｒ的结构有着多种多样的差　

异。然而，公认的是大多数突触ＧＡＢＡＡＲ是由Ｏｔ１～３、　

Ｂｌ　３和　２亚基组成　Ｊ。为了检测ＧＡＢＡＡＲ内吞作　

用对抑制性突触的构建的影响，Ｊａｃｏｂ等将Ｓｅｒ４０８／　Ｓｅｔ４０９突变成丙氨酸残基（Ｂ３　Ｓ４０８Ａ／Ｓ４０９Ａ）使其在　

神经元内表达具有荧光ｐ３亚基，从而进行成像研究，　

这个突变模拟了磷酸化的作用，最终的结果是Ｂ３亚基　

与ＡＰ２的结合明显降低Ｌ１　。　

４展望　

以前的研究已经明确不同生物或同一生物的不同　

发育期ＧＡＢＡ＾Ｒ的组成不同，这为选择性药物的开发　

提供了理论基础。随着分子生物学研究的深入及生物　

技术研究手段的发展，ＧＡＢＡ＾Ｒ的结构、功能、亚基、组　

成、运输和药理学特征等将逐渐被解析，这也将更加体　

现出ＧＡＢＡＡＲ作为药物靶点在人们健康与疾病中的　

重要地位，为促进健康和治疗脑功能障碍提供更好的　

途径和希望。　

主要参考文献　［１］Ｂａｒｎａｒｄ　ＥＡ，Ｓｋｏｌｎｉｃｋ　Ｐ，Ｏｌｓｅｎ　ＲＷ，ｅｌ　ａ１．１９９８．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　

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γ-氨基丁酸的作用机理

γ-氨基丁酸，也称为GABA，是一种神经递质，主要作用于中枢神经系统。GABA在人体中的作用非常广泛，可以通过不同的途径对神经元活动产生影响。下面我们将详细介绍γ-氨基丁酸的作用机理。

1. 抑制神经元活动

GABA的最主要作用是抑制神经元的活动，调节中枢神经系统的兴奋性。在大脑中，GABA的主要作用是在不同的脑区之间调节电信号的流动，起抑制作用。GABA通过结合神经元的GABA-A或GABA-B受体，阻止神经元产生过度兴奋，从而抑制神经元的信号传递和神经元的活动，减少对某些区域或神经元的刺激，从而进行神经调节。

2. 缓解焦虑情绪

GABA还有一种作用是对抗焦虑。当GABA的浓度增加时，它可以激发GABA受体，从而使人体放松并平静下来。失眠、紧张、焦虑等情绪的出现往往与神经系统的异常紧张与兴奋有关，而GABA能够透过阻断一部分具有兴奋功能的神经元，从而有助于放松紧张的情绪，缓解焦虑情绪，以及对抗神经系统的兴奋。

3. 降低身体紧张

在大脑中，GABA多存在于脑干和杏仁体中，与自主神经系统紧密相连。由于与嗜睡相关的神经元对GABA特别敏感，因此GABA对增强睡眠质量也有很大的作用。身体长期处于紧张状态，失眠和焦虑成为日常生活的常态。可以通过适当增加GABA的水平，来降低身体的紧张状态，达到缓解紧张的目的。

4. 抗癫痫

当脑细胞持续从高兴奋状态转化为抑制状态，GABA能对此起到一定的促进作用。对于癫痫炎患者来说，GABA能够减轻癫痫症状和抑制癫痫的发作，具有很好的抗癫痫功能。当癫痫病发作时，神经细胞之间的电信号会失衡，产生连锁反应，若体内GABA的水平足够高的话，它就会在GABA受体附着并释放，从而化解癫痫发作。

综上所述，γ-氨基丁酸具有非常重要的生理作用，可以通过不同途径作用于神经细胞，抑制神经元活动，缓解身体和情绪的紧张，同时具有抗癫痫的作用。虽然GABA对身体的作用非常重要，但是过量摄入GABA可能会有不良反应，因此需要注意适当使用。

乙醇对中枢神经系统γ-氨基丁酸受体和转运体的作用

李真;刘儒林;程秀臻

【期刊名称】《国际神经病学神经外科学杂志》

【年(卷),期】2007(34)4

【摘要】γ-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统一种重要的抑制性神经递质,中枢GABA能突触传递改变与乙醇的神经毒性作用有关,本文着重介绍乙醇对GABA受体各亚型亚单位的表达、功能及GABA转运体功能的影响,以了解其在乙醇毒性作用中所起的作用,为预防及治疗乙醇中毒及乙醇依赖提供新思路。

【总页数】4页(P343-346)

【关键词】乙醇;γ-氨基丁酸A受体;γ-氨基丁酸B受体;γ-氨基丁酸转运体;中枢神经系统

【作者】李真;刘儒林;程秀臻

【作者单位】潍坊医学院生理学教研室

【正文语种】中文

【中图分类】R742.1

【相关文献】

1.天然提取物对γ-氨基丁酸转运体功能的作用筛选 [J], 胡静;张劲松;樊华

2.哺乳动物中枢神经系统γ-氨基丁酸转运体的研究进展 [J], 纪之莹;石年

3.γ-氨基丁酸、γ-氨基丁酸受体、γ-氨基丁酸受体基因在脑梗死中的作用 [J], 史婧 4.脊髓背角γ-氨基丁酸转运体-1在大鼠骨癌痛中的作用 [J], 朱珊珊;谭珊珊;曾因明

5.缺氧条件下谷氨酸转运体和γ-氨基丁酸转运体在星形胶质细胞中的表达变化及作用 [J], 王之涵;邢进;魏子龙;沙龙贵;周新军;林盈盈;邱永明;任力

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γ-羟基丁酸对脑缺血再灌注后海马区γ-氨基丁酸及其A型受体α1亚型的影响

赵庆杰;齐丹;孟珊珊;郜旭;齐旭

【期刊名称】《中国组织工程研究》

【年(卷),期】2005(009)045

【摘要】目的:观察γ-羟基丁酸对局部脑缺血再灌注大鼠海马CA1区γ-氨基丁酸及氨基丁酸A型受体α1亚型的影响,探讨其脑保护作用机制.方法:实验于2004-05-01/10-30在哈尔滨医科大学形态学实验中心完成.选用健康成年雄性Wistar大鼠60只,随机分为假手术组(n=10)、模型组(n=25)、治疗组(n=25),模型组和治疗组又各分5个时间点:即缺血1 h再灌注1.5 h,3 h,6 h,12 h,24 h,每个时间点5只.采用大脑中动脉拴线法,建立大鼠局部脑缺血再灌注模型,假手术组仅暴露颈内动脉,不阻断血流,24 h后断头取脑.治疗组于再灌注前10 min给予γ-羟基丁酸钠(GHBA)3.5 mL/kg腹腔注射.模型组和治疗组分别于缺血1 h再灌注1.5 h,3 h,6

h,12 h,24 h,各取5只大鼠处死,断头取脑,置于40 g/L多聚甲醛中固定,常规石蜡包埋,行5μm厚连续冠状切,用于苏木精-伊红染色及免疫组化检测.比较分析各组在不同时间点的γ-氨基丁酸能神经元及氨基丁酸A受体α1亚型阳性细胞数.结果:纳入动物共60只,手术过程及术后因麻醉过深、失血过多等原因,模型组死亡2只,治疗组死亡3只,进入结果分析11组共55只.①苏木精-伊红染色光镜观察结果:假手术组形态学改变不明显.模型组缺血区淡染,细胞数明显减少,但结构尚存,缺血周边细胞体积缩小,胞膜皱缩,核固缩深染,细胞间隙增大,海马区变化尤为显著.治疗组较模型组细胞数增多,细胞损害较轻.②海马CA1区γ-氨基丁酸能神经元免疫组化阳性细胞数:与假手术组比较,模型组与治疗组中缺血1 h再灌注1.5 h,3 h,6 h,12 h,24 h海马CA1区γ-氨基丁酸阳性神经元数量明显减少(P＜0.05),治疗组缺血1 h再灌注6 h及以后各组均显著高于相应模型组(P＜0.05).③海马CA1区氨基丁酸A受体α1亚型免疫组化阳性细胞数:与假手术组比较,模型组、治疗组在中缺血1 h再灌注12 h及以后各组海马CA1区氨基丁酸A受体α1亚型免疫组化阳性细胞数明显减少(P＜0.05);治疗组再灌注12 h及以后各组均高于相应模型组(P＜0.05).结论:γ-羟基丁酸可能是通过增加缺血再灌注后γ-氨基丁酸阳性神经元及氨基丁酸A受体α1亚型受体的表达来发挥脑保护作用.

急性缺血再灌注大鼠脑中γ-氨基丁酸A型受体α1 mRNA的表达变化

中国实用神经疾病杂志２０１０年１月第１３卷第１期Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ｎｅｒｖｏｕｓ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ　Ｊａｎ．２０１０，Ｖｏ１．１３　Ｎｏ．１　・１・　

・论著・　

急性缺血再灌注大鼠脑中　～氨基丁酸Ａ型受体　ｍＲＮＡ的表　

达变化　

张俊清　王　伟　薛　钢　孙智敏　

包头医学院第一附属医院神经内科　包头０１４０１０　

【摘要】目的观察大鼠脑组织中ＧＡＢＡ　Ｒａ　ｍＲＮＡ在脑缺血再灌注不同时段的表达及动态变化规律，探讨其在脑缺　

血再灌注损伤中的意义。方法５５只健康雄性Ｗｉｓｔａｒ大鼠随机分为正常对照组、脑缺血２ｈ再灌注６ｈ、１２ｈ、２４ｈ、３ｄ、７ｄ组（手　

术组），及其相应的假手术对照组，采用线栓法制备大鼠大脑中动脉栓塞（ｍｉｄｄｌｅ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ａｒｔｅｒｙ　ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ，ＭＣＡＯ）模型，至上　

述规定时间点后取大脑组织，利用地高辛标记寡聚核苷酸探针原位杂交技术与计算机分析系统在光学显微镜下观察　

ＧＡＢＡ　Ｒａ　ｍＲＮＡ分别在相应海马区及大脑皮质阳性神经元的表达情况，以及相应海马区及大脑皮质的病理变化。结果　

假手术组ＧＡＢＡ　Ｒａ　ｍＲＮＡ表达同正常对照组相比没有明显改变。而各手术组ＧＡＢＡ　Ｒａ　ｍＲＮＡ表达在脑缺血２ｈ再灌注　

２４ｈ开始下降，３ｄ下降显著，７ｄ恢复正常。结论ＧＡＢＡ　Ｒａ　ｍＲＮＡ在急性脑缺血再灌注时含量降低可能为脑缺血再灌注损　

伤的重要原因。　【关键词】脑缺血再灌注；７一氨基丁酸Ａ型受体ａ　ｍＲＮＡ；原位杂交　

【中图分类号】Ｒ一３３　【文献标识码】　Ａ　【文章编号】１６７３－５１１０（２０１０）０１—０００１—０３　

Ｃｈａｎｇｅｓ　ｏｆ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｇａｍｍａ－ａｍｉｎｏｂｙｔｙｒｉｃ　ｔｙｐｅ　Ａ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｌｐｈａ　１　ｍＲＮＡ　ａｆｔｅｒ　ａｃｕｔｅ　ｆｏｃａｌ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｉｓｃｈｅ—　

ｍｉａ—ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　ｉｎ　ｒａｔｓ　Ｚｈａｎｇ　Ｊｕｎｑｉｎｇ，Ｗａｎｇ　Ｗｅｉ，Ｘｕｅ　Ｇａｎｇ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　Ｆｉｒｓｔ　Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏＪ’Ｂａｏｔｏｕ　Ｍｅｄｉｃａｌ　

海马γ - 氨基丁酸在抑郁症中的作用

• 3100 •广东医学 2〇19 年 11 月第 4〇卷第 21 期 Guangdong Medical Journa丨 Nov. 2019，Vol. 40，No. 21

海马7-氨基丁酸在抑郁症中的作用

付红红，杨林杰&

桂林医学院药学院（广西桂林541100)

【摘要】抑郁症是一种情感障碍性精神疾病。抑郁症的发病机制非常复杂，目前尚不清楚其具体的发

病原因。有研究发现7-氨基丁酸能（GABAergic)系统在抑郁症的发病和抗抑郁中具有一定的作用。本文综

述7-氨基丁酸（GABA)的神经生物学、海马与抑郁症、海马GABA及其受体与抑郁症的关系。以期通过本

综述对海马GABA在抑郁症中的作用有一个基本的了解，并为后期可能的抑郁症新药研发提供一定的理论

依据。

【关键词】7-氨基丁酸；抑郁症；海马

【中图分类号】R749.4M;Q421 【文献标志码】A

DOI： 10. 13820/j. cnki. gdyx. 20191648

抑郁症是以情绪低落、快感缺乏以及有注意力、

感觉处理和记忆相关的认知缺陷为特征的精神疾

病[1]。全球约有3_5亿人受到抑郁症的影响，并且

由于精神卫生资源不足和缺乏有效的治疗方法，绝

大多数的抑郁症患者未能得到及时的诊断和治疗，

以致抑郁症目前已成为全球致残的主要原因之

一[2]。有学者认为抑郁症的发病是由于下丘脑-

垂体-肾上腺素（hypothalamic pituitary adrenal，

HPA)轴的功能失调引起的。并且海马参与了 HPA

轴的负反馈调节，刺激和损伤海马分别能够引起

HPA轴的活动减少和增加，而慢性应激所导致的糖

皮质激素的分泌增加则会损害海马的功能，进而导

致HPA轴的失调。大量影像学及尸检研究也发现

海马的结构及功能的改变与抑郁症的形成存在密切

的联系，其中海马的结构改变主要包括神经元的萎

缩、突触可塑性的改变以及神经纤维网体积的减小

等[3]。7 -氨基丁酸（GABA)能中间神经元作为脑

听觉系统中A型γ-氨基丁酸受体的研究进展

广由医学　２００８年１月第３Ｏ卷第１期　●综述与讲座　听觉系统中Ａ型＾ｙ．氨基丁酸受体的研究进展▲　冯爽综述苏纪平　审校　（广西医科大学第一附属医院耳鼻咽喉头颈外科，南宁市５３００２１）　【关键词】　Ａ型　一氨基丁酸受体；听觉系统；螺旋神经节神经元　【中图分类号】Ｒ　７６４．５　【文献标识码】　Ａ　【文章编号】０２５３－４３０４（２００８）Ｏ１－００５９－０３　ＧＡＢＡ是中枢神经系统主要的抑制性神经递质之一，它通　过激活ＧＡＢＡ受体，抑制神经元的兴奋性。ＧＡＢＡａ受体是最　重要的ＧＡＢＡ受体，在听觉系统中，ＧＡＢＡ激活ＧＡＢＡａ受体　后，具有调控听觉信号传导，保护听觉神经元免受过度刺激损　害等作用。研究听觉系统的ＧＡＢＡａ受体，对于进一步了解听　觉系统的生理特性、耳聋的致病机制等具有重要的意义。本　文介绍ＧＡＢＡａ受体的药理和生理特性的最新进展，并对听觉　系统，尤其是耳蜗螺旋神经节神经元（ｓｐｉｒａｌ　ｇａｎｇｌｉｏｎ　ｎｅｕｒｏｎ，　ＳＧＮ）的ＧＡＢＡａ受体的作用机制进行综述。　１　ＧＡＢＡ受体的分类、结构和功能　根据配体与受体作用方式的不同，可将ＧＡＢＡ受体分为　离子型ＧＡＢＡ受体和代谢型ＧＡＢＡ受体两大类。而根据对激　动剂和拮抗剂敏感性的不同，又分为ＧＡＢＡａ受体、ＧＡＢＡｂ受　体、ＧＡＢＡｃ受体。ＧＡＢＡａ受体属于配体门控离子通道，ＧＡＢ—　Ａｂ受体则是Ｇ蛋白耦联离子通道，ＧＡＢＡｃ受体也属于配体门　控离子通道，但其主要分布于视网膜，介导慢的、持续的抑制　性反应。ＧＡＢＡａ受体广泛分布于中枢神经系统，它不但与众　多神经和精神紊乱疾病如抑郁症、失眠、焦虑、癫痫等的发病　机制密切相关，而且在外周神经系统，甚至消化系统等都有分　布。目前已知ＧＡＢＡａ受体有ｌ９种不同的亚单位，分别属于８　个亚单位族：仅ｌ　６、Ｂｌ一３、　ｌ一３、８ｌ、８ｌ、竹ｌ、０ｌ，Ｐ㈠…。ＧＡＢＡａ受　体亚单位的分子结构都具有相似的特征：每个亚单位大约由　４ＯＯ～５５０个氨基酸残基组成，有一个含有配体结合位点的Ｎ一　末端细胞外区，４个跨膜区域（ＴＭＩ～４）和一个短的细胞外Ｃ　末端。具有功能的ＧＡＢＡａ受体多由仅，Ｂ，　亚单位组成，最常　见的功能性ＧＡＢＡａ受体亚型是仅ｌＢ２　２，仅２Ｂ３　２和仅３Ｂ３　２。　２　ＧＡＢＡａ受体的药理和生理特性　２．１　ＧＡＢＡａ受体的药理特性ＧＡＢＡａ受体是配体门控离子　通道超家族之一。在中枢神经系统，ＧＡＢＡ和荷包牡丹碱　（ｂｉｃｕｃｕｌｌｉｎｅ）分别是ＧＡＢＡａ受体经典的激动剂和抑制剂。苯　二氮革类（ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｌｎｅ，ＢＺｓ）可以增强ＧＡＢＡ介导的受体反　应。它主要是通过变构效应，改变苯二氮革类结合位点的结　构，引发了与之有联系的ＧＡＢＡ结合位点的结构改变，从而使　ＧＡＢＡａ受体处于对ＧＡＢＡ高亲和力状态　。低浓度的戊巴比　５９　

γ-氨基丁酸受体基因多态性与特发性癫痫的相关性研究

山东医药２００７年第４７卷第２６期　

一氨基丁酸受体基因多态性与特发性癫痫的　

camp signaling pathway γ-氨基丁酸

γ-氨基丁酸（GABA）是一种神经递质，具有镇静、抗焦虑和抗癫痫等作用。它通过作用于神经细胞的受体来传递信号，而这个传递信号的过程就是信号通路。

GABA通路主要包括GABA的合成、释放、回收和作用于GABA受体等过程。首先，GABA由谷氨酸脱羧酶（GAD）催化谷氨酸转化为GABA。GAD是一种主要存在于神经元中的酶，它的活性受到多种因素的调节，如离子浓度、信号通路和神经递质的调控等。GABA的合成发生在神经元的细胞体和突触前终末。

GABA在突触前终末通过钙离子依赖性的机制释放出来。当突触前终末受到神经冲动刺激时，钙离子通道在电压依赖性下打开，使钙离子进入细胞内。钙离子的进入会引起GABA转运蛋白的突出（插入）并释放GABA到突触间隙。释放的GABA与GABA受体结合，进而产生信号传递。

GABA的回收是通过GABA转运体实现的。GABA转运体能够通过胞质侧摄取GABA，并通过细胞膜上的转运蛋白将GABA迅速转运到突触前终末。这个过程被称为GABA的突触后回收。突触后回收是一种重要的调节GABA浓度的机制，保证了GABA浓度在适宜范围内。

GABA受体是GABA信号传递的重要机制。GABA受体主要分为两类：GABA-A受体和GABA-B受体。GABA-A受体是一种离子通道受体，激活GABA-A受体会使Cl-离子通道打开，使Cl-离子大量进入细胞内，从而使神经元的电位变负。GABA-B受体是一种G蛋白耦联受体，它通过激活信号转导的G蛋白来产生细胞内信号。GABA-B受体的激活使得钾离子通道打开，使钾离子大量外流，从而抑制细胞的兴奋性。

GABA信号通路在中枢神经系统中扮演重要角色。它参与了许多生理和病理过程，如神经的兴奋和抑制平衡、睡眠调节、情绪调节和认知功能等。GABA通路失调与多种神经系统疾病相关，如癫痫、焦虑症、抑郁症等。

总结起来，GABA通路是一条非常重要的信号传递通路，它参与了神经递质GABA的合成、释放、回收和作用于受体的过程。通过这个通路的调节，我们可以更好地理解和治疗与GABA信号相关的疾病。希望随着进一步的研究，我们能够揭示更多有关GABA通路的奥秘。

γ-氨基丁酸A受体——抑制性神经递质GABA受体的A亚型

一、受体的含义：

GABAA受体，又称作γ-氨基丁酸A型受体，是一种离子型受体，而且是一类配体门控型离子通道，此通道的内源性配体是一种被称为GABA的神经递质。它可使神经元膜超极化，并抑制神经元的兴奋性。

GABAA受体是一种递质调控的Cl-通道，由α、β、γ-和δ等多种亚单位以不同的组合组成；但是天然存在的GABAA受体则可能是由α、β和γ亚单位组成的杂合五聚体。GABAA受体可被GABA快速地活化﹐从而直接激活内禀的阴离子通道﹐引起Cl-内流；此种作用可被比枯枯灵（bicuculline）所阻断。

二、亚单位的组成：

迄今已由cDNA文库中克隆到19个有关哺乳动物GABAA受体的亚单位,它们都是由不同的基因编码的。这19个亚单位是6α，4β，3γ，1δ，1ε，1π，和3ρ；并据此分为7个序列组(sequence groups)，即：α1-α6，β1-β4，γ1-γ3，δ，ε，π，ρ1-ρ3。

其中α1-亚单位是其中的主要组分，此已由用['H]-flunitrazepatm(氟硝西泮)所做的亲和标记所证实﹐其中最主要的氨基酸残基是His101;而γ-亚单位则是BZ对通道的功能调制所必需的。

三、受体的药理学：

GABAA受体可被GABA及其类似物所活化,后者包括菌类的天然产物蝇蕈醇(musci-mol〉和合成的类似物如THIP (4，5，6，7-tetrahydrydroisoxazolopyridin-3-ol）)等。当GABAA受体与GABA等激动剂相互作用后，即可调节其内禀离子通道的开启和闭合，由此介导相应的生物效应。除GABA及其类似物外， GABAA受体还具有BZ、巴比妥和印防己毒素(picrotoxin)等的结合部位，并因此对它的功能产生调节作用。GABA和BZ均可视为GABAA受体的激动剂，但两者的作用部位和性质却不相同。

神经递质与焦虑症γ氨基丁酸在其中的作用

神经递质与焦虑症：γ氨基丁酸在其中的作用

神经递质是指能够在神经元之间传递信号的化学物质。它们在神经系统中起着至关重要的作用，调控情绪、行为和认知功能等方面的正常运作。然而，当神经递质的平衡发生紊乱时，可能导致一系列神经疾病，其中包括焦虑症。

焦虑症是一种常见的精神障碍，患者表现出过度的担心、紧张和恐惧，影响其日常生活和社交功能。许多研究表明，神经递质γ-氨基丁酸（GABA）在焦虑症的发病机制中起着重要的作用。

GABA是一种抑制性神经递质，在大脑中广泛存在，并且对神经元活动具有抑制作用。它的功能主要通过结合GABA受体来实现。当GABA结合到GABA受体上时，会增加Cl-离子通道传导，从而抑制神经元的兴奋性活动，调节大脑的神经递质平衡。

在焦虑症患者中，研究发现GABA的功能异常，导致GABA递质系统的不平衡。一些研究指出，焦虑症患者的大脑区域中GABA水平较低，而GABA受体的结构和功能也存在异常。这种GABA递质系统的紊乱可能导致神经元的过度兴奋和神经回路的超活跃，引发焦虑症状的出现。

为了解决焦虑症患者的神经递质失衡问题，研究人员开始探索利用GABA受体激动剂治疗焦虑症的途径。GABA受体激动剂可以增强GABA受体的活性，从而提高GABA递质系统的功能。这些药物通过调节神经递质的平衡来减少焦虑症症状的出现。

然而，GABA受体激动剂并非是治疗焦虑症的唯一选择。由于神经递质系统的复杂性，焦虑症的发病机制涉及多个途径和神经递质的相互作用。因此，综合治疗策略可能更为有效。在临床上，常常与药物治疗结合的心理治疗方法被广泛采用。这些心理治疗方法包括认知行为疗法、心理动力治疗和应激管理等，旨在帮助患者增强应对焦虑的能力，改善思维方式和行为模式。

此外，身体锻炼和健康的生活方式也对焦虑症的缓解起到积极的作用。规律的锻炼可以促进身体释放内啡肽等内源性物质，有助于缓解焦虑症状。同时，健康的饮食、良好的睡眠和减少压力等因素也有助于维持神经递质系统的平衡，提高焦虑症的治疗效果。

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