异喹啉酮类化合物
三、实验部分
(一)实验前准备 清洗→包装→灭菌 （二）实验方法 1 肺腺癌细胞A549的复苏 2 细胞的传代培养与观察 3 细胞计数 4 细胞冻存 5 体外抗肿瘤活性筛选(MTT法)
1.细胞复苏:紫外消毒→细胞解冻→离心→接种 培养48h 2.传代培养：洗细胞→胰酶消化→接种 3.细胞计数 4.细胞冻存：消化→加培养液→离心→制成含 10%DMSO的冷细胞悬液→温度渐降冻存细胞 5.活性筛选：细胞悬浮液→96孔板(1板两组，每 组5复孔)孵育24h→受试药物48h→MTT→弃MTT， DMSO→酶标仪检测
0.834365 -0.09743 -0.05649 -0.06103 0.086757
0.891687 0.103497 0.11209 0.022482 -0.01301
0.833946 -0.02421 0.047877 -0.18736 0.122043
0.974589 0.221901 0.13595 0.048995 -0.06314
异喹啉酮类化合物抗肿瘤活性筛选
指导教师：杨洪一 2006级生命科学1班 梁琦
一、课题的提出及意义
根据抗肿瘤药物4-苯胺基喹唑啉类化合物的构效 关系，采用骨架跃迁的方法，获得8-羟基-2-芳基-1异喹啉酮类化合物 。由于它们具有相同的药效团，因 此我们认为8-羟基-2-芳基-1-异喹啉酮类化合物也具 有抗肿瘤活性，所以，本实验采用四氮唑盐比色(MTT 法)，旨在探究新合成的8-羟基-2-芳基-1-异喹啉酮类 化合物抑制人肺腺癌细胞A549增殖的作用大小，并与 经典抗肿瘤药物吉非替尼进行比较，争取得到抗肿瘤 活性比吉非替尼强的化合物，为我国抗肿瘤药物的研 究作出应有的贡献。
注：IC50是指“反应”被抑制一半时抑制剂的浓度
五、实验结论
通过MTT法测定新合成化合物的抑制率以及计算其半数致死 率IC50，可以得出以下结论： 1．新合成的13种化合物均具有抑制A549细胞增殖的活性且 高浓度时抑制率较高。 2．5、7、11号化合物抑制率出现较多负数，可能是给药时间 太短造成的，接下来的研究应该适当延长给药时间。 3．1、2、3、4和8号化合物抑制人肺腺癌细胞A549增殖的作 用比吉非替尼强，而5、6、7、9、10、11、12和13号化合物与吉 非替尼相当。
N NH
O N H O N
4-芳氨基喹唑啉类
8-羟基-2-芳基-1-异喹啉酮类
二、实验原理
活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源 性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒并沉 积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜 （DMSO）能溶解细胞中的甲瓒，用酶联免疫 检测仪在570nm波长处测定其光吸收值，可间 接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内， MTT结晶形成的量与细胞数成正比。
0.976390 0.509061 0.407671 0.365123 0.177078 11
0.857914 -0.11638 -0.05292 -0.06207 -0.06053 12
0.901398 0.120329 0.088428 -0.048800 -0.11088 13
0.986278 -0.16923 -0.02259 -0.18912 0.405860 14
改良寇式法：lgIC50=Xm-I（P-(3- Pm-Pn)/4） Xm:lg最大剂量；I:lg(最大剂量/相临剂量)； P:阳性反应率之和；Pm:最大阳性反应率；Pn: 最小阳性反应率 例如：药物1 Pm=0.918520；Pn=0.127904； P=2.15226 Xm=lg0.0001=-4 lgI=lg(0.0001/0.00001)=1 lgIC50= Xm-I（P-(3-Pm-Pn)/4）=-5.663866 IC50=2.168×10-6
谢
谢!
四、实验结果
药品 抑 制率12源自3456
7
10-4 10-5 10-6 10-7 10-8
药品 抑 制率
0.918520 0.256736 0.127904 0.208449 0.640651 8
0.936669 0.224498 0.390908 0.227229 0.430187 9
0.894950 0.408945 0.290661 -0.01442 0.306211 10
10-4 10-5 10-6 10-7 10-8
0.850593 0.039754 0.094896 0.227219 0.387659
0.875144 0.116402 0.004281 0.088696 -0.00163
0.988073 0.194199 0.014572 0.029863 -0.07657
药品号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14(吉非替尼)
IC50(mg/ml) 2.17× 2.17×10-6 1.78× 1.78×10-6 3.57× 3.57×10-6 1.06×10-6 1.06× 4.39×10-5 2.47×10-5 1.29×10-5 8.46×10-6 8.46× 2.79×10-5 1.87×10-5 4.17×10-5 2.46×10-5 3.35×10-5 1.30×10-5
第九章 生物碱
四、来源于苯丙氨酸和酪氨酸的生物碱
苯丙氨酸
酪氨酸
（一）、苯丙胺类生物碱
麻黄
麻黄碱的功效
1、麻黄碱使心脏收缩有力，心输出量增加（增压作用）。
2、麻黄碱具有中枢神经兴奋作用，可引起失眠、神经过敏、不安等
症状。
3、麻黄碱可引起支气管扩张，用于治疗支气管哮喘病。
（二）苄基四氢异喹啉类生物碱
喹啉
异喹啉
Carl Meissner
1870年，毒芹碱化学结构确定，并且在1886年体外合成成功
德国化学家拉登堡
1925年，英国化学家罗宾逊确定吗啡结构
罗宾逊
吗啡
目前：
人们已经在植物中分离得到1872个骨架，21120个生物
碱。 人们已经阐明部分生物碱的酶促合成途径。 人们已经利用化学合成和细胞培养的方法来生产一些 生物碱。 许多生物碱药理机制得到比较深入的研究。
长春花碱 夹竹桃科植物长春花
长春花碱能与微管蛋白相结合，抑制微管的聚合，使分裂的细胞不能 形成纺锤体而终止分裂，从而可以抑制肿瘤细胞增殖。
（三）、色氨酸衍生的喹啉类生物碱
奎宁
茜草科植物金鸡纳树
奎宁能与疟原虫的DNA结合，形成复合物，抑制DNA的复制和RNA的转 录，从而抑制原虫的蛋白合成，达到杀死疟原虫的目的。
三、生物碱在植物生命活动中的作用
参与植物化学防御过程 很多种生物碱对昆虫有毒，或者对食草动物有毒,可以作 拒食剂。
低浓度的咖啡因可以杀死天蛾幼虫
羽扇豆碱具有拒食活性
四、生物碱的生理活性
1、抗肿瘤活性：喜树碱、长春花碱等 2、降血压、降血脂作用：蛇根碱、利血平、苦参碱等 3、对中枢神经系统的作用：吗啡、咖啡因等
石蒜（曼珠沙华 ）
生物碱-习题
第九章生物碱[学习要求]掌握1、生物碱碱性大小的影响因素2、生物碱的提取分离方法3、生物碱的鉴别方法熟悉 1、生物碱的分类特点2、生物碱成盐过程的特点3、离子交换色谱法的原理了解1、生物碱类化合物的结构鉴定方法[重点内容]1、生物碱类化合物的基本结构类型：肽类、有机胺类、杂环衍生物类还包括吡咯衍生物、吡啶衍生物、莨菪烷衍生物、喹啉衍生物、异喹啉衍生物、吖啶酮衍生物、吲哚衍生物、咪唑衍生物、喹唑酮衍生物、嘌呤衍生物、甾体类、萜类生物碱。
2、生物碱类化合物的理化性质：①多数生物碱呈结晶形状态, 有的则为非晶形粉末,少数是液体，绝大多数生物碱呈无色状态, 仅少数具有高度共轭体系结构的生物碱显出种种颜色；②绝大多数仲胺和叔胺生物碱具有亲脂性, 易溶于苯、氯仿、乙醚、丙酮、醇等有机溶剂，生物碱的盐尤其是小分子的有机酸盐和无机酸盐多易溶于水，而难溶于有机溶剂。
不同的酸与不同的生物碱结合生成的盐，具有不同的溶解度，季铵类生物碱由于碱性强、离子化程度大、亲水性强，故较易溶于水；③生物碱都具有碱性，因为其分子中氮原子上的孤对电子能接受质子而显碱性；④生物碱的旋光性易受PH值、溶剂等因素影响。
3、影响碱性强弱的因素：生物碱的碱性强弱与氮原子的杂化方式、诱导效应、诱导－场效应、共轭效应、空间效应以及分子内氢键形成等因素有关。
①杂化方式：生物碱分子中氮原子孤对电子对处于杂化轨道中，其碱性强弱随杂化度升高而增强；②诱导效应：氮原子所连接的基团如为供电基团则碱性增强，如为吸电基团基团则碱性减弱；③诱导—场效应：使生物碱的碱性降低；④共轭效应：若生物碱分子中氮原子孤对电子成p-π共轭体系时, 通常情况下,其碱性较弱；⑤空间效应：若生物碱的空间环境不利于氮原子接受质子，其碱性减弱；反之，则碱性增强；⑥分子内氢键形成：若生物碱分子结构中氮原子附近存在羟基、羰基等取代基团，碱性增强。
4、生物碱类化合物的鉴别方法：①沉淀反应：大多数生物碱能和某些酸类、重金属盐类以及一些较大分子量的复盐反应，生成单盐、复盐或络盐沉淀。
生物碱类化合物
毒藜碱 dl-anabasine
菸碱 nicotine
槟榔碱 arecoline
三、理化性质（一）一般性质 2.颜色——多为无色或白色，少数有色。
O O + N OMe Zn
O O H 2SO 4 N OMe
小檗碱 （黄色）
OMe
四氢小檗碱 （无色）
H
N H H H HO H H H H H OH
OH
贝母碱 peimine verticine
二、分类 (十四) 萜生物碱类
OH
N Me Me
OCH3 O C O
OCH3 N O OCH3 OCH3 C O
CH3CH2
O O
OH CH3
HO
石斛碱 dendrobine
乌头碱 aconitine
二、分类 (十五) 大环生物碱类
4
5
OMe HO O OH MeO OH O
吗啡碱 morphine
青藤碱 sinomenine
二、分类 原托品碱型
O O O N CH3
O O
原托品碱 protopine
二、分类 ㈦菲啶（phenanthridine）衍生物 属异喹啉类衍生物，重要的类型有： 苯骈菲啶类 吡咯骈菲啶类
N
N
菲啶
苯骈菲啶 benzo-phenanthridine
含氧酸盐的水溶性往往较大。
与大分子有机酸所形成的盐水溶性差
与小分子有机酸或无机酸成盐水溶性较好。
三、理化性质（二）碱性 （二）碱性 1.碱性的来源
N: + + H + N:H
一、概述 ㈣命名规则 1. 类型的命名 ⑴基核的化学结构，如吡啶、喹啉、萜类等； ⑵以来源植物命名，如石蒜科生物碱等。 2.单体成分的命名 ⑴以植物来源的属、种的名称命名；如 一叶萩碱 ⑵也有以生理活性或药效命名，如：吗啡(使睡眠)
有机化学第十五章 杂环化合物
+
N
N
NO 2
N
N S O 3H
Br
B r2/H 2 S O 4
H+
+
N
N
B r 2 /CCl 4
OH -
Br Br
N
K MnO 4 /H +
CO 2 H
N
CO 2 H
H 2/P t N H
易发生亲电取代和氧化
5
8
N
易发生亲核取代和还原3
N +C3 H I
N
+ N C3 H I N
N
Br
+Br2 NH 2 N
1、亲电取代——困难：发生在β 位
混 酸 P hH室 温 P hN2O
混 酸
N2O
3 0 0 ℃ /1 天
N
N
H2SO4/H+g
220℃
N
N
SO3H
C3H N
H 2SO 4/K N3 O
100℃
C3H
C3H N
N2 O C3H
Br2/HcA Br NH 2 N
N—氧化物 δ+
NH 2 N
δ+
N
N+
吡唑和咪唑的分子聚合和互变异构：
b.p
水溶性
N
188
N
H N 263
N H
11 易溶
N
N
H
H
N
N
二聚体
N HN
N HN
N N
H
多聚体
嘌呤
N
N
N
NH
N
N
H 9—H
NH2
N
药物化学 第九章 化学治疗药 第一节 喹诺酮类抗菌药
合成十多万个化合物
十多种最常用的喹诺酮类药物
其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌 素媲美
F HN
N
O
O
OH
N
一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述
Chloroquine
第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征 抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌 几乎无作用。其活性中等，体内易被代 谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产 生耐药性。
O
R6
COOH
R7 N N
R8
R1
一、喹诺酮类抗菌药物的发展 概述
1962年美国sterling-winthrop药厂研 究人员发现萘啶酸有抗菌作用
揭开喹诺酮类抗菌研究序幕 1974年大日本制药公司合成了吡哌酸，
对尿路感染有良效 1978年发现氟哌酸
一、喹诺酮类抗菌药物的发展 概述
从1962年—1978年
常用喹诺酮类药物
OO
F OH
N
N
N
O
H
左氧沙星
主要学习内容
重点药物
盐酸环丙沙星
构效关系 结构类型及作用机制
Ciprofloxacin Hydrochloride 盐酸环丙沙星（环丙氟哌酸）
化学名
化学名为 1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-
（ 1- 哌 嗪 基 ） -3- 喹 啉 羧 酸 盐 酸 盐 一 水 合 物 （ 1-
Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-
萘啶羧酸类
OO
N
OH
OO OH
NN H
Pyridopyrimidinic acids
嘧啶并吡啶类
N N H
执业药师考试中药学专业知识一之化合物结构及其分类考点复习(一)
考情分析：知识点2017年2018年2019年2020年2021年化合物提取、分离与鉴定12142化合物结构1110111010化合物性质11110化学反应11202常用中药及其主要成分1912131313合计33/12026/12028/12028/12027/120 第一部分 化合物结构及其分类第一部分 化合物结构及其分类 （一）生物碱 定义： 生物碱指来源于生物界的一类含氮有机化合物。
特点：大多有较复杂的环状结构，氮原子结合在环内（特例：有机胺类生物碱N原子不在环内）。
生物碱的分类及结构特征（2018A、2019B、2020B、2021A）生物碱类型二级分类代表化合物代表药物技巧吡啶类生物碱简单吡啶类槟榔碱、槟榔次碱、烟碱、胡椒碱——“捡到鼻烟壶”双稠哌啶类（含喹诺里西啶结构）苦参碱、氧化苦参碱、金雀花碱苦参、山豆根“逗比苦苦大仇深愁亏了”莨菪烷类生物碱——莨菪碱、古柯碱天仙子、洋金花“花仙子花心荡漾”生物碱类型二级分类代表化合物代表药物技巧异喹啉类生物碱简单异喹啉类萨苏林——“苏丹”苄基异喹啉类罂粟碱、厚朴碱、去甲乌药碱；蝙蝠葛碱、汉防己甲（乙）素防己“防己因情变异”原小檗碱类小檗碱、延胡索乙素黄连、延胡索“赌博易溃”“胡索易溃”吗啡烷类吗啡、可待因、青风藤碱——“一马平川，可待清风”生物碱类型二级分类代表化合物代表药物技巧吲哚类生物碱简单吲哚类大青素B、靛苷板蓝根、大青叶、蓼蓝“定清单”色胺吲哚类吴茱萸碱吴茱萸“猪八戒好色”单萜吲哚类士的宁、利血平马钱子、萝芙木“铁血战士骑木马”双吲哚类长春碱、长春新碱长春花“一双长腿”有机胺类生物碱——麻黄碱、秋水仙碱、益母草碱麻黄“麻将机”“秋草黄” 配伍选择题 A.有机胺类生物碱 B.色胺吲哚类生物碱 C.双吲哚类生物碱 D.单萜吲哚类生物碱 E.异喹啉类生物碱 1.长春碱所属的结构类型是 2.吗啡所属的结构类型是『正确答案』C、E『答案解析』1.吲哚类生物碱包括： ①简单吲哚类：代表化合物：大青素B、靛苷，代表药物：板蓝根、大青叶、蓼蓝。
第9章 生物碱
生物界
2.生物碱集中分布在系统 发育较高级的类群中
CH3
动物界：极少
CH2 N
CH2
N CH3
三、存在形式； 1、游离：那碎因、那可丁 2、成盐：与草酸，柠檬酸，硫酸，盐酸， 硝酸等成盐 3、酰胺：秋水仙碱、喜树碱 4、N-氧化物：苦参碱 5、氮杂缩醛：阿替生 6、其他：亚胺，烯胺
秋水仙碱
（五）苄基苯乙胺类生物碱 (benzylphenethylamines)
OH HO H O H O 石 碱 蒜 N
（六）吐根碱类(emetines)生物碱
MeOe 1-吐 碱 根
五、来源于色氨酸的生物碱
（一）简单吲哚类(simple indoles)生物碱
下列除外：
硝基（+3），亚硝基（+1）属于正氧化态，不在 此列。
低分子胺类：甲胺、乙胺； 氨基酸、氨基糖、肽类、蛋白质、核酸、 核苷酸、卟啉类、维生素；
O O N OH OCH3 OCH3 Berberine H C CH 3 C H CH 3O OCH3 O Ephedrine OCH3 Colchicine Atropine H N CH 3 O C O O NH C CH 3 CH 2OH C
（一）苯丙氨类生物碱(phenylalkylamines)
HO Ph C H 麻 碱 黄 C
CH3 H NHCH3
（二）四氢异喹啉类生物碱 (tetrahydroisoquinolines)
MeO MeO OH 哌 亭 劳 N CH3
（三）苄基四氢异喹啉类生物碱 1、苄基四氢异喹啉类 (benzyltetrahydroisoquinolines)
OH
生物碱
O
2
O O OH HO CH2OH OH
O N H
glc
N H
N H
吲哚
大青素B
靛苷
2. β-卡波林类
N
N H
3. 半萜吲哚类生物碱
O H NR C N H CH3 CH3 OH
N H
H N
H N
麦角新碱
4. 单萜吲哚类生物碱
MeO N H H H MeOOC OMe OMe N H
生物碱在植物体内的器官分布
古柯碱 金鸡纳碱 防己碱 延胡索乙素 番木鳖碱 罂粟碱 贝母碱、石蒜碱 麻黄碱 叶 树皮 根 种子 果实 球茎 茎
含生物碱的植物药
罂粟：
具敛肺止咳、涩肠、定痛之 功效。 乳汁（鸦片）对中枢神经有 兴奋、镇痛、镇咳和催眠作 用,有效成分是吗啡碱。
HO OH O N HO CH3
二、旋光性
1.多数生物碱左旋,一般左旋体活性强 如左旋莨菪碱散瞳作用是右旋100倍 去甲乌药碱仅左旋体有强心作用 2. 生物碱旋光性受溶剂与pH影响
三、溶解性
类别
溶剂
亲脂性非酚 亲脂性酚 N→O 性ALK 性ALK
水溶性ALK ALK盐 －季铵
EtOH 水 酸水 碱水 CHCl3
结晶
C、H、O、N
粉末
C、H、O、N
液体
C、H、N C、H、O、N
较大 多数
较大 多数
较小＜200 烟碱 槟榔碱
液体生物碱
O COCH3 N N CH3 N N H N CH3
烟碱（尼古丁）
毒蕈碱
槟榔碱
一、性状
色味：多数味苦，小檗碱极苦，个别甜味，甜菜碱 颜色：多数无色，少数有色，如小檗碱 挥发性：麻黄碱 升华性：咖啡因
第二章天然产物化学成分的分类及理化性质
吲哚类生物碱
CH3 CONHCHCH2OH
H
O-B-D-glu
N H
单吲哚类 (靛青甙)
COOH NHCH3 N H
色胺吲哚类 (相思豆碱)
N
半萜吲哚类
N H
(麦角新碱)
N
O N H
H H3COOC
单萜吲哚类 (钩藤碱)
H OCH3
N N H H3COOC
H3CO
二聚吲哚类 (长春新碱)
OH N
N CHO
C
2－苯基色原酮
3 6' 5'4O56
二、黄酮类化合物
分类依据:
❖ 黄酮类化合物A环和B环中间的三碳链的氧化程度；
❖ 三碳链是否构成环状结构；
❖ 3位是否有羟基取代以及B环（苯基）连接的位置（2位或3
位）；
8
7
A
6
5
1
2' 3'
O 2 1' B 4'
C
3 6' 5'
4
O
57
二、黄酮类化合物
分类:
为基本母核.3-位无含氧取代。天然黄酮A环的5,7位几
乎同时含有-OH，而B环常在4′位有-OH和-OCH3 ，3′
位有时也有-OH和-OCH3
黄酮醇类是在黄酮基本母核的3位上连有-OH或其它含
氧基团。 59
一、黄酮和黄酮醇类
OH
O
OH OH
R=H 黄酮 R=OH 黄酮醇
OH
OH O
此类化合物数量最多，尤其是黄酮醇。如芫花
(C5H8)n
存在
半萜
5
n=1
植物叶
2单萜
药品生产技术《四氢异喹啉类N受体拮抗剂-苯磺顺阿曲库铵》
苯磺顺阿曲库铵〔Cisatracurium Besilate〕化学名称5-[3-[(1R,2R)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-6,7-二甲氧基-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]丙酰氧基]戊烷基3-[(1R,2R)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-6,7-二甲氧基-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]丙酸酯二苯磺酸盐5-[3-[(1R,2R)-1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6,7-dimethoxy -2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl]propanoyloxy]pentyl3-[(1R,2R)-1-[(3,4-dimethoxy-phen-yl)methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro--1H-isoquinolin-2-yl]propanoate Be- nzenesulfonate(1:2)物理性质本品为白色或类白色粉末；无臭；有引湿性。
在三氯甲烷或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中略溶。
旋光度为至-60°~ -54°。
发现过程早期使用的生物碱类非去极化型肌松药的结构特点为双季胺结构，两个季胺N间隔10~12个原子，季胺N上有较大取代基，多数含苄基四氢异喹啉结构。
以此为根底，结合季铵类化合物的特征反响之一的Hofmann消除反响，从加速药物代谢的角度，设计合成了以苯磺顺阿曲库铵为代表的一系列四氢异喹啉类肌肉神经阻断剂。
这是运用软药原理设计新药的一个成功实例。
季铵类化合物具有特征反响-Hofmann消除反响，其机理如下列图所示，当X=H时，在强碱性条件下〔pH 12~14〕，反响温度约100 ℃时发生。
但是当季铵氮原子β位上有吸电子基团取代时，可以在生理条件下〔pH 7.4,37 ℃〕发生类似反响。
于是从天然肌松药的结构特点出发，以分子内对称的含四氢喹啉的双季铵结构为母体，在季铵氮原子上的β位上引入吸电子的酯基，设计了多个系列的化合物，从中发现了苗头化合物A，活性只有筒箭毒碱的60%，但不良反响小。