曲普瑞林治疗真性性早熟的中枢机制
１３４· 中国新药与临床杂志（Ｃｈｉｎ Ｊ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ Ｃｌｉｎ Ｒｅｍ），２００９年２月，第２８卷第２期 ［文章编号］１００７～７６６９（２００９）０２—０１３４—０４ 曲普瑞林治疗真性性早熟的中枢机制 陈姗姗 ，俞 建 ，田占庄。 （１．上海师范大学生命和环境科学学院，上海２００２３４；２．复旦大学附属儿科医院，上海 ２０００３２；３．复旦大学上海医学院中西医结合系神经生物学教研室，上海２０００３２） ［关键词］ 曲普瑞林；青春期，早熟；达那唑；大鼠 ［摘要］ 目的 观察曲普瑞林对真性性早熟的治疗作用，并探讨其药理作用的中枢机制。方法 雌性 Ｓｐｒａｇｕｅ．Ｄａｗｌｅｙ大鼠３６只，分为正常组、模型组和曲普瑞林组。模型组和曲普瑞林组动物５日龄时皮下 注射达那唑３００ ｇ；曲普瑞林组在ｌ５日龄时开始给予曲普瑞林（５０ ｇ·１００ ｇ 体重）肌内注射，每３ ｗｋ 次，共２次。观察３组大鼠性周期和动物脏器系数，并采用逆转录聚合酶链式反应（ＲＴ．ＰＣＲ）检测大 鼠下丘脑神经肽Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ和Ｇ蛋白偶联受体５４（ＧＰＲ５４）ｍＲＮＡ的表达。结果 与正常组相比，模型组 大鼠阴门开启及建立规律性周期时间均明显提前，卵巢和子宫的脏器系数也明显增加（Ｐ＜０．０５）；和模型 组相比，曲普瑞林组大鼠阴门开启及建立规律性周期时间均明显延迟，卵巢和子宫的脏器系数明显减小 （Ｐ＜０．０５），而与正常组无明显差异（Ｐ＞０．０５）。模型组大鼠下丘脑Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ和ＧＰＲ５４ ｍＲＮＡ的Ｄ值为 （０．４２７±ｓ ０．００８）和（０．４８２±０．０２１），高于正常组［（０．２６６±０．０２９）和（０．３１±０．０３）］和曲普瑞林组 ［（０．３３２±０．０１９）和（０．３３±０．０３）】（Ｐ＜０．０１），曲普瑞林组和正常组相比无明显差异（Ｐ＞０．０５）。结论 曲普瑞林可抑制性早熟大鼠下丘脑一垂体一性腺轴的过早启动，其对下丘脑内Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ／ＣＰＲ５４ ｍＲＮＡ表 达的抑制可能是其中枢作用机制之一。 ［中图分类号］ Ｒ９７７．１ ［文献标志码］ Ａ Ｃｅｎｔｒａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｆｅｍａｌｅ ｐｒｅｃｏｃｉｏｕｓ ｐｕｂｅｒｔｙ ｉｎ ｒａｔｓ ＣＨＥＮ Ｓｈａｎ—ｓｈａｎ ，ＹＵ Ｊｉａｎ ，ＴＩＡＮ Ｚｈａｎ—ｚｈｕａｎｇ。 （Ｊ．Ｌ ａｎｄ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｎｏｒｍａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＳＨＡＮＧＨＡＩ ２００２３４，Ｃｈｉｎａ；２． Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’Ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｆｕｄａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＳＨＡＮＧＨＡＩ ２０００３２，Ｃｈｉｎａ；３．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ，ｏｆＩｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｆｕｄａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓ．ｉｔｙ，ＳＨＡＮＧＨＡＩ ２０００３２，Ｃｈｉｎａ） ［ＫＥＹ ＷＯＲＤＳ］ｔｆｉｐｔｏｒｅｌｉｎ；ｐｕｂｅｒｔｙ，ｐｒｅｃｏｃｉｏｕｓ；ｄａｎａｚｏｌ；ｒａｔｓ ［ＡＢＳＴＲＡＣＴ］ ＡＩＭ Ｔｏ ｏｂｓｅｒｖｅ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｔｈｅ ＧｎＲＨ ａｎａｌｏｇ—ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ ｏｎ ｔｈｅ ｐｒｅｃｏｃｉｏｕｓ ｐｕｂｅｒｔｙ ｆｅｍａｌｅ ｒａｔｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｄａｎａｚｏｌ，ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ—ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ５４（ＧＰＲ５４）ｗｅｒｅ ｄｅｔｅｃｔｅｄ．ＭＥＴＨＯＤＳ Ｔｈｉｒｔｙ－ｓｉｘ ｆｅｍａｌｅ ＳＤ ｒａｔｓ ａｔ ３ ｄａｙｓ ｏｆ ａｇｅ ｆｅｄ ｉｎ ｃｏｍｐａｎｙ ｗｉｔｈ ｔｈｅｉｒ ｍｏｔｈｅｒｓ ｗｅｒｅ ｒａｎｄｏｍｌｙ ｄｉｖｉｄｅｄ ｉｎｔｏ ｎｏｒｍａｌ ｇｒｏｕｐ （Ｎ），ｍｏｄｅｌ ｇｒｏｕｐ（Ｍ），ａｎｄ ｍｏｄｅｌ ｗｉｔｈ ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｇｒｏｕｐ（Ｍ＋Ｔ）．Ｔｈｅ ａｎｉｍａｌｓ ｉｎ Ｍ ａｎｄ Ｍ＋Ｔ ａｔ 收稿日期 基金项目 作者简介 通讯作者 ２００８－０６－２３ ［接受日期］２００９－０１－０８ 复旦大学上海医学院基础与临床交叉基金资助 陈姗姗（１９８５一），女，上海人，本科，主要从事生物工程专业研究。 田占庄。Ｅ—ｍａｉｌ：ｔｉａｎｖｖ＠ｓｈｍｕ．ｅｄｕ．
ｃｎ 中国新药与临床杂志（Ｃｈｉｎ Ｊ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ Ｃｌｉｎ Ｒｅｍ），２００９年２月，第２８卷第２期 ｔｈｅ ｐｏｓｔｎａｔａｌ ５ｔｈ ｄａｙ ｗｅｒｅ ｇｉｖｅｎ ａ ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｓｅ（３００ ｇ）ｄａｎａｚｏｌ ｂｙ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ．Ａｔ ｔｈｅ ｐｏｓｔｎａｔａｌ １５ｔｈ ｄａｙｓ，ｔｈｅ ｒａｔｓ ｉｎ Ｍ＋Ｔ ｗｅｒｅ ｔｒｅａｔｅｄ ｂｙ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ（５０ ｇ·１００ ｇ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ） ｏｎｃｅ ｐｅｒ ｔｈｒｅｅ ｗｅｅｋｓ，ｔｏｔａｌｌｙ ｆｏｒ ｔｗｏ ｔｉｍｅｓ．Ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｐｏｓｔｎａｔａｌ ２５ｔｈ ｄａｙ，ｔｈｅ ｄａｙｓ ｏｆ ｔｈｅ ｖａｇｉｎａｌ ｏｐｅｎｉｎｇ ｗｅｒｅ ｒｅｃｏｒｄｅｄ ａｎｄ ｔｈｅ ｅｘｆｏｌｉａｔｉｖｅ ｖａｇｉｎａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｗｅｒｅ ｅｘａｍｉｎｅｄ ｅｖｅｒｙ ｄａｙ ｕｎｔｉｌ ｔｈｅ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ ｏｆ ｆｉｒｓｔ ｅｓｔｒｕｓ ｃｙｃｌｅ．Ｔｈｅ ｏｒｇａｎ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓ ｏｆ ｕｔｅｒｕｓ ａｎｄ ｏｖａｒｙ ｉｎ ｅａｃｈ ｇｒｏｕｐ ｗｅｒｅ ｏｂｓｅｒｖｅｄ．Ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ／ＧＰＲ５４ ｍＲＮＡ ｗａｓ ａｌｓｏ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｂｙ ｍｅａｎｓ ｏｆ ＲＴ—ＰＣＲ．ＲＥＳＵＬＴＳ Ｔｈｅ ｄａｙｓ ｏｆ ｖａｇｉｎａｌ ｏｐｅｎｉｎｇ ａｎｄ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ ｏｆ ｆｉｒｓｔ ｅｓｔｒｕｓ ｃｙｃｌｅ ｗｅｒｅ ａｄｖａｎｃｅｄ，ａｎｄ ｔｈｅ ｏｒｇａｎ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓ ｏｆ ｕｔｅｒｕｓ ａｎｄ ｏｖａｒｙ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｉｎ Ｍ ｔｈａｎ ｔｈｏｓｅ ｏｆ Ｎ．Ｔｈｅ ｄａｙｓ ｏｆ ｖａｇｉｎａｌ ｏｐｅｎｉｎｇ ａｎｄ ｔｈｅ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ ｏｆ ｆｉｒｓｔ ｅｓｔｒｕｓ ｃｙｃｌｅ ｗｅｒｅ ｐｏｓｔｐｏｎｅｄ，ａｎｄ ｔｈｅ ｏｒｇａｎ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｉｎ Ｍ＋Ｔ ｃｏｍｐａｒｉｎｇ ｗｉｔｈ ｔｈｏｓｅ ｏｆ Ｍ，ｂｕｔ ｓｈｏｗｉｎｇ ｎｏ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｗｉｔｈ Ｎ （Ｐ＞０．０５）．Ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ ｏｆ Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ ａｎｄ ＧＰＲ５４ ｍＲＮＡ ｉｎ Ｍ（（０．４２７±ｓ ０．００８）ａｎｄ（０．４８２±０．０２１）） ｗｅｒｅ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈｏｓｅ ｉｎ Ｎ（（０．２６６±０．０２９）ａｎｄ（０．３１ ４－０．０３））ａｎｄ Ｍ＋Ｔ（（０．３３２ ４－０．０１９）ａｎｄ （０．３３ ４－０．０３））（Ｐ＜０．０１），ｂｕｔ ｎｏ ｏｂｖｉｏｕｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｗａｓ ｆｏｕｎｄ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｍ＋Ｔ ａｎｄ Ｎ（Ｐ＞０．０５）． ＣＯＮＣＬＵＳＩＯＮ Ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ ｍｉｇｈｔ ｉｎｈｉｂｉｔ ａｂｎｏｒｍａｌ ｅａｒｌｙ ｓｔａｒｔｕｐ ｏｆ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ－－ｐｉｔｕｉｔａｒｙ－－ｇｏｎａｄ ａｘｉｓ ｏｆ ｐｒｅｃｏｃｉｏｕｓ ｐｕｂｅ￣ｙ ｒａｔｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｄａｎａｚｏ，ｔｏ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ／ ＧＰＲ５４ ｍＲＮＡ，ａｎｄ ｔｈｕｓ ｐｒｏｂａｂｌｙ ｂｅ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ． 性早熟（ｐｒｅｃｏｃｉｏｕｓ ｐｕｂｅｒｔｙ）是一种生长发育 异常性疾病，是儿科常见的内分泌疾病之一。其 主要临床表现为下丘脑神经内分泌功能失调，导 致下丘脑一垂体一性腺轴（ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ．ｐｉｔｕｉｔａｒｙ— ｇｏｎａｄ ａｘｉｓ，ＨＰＧＡ）功能提前启动，第二性征提早 出现，同时伴有骨骼生长加速、骨骺提前融合等 症状和体征。致使成年后身材矮小，心理和社会 适应能力受到影响。下丘脑分泌的促性腺激素 释放激素（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ，ＧｎＲＨ） 是ＨＰＧＡ行使功能的始动因素和核心ｌ１】。 目前多采用ＧｎＲＨ类似物类药物治疗性早熟， 效果明显，能有效抑制提前启动的ＨＰＧＡ功 能ｌ２． 。Ｇ蛋白偶联受体５４（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐ— ｔｏｒ ５４，ＧＰＲ５４）是调控青春期发育的关键分子［４＿叫， 为视黄酸家族的Ｃ蛋白偶联受体，其内源性配体 是由 一，基因编码的神经肽ＫｉｓｓｐｅｐｔｉｎｔＴ］，Ｋｉｓｓ一 １／ＧＰＲ５４的表达可能参与了儿童性早熟的发病机 制。本研究探讨ＧｎＲＨ类似物曲普瑞林（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ） 对真性性早熟动物模型的作用及其可能的中枢机 制，现报道如下。 材料和方法 实验动物和分组３日龄雌性Ｓｐｒａｇｕｅ—Ｄａｗｌｅｙ大鼠 ３６只，购自复旦大学实验动物部、放射医学研究 所动物部。仔鼠与母鼠共同饲养在１２ ｈ光照和 １２ ｈ黑暗的环境中，自由摄食和饮水。动物出生 后２３ ｄ断奶。动物随机分为正常组、模型组和曲 普瑞林组。 模型制备和评价嗍 １ 模型的制备 达那唑３００ ｇ溶解于乙二醇一乙 醇（１：１，Ｖ：Ｖ）混合液２５ Ｌ中。模型组和曲 普瑞林组大鼠于５日龄时每只臀部皮下注射达那 唑３００ ｔｘｇ。曲普瑞林组大鼠在１５日龄时给与曲普 瑞林（５０ ｇ·１００ ｇ一体重）肌内注射，每３ ｗｋ一 次，共２次。 ２性周期和体重观察 大鼠２５日龄时，开始每 天检查阴门开口情况，如动物在第一次检查时阴 门已经开口，则阴门开口时问记为２５ ｄ。从大鼠 阴门开口日起，每天上午定时做阴道涂片，直至 大鼠建立正常性周期。记录大鼠阴门开启时间和 建立第一个正常性周期的时问。并分别在２５日 龄、３０日龄、３５日龄时，称量各组大鼠的体重。 ３动物脏器系数的测定大鼠在建立正常性周期 后，称量体重后断头处死，取子宫及卵巢等脏器 称重，计算各脏器的脏器系数。大鼠处死后，剖 开腹腔，以剪刀摘取子宫及卵巢，除去脂肪组织， 放于滤纸上，迅速以天平称重。计算子宫和卵巢 湿重与每１００ ｇ体重的百分率，即为脏器系数。 下丘脑Ｋｉｓｓ－１／Ｇ ５ ｍＲＮＡ的检测 １组织总ＲＮＡ提取（Ｔｒｉｚｏｌ一步法） 将动物断 头处死，立即取脑并在冰浴上分离下丘脑，置于 １０ ｍＬ消毒试管中；按每１００ ｍｇ组织加入Ｔｒｉｚｏｌ 试剂１ ｍＬ，冰浴中用电动高速匀浆器制备匀浆， 按每１ ｍＬ Ｔｒｉｚｏｌ试剂加入０．２５ ｍＬ氯仿的比例加 入氯仿，快速震荡１５ Ｓ，室温孵育５ ｍｉｎ；４℃，
卫生部性早熟诊疗指南(试行)
卫生部性早熟诊疗指南(试行)
卫生部性早熟诊疗指南（试行）
一、定义
性早熟是指男童在9岁前，女童在8岁前呈现第二性征。按发病机理和临床表现分为中枢性性早熟和外周性性早熟。中枢性性早熟具有与正常青春发育类同的下丘脑-垂体-性腺轴发动、成熟的程序性过程，直至生殖系统成熟。外周性性早熟是缘于各种原因引起的体内性甾体激素升高至青春期水平，故只有第二性征的早现，不具有完整的性发育程序性过程。
二、病因
一）中枢性性早熟。
1.中枢神经系统器质性病变，如下丘脑、垂体肿瘤或其他中枢神经系统病变。
2.由外周性性早熟转化而来。
3.未能发现器质性病变的，称为特发性中枢性性早熟。
4.不完全性中枢性性早熟是CPP的特殊类型，指患儿有第二性征的早现，其控制机制也在于下丘脑-垂体-性腺轴的发动，但它的性征发育呈自限性；最常见的类型为单纯性乳房早发育，若发生于2岁内女孩，可能是由于下丘脑-性腺轴处于生理性活跃状态，又称为“小青春期”。
女孩以特发性中枢性性早熟为多，占中枢性性早熟的80%-90%以上；而男孩则相反，80%以上是器质性的。
二）外周性性早熟。
1.按第二性征特征分类：早现的第二性征与患儿原性别相同时称为同性性早熟，与原性别相反时称为异性性早熟。
2.常见病因分类
2.1女孩
1）同性性早熟：见于遗传性卵巢功能异常如McCune-Albright综合征、卵巢良性占位病变如自律性卵巢囊肿、分泌雌激素的肾上腺皮质肿瘤或卵巢肿瘤、异位分泌人绒毛膜促性腺激素（HCG）的肿瘤以及外源性雌激素摄入等。
2）异性性早熟：见于先天性肾上腺皮质增生症、分泌雄激素的肾上腺皮质肿瘤或卵巢肿瘤，以及外源性雄激素摄入等。
2.2男孩
1）同性性早熟：见于先天性肾上腺皮质增生症、肾上腺皮质肿瘤或间质细胞瘤、异位分泌HCG的肿瘤，以及外源性雄激素摄入等。
异性性早熟是一种早期发育的疾病，其原因可能是由于肾上腺皮质肿瘤、肿瘤、异位分泌HCG的肿瘤或外源性雌激素摄入等。临床表现和诊断依据主要包括中枢性性早熟和外周性性早熟两种类型。中枢性性早熟表现为第二性征提前出现，发育过程中呈现身高增长突增，促性腺激素升高至青春期水平等。而外周性性早熟则表现为性征发育不按正常发育程序进展，性腺大小在青春前期水平，促性腺激素在青春前期水平等。
中枢性真性性早熟诊治指引
中枢性(真性)性早熟诊治指南
中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组
性早熟是儿科内分泌系统的常见发育异常，为了规范中枢性(真性)性早熟的诊 断和治疗，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组进行了专题讨论，制定以下 指南供临床参考。
［定义］
性早熟是指女童在8岁前，男童在9岁前呈现第二性征的发育异常性疾病。中枢
性性早熟(CPP)是缘于下丘脑提前增加了促性腺激素释放激素(GnRH)的分泌和释放 量，提前激活性腺轴功能，导致性腺发育和分泌性激素，使内、外生殖器发育和第 二性征呈现。CPP又称为GnRH依赖性性早熟，其过程呈进行性发展，直至生殖系统 发育成熟。
［病因］
1 .中枢神经系统器质性病变。
2 .外周性性早熟转化而来。
3 .特发性CPP(ICPP)无器质性病变。女性患儿约80%〜90%为ICPP；男性患儿则 相反，80%以上是器质性的。
［诊断］
应首先确定是否为GnRH依赖性性早熟，继之进行病因的鉴别诊断。
一、诊断依据
1 .第二性征提前出现：女童8岁前，男童9岁前。
2 .血清促性腺激素水平升高达青春期水平。
(1)促性腺激素基础值：如果第二性征已达青春中期程度时，血清促黄体生成素
(LH)基础值可作为初筛，如＞5.0IU/L,即可确定其性腺轴已发动，不必再进行促 性腺激素释放激素(GnRH)激发试验。
(2)GnRH激发试验：本试验对性腺轴功能已启动而促性腺激素基础值不升高者是
重要的诊断手段，GnRH可使促性腺激素分泌释放增加，其激发峰值即可作为诊断依
据。
GnRH激发试验方法：常规用GnRH(戈那瑞林)2.5 ug/kg或100ug/m2静脉注射，
于0min、30min、60min、90min时采血样，测血清LH和卵泡刺激素(FSH)浓度(GnRHa
经典试验方法的120min可省略)，合成的GnRH类似物(GnRHa)的激发作用比天然者为
强，峰值在60〜120min出现，但不推荐其在常规诊断中使用。诊断CPP的LH激发峰值的切割（cut-point）值：取决于所用的促性腺激素检测方法， 用放射免疫法测定时，LH峰值在女童应＞12.0IU/L、男童＞25.0IU/L、LH峰/FSH峰》 0.6〜1.0时可诊断CPP （注：LH峰是指激发试验中各时间点的LH最高值，FSH峰是指 激发试验中各时间点的FSH最高值）；用免疫化学发光法（ICMA）测定时，LH峰值＞5. 0 IU/L、LH峰/FSH峰＞0. 6（两性）可诊断CPP；如LH峰/FSH峰＞0. 3,但＜0. 6时， 应结合临床密切随访，必要时重复试验，以免漏诊。
达菲林
核准日期：2006年12月31日
修订日期：2008年6月6日
【通用名称】
注射用醋酸曲普瑞林
【商品名称】
达菲林 Diphereline
【英文名称】
Triptorelin Acetate for Injection
【成份】
化学名称：醋酸曲普瑞林
化学结构式：
分子式：C64H82N18O13·2C2H4O2
分子量：1431.56
辅料：聚丙交酯乙交酯共聚物、甘露醇、羧甲基纤维素、聚山梨酯80
主要成份相关链接： 醋酸曲普瑞林
【性状】
本品几乎为白色冻干物或粉末。
【适应症】
-前列腺癌
治疗转移性前列腺癌。
对以前未接受过其它激素治疗的患者，药物疗效更明显。
-性早熟(女孩8岁以前，男孩10岁以前)
-生殖器内外的子宫内膜异位症(I至IV期)
一个疗程应限制在6个月内(参见【不良反应】)。建议不要使用曲普瑞林或其它GnRH类似物进行第二个疗程的治疗。
-女性不孕症
在体外受精－胚胎移植程序(IVF-ET)中，与促性腺激素(hMG， FSH， hCG)联合使用，诱导排卵。
-手术前子宫肌瘤的治疗
- 伴有贫血症(血红蛋白含量≤8g/dl)时
- 为便于内窥镜手术和经阴道手术需缩小肿瘤大小时疗程限于3个月。
【规格】
3.75mg
【用法用量】
给药方法和途径：
本品仅可肌肉注射，用药盒内提供的溶剂复溶药物粉末，复溶后立即注射。复溶后得到的悬浮液不得与其它药品混合。
注意：请严格按照下附的图示进行复溶操作，任何误操作导致损失的药液量多于注射器中合理的残留量的情况应记录并报告。
剂量：
前列腺癌：一次1支。每4周注射一次。
性早熟：按体重一次50μg/kg，每4周注射一次。
子宫内膜异位症：应在月经周期的1-5天开始治疗。一次1支，每4周注射一次。
根据发病时严重程度以及治疗过程中临床指标的变化(包括功能和器质性指标)而定。原则上，一个疗程应至少4个月，至多6个月。建议不要使用曲普瑞林或其它GnRH类似物进行第二个疗程的治疗。
曲普瑞林说明书
注射用醋酸曲普瑞林说明书
【批准文号】 注册证号 H20030577
【中文名称】 注射用醋酸曲普瑞林
【产品英文名称】 Triptorelin Acetate for Injection
【生产企业】 Beaufour Ipsen Pharma
【功效主治】曲普瑞林适用于治疗一般需要把性类固醇血清浓度降低至去势水平而达治疗效果的症例。例如：男性：激素依赖性前列腺癌;女性：子宫内膜异位症、子宫肌瘤或辅助生育技术(ART)，例如体外授精(IVF)。
【化学成分】
曲普瑞林。
【药理作用】曲普瑞林(Triptorelin)是一合成的十肽，是天然GnRH(促性腺激素释放激素)的类似物。动物研究和人体研究表明，初始刺激后，长期使用曲普瑞林可抑制促性腺激素的分泌，从而抑制睾丸和卵巢的功能。对动物进行的进一步研究提示另一作用机制：通过降低外周GnRH受体的敏感性产生直接性腺抑制作用。前列腺癌注射曲普瑞林，早期血LH和FSH水平升高，进而血睾酮水平升高;继续用药2～3周，血LH和FSH水平降低，进而血睾酮降至去势水平。同时，治疗初期酸性磷酸酶一过性增高。治疗可使症状有所改善。性早熟在两性，曲普瑞林均可抑制垂体促性腺激素的分泌亢进，表现为雌二醇或睾酮的分泌的抑制、
LH峰值降低以及身高年龄/骨龄比例的提高。最初的性腺刺激有可能引起阴道的少量出血，需要使用醋酸甲羟孕酮或环丙孕酮醋酸酯治疗。子宫内膜异位症曲普瑞林持续用药可抑制雌二醇的分泌，从而使异位的子宫内膜组织处于休息状态。不孕症曲普瑞林可抑制促性腺激素(FSH和LH)的分泌。这一治疗确保抑制LH峰值，从而提高卵泡生成的质量，增加卵泡数量。子宫肌瘤研究表明某些子宫肌瘤的体积明显缩小，在治疗第3个月时最明显。大多数患者在治疗第1个月后出现闭经，需纠正因月经过多或子宫出血造成的贫血。动物毒理研究未显示该药物分子具有任何特殊毒性。观察到的作用与药品对内分泌系统的药理特性有关。用药后 40～45天吸收完全。
曲普瑞林说明书 2
注射用醋酸曲普瑞林说明书
【批准文号】 注册证号 H20030577
【中文名称】 注射用醋酸曲普瑞林
【产品英文名称】 Triptorelin Acetate for Injection
【生产企业】 Beaufour Ipsen Pharma
【功效主治】曲普瑞林适用于治疗一般需要把性类固醇血清浓度降低至去势水平而达治疗效果的症例。例如：男性：激素依赖性前列腺癌;女性：子宫内膜异位症、子宫肌瘤或辅助生育技术(ART)，例如体外授精(IVF)。
【化学成分】
曲普瑞林。
【药理作用】曲普瑞林(Triptorelin)是一合成的十肽，是天然GnRH(促性腺激素释放激素)的类似物。动物研究和人体研究表明，初始刺激后，长期使用曲普瑞林可抑制促性腺激素的分泌，从而抑制睾丸和卵巢的功能。对动物进行的进一步研究提示另一作用机制：通过降低外周GnRH受体的敏感性产生直接性腺抑制作用。前列腺癌注射曲普瑞林，早期血LH和FSH水平升高，进而血睾酮水平升高;继续用药2～3周，血LH和FSH水平降低，进而血睾酮降至去势水平。同时，治疗初期酸性磷酸酶一过性增高。治疗可使症状有所改善。性早熟在两性，曲普瑞林均可抑制垂体促性腺激素的分泌亢进，表现为雌二醇或睾酮的分泌的抑制、
LH峰值降低以及身高年龄/骨龄比例的提高。最初的性腺刺激有可能引起阴道的少量出血，需要使用醋酸甲羟孕酮或环丙孕酮醋酸酯治疗。子宫内膜异位症曲普瑞林持续用药可抑制雌二醇的分泌，从而使异位的子宫内膜组织处于休息状态。不孕症曲普瑞林可抑制促性腺激素(FSH和LH)的分泌。这一治疗确保抑制LH峰值，从而提高卵泡生成的质量，增加卵泡数量。子宫肌瘤研究表明某些子宫肌瘤的体积明显缩小，在治疗第3个月时最明显。大多数患者在治疗第1个月后出现闭经，需纠正因月经过多或子宫出血造成的贫血。动物毒理研究未显示该药物分子具有任何特殊毒性。观察到的作用与药品对内分泌系统的药理特性有关。用药后 40～45天吸收完全。
儿童中枢性性早熟治疗研究进展
儿童中枢性性早熟治疗研究进展
性早熟是指儿童性发育的年龄显著提前，常指女童在8岁前、男童在9岁前呈现第二性征的发育异常性疾病 [1]，如女孩乳房发育、男孩外生殖器增大等。中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP）又称真性性早熟，是指由于提前激活了人体下丘脑-垂体-性腺轴功能，下丘脑提前增加了促性腺激素释放激素(GnRH)的分泌和释放量，导致性腺发育、分泌性激素，使内、外生殖器发育和第二性征呈现、功能成熟。
1 性早熟的发病率上升
近年来，性早熟的发病率显著增高，已成为当前最常见的小儿内分泌疾病之一。根据复旦大学公共卫生学院儿童少年卫生学教研室与复旦大学附属儿科医院联合进行的临床流行病学调查，上海地区的性早熟发病率为1 000/10万人左右[2]。目前上海约有300万名孩子，按照性早熟发病率，保守估计有3万例性早熟患儿，大多数患儿年龄在6～8岁左右。从性早熟发病比例来看，女孩发生性早熟远多于男孩，女：男=（4～5）：1[2]；中枢性性早熟亦是女孩比例更高，女：男=23：1。
2 性早熟发病率上升的可能因素
引发性早熟的病因并不十分清楚，目前已知的原因包括光照过度、遗传因素、其它疾病或者肿瘤、环境污染、摄入含有外源性激素的食物和药物、营养和生活水平提高、媒体传播与性相关内容的显著增多等[2]。
3 性早熟的危害
性早熟对患儿的主要危害在于，由于青春期提前、性征提前出现，女孩往往出现乳房发育、甚至月经来潮，但由于年龄较小，生活上还不会自理，智力和性心理均未成熟，容易对患儿的心理产生不利影响，给家长造成精神上和照料上的负担，引发社会问题。另外，性早熟的患儿往往伴随着骨骼生长的加速，故患儿虽暂时较同龄儿高，但由于其骨骺提前融合，成年后身材往往比正常人矮小。
4 治疗性早熟的常用药物
4.1 GnRH类似物（GnRH-a）
GnRH-a是目前治疗CPP最有效的药物。GnRH-a除能有效抑制下丘脑-垂体-性腺轴的功能外，还能有效延缓骨龄（bone age，BA）的进展和骨骺的闭合，达到改善患儿成年后最终身高的治疗目的[3～5]。
中枢性(真性)性早熟诊治指南(学组2007)
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1/3 中枢性（真性）性早熟诊治指南
中华医学会儿科学分会内分泌遗传学代谢学组
性早熟是儿科内分泌系统的常见发育异常，为了规范中枢性（真性）性早熟的诊断和治疗，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组进行了专题讨论，制定以下指南供临床参考。
[定义]
性早熟是指女童在8岁前，男童在9岁前呈现第二性征的发育异常性疾病。中枢性性早熟（CPP）是缘于下丘脑提前增加了促性腺激素释放激素（GnRH）的分泌和释放量，提前激活性腺轴功能，导致性腺发育和分泌性激素，使内、外生殖器发育和第二性征呈现。CPP又称为GnRH依赖性性早熟，其过程呈进行性发展，直至生殖系统发育成熟。
[病因]
1. 中枢神经系统器质性病变；
2. 外周性性早熟转化而来。
3. 特发性CPP（ICPP）无器质性病变。女性患儿约80%~90%为ICPP；男性患儿则相反，80%以上是器质性的。
[诊断]
应首先确定是否为GnRH依赖性性早熟，继之进行病因的鉴别诊断。
一、诊断依据
1. 第二性征提前出现：女童8岁前，男童9岁前。
2. 血清促性腺激素水平升高达青春期水平。
(1) 促性腺激素基础值：如果第二性征已达青春中期程度时，血清促黄体生成素（LH）基础值可作为初筛，如>5.0IU/L，即可确定其性腺轴已发动，不必再进行促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验。
(2) GnRH激发试验：本试验对性腺轴功能已启动而促性腺激素基础值不升高者是重要的诊断手段，GnRH可使促性腺激素分泌释放增加，其激发峰值即可作为诊断依据。
GnRH激发试验方法：常规用GnRH （戈那瑞林）2.5 μg/kg或100 μg/m2静脉注射，于0 min、30 min、60 min时采血样，测血清LH和卵泡刺激素（FSH）浓度（GnRHa经典试验方法的120 min可省略），合成的GnRH类似物（GnRHa）的激发作用比天然者为强，峰值在60~120 min出现，但不推荐其在常规诊断中使用。
医学知识之曲普瑞林
曲普瑞林
1概述
曲普瑞林（Triptorelin）是合成天然促性腺激素释放激素的十肽同类物，使用初期在短期内引起垂体促性腺激素分泌增高，继而通过对垂体促性腺素的抑制达到控制睾丸和卵巢的功能。还有另一种作用机制，即通过对周围GnRH受体去敏感引起直接的性腺效应。皮下给药能迅速吸收，经15分钟血浓度达峰值，1小时达最大效应，半衰期为12小时。
2适应证
1.适用于需要将性激素水平降低到去势水平的疾病，如前列腺癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤和乳腺癌等。
2.可用于9岁以下女孩和10岁以下男孩中枢性性早熟。
3.可用于女性不孕症。
3临床应用
1.前列腺癌
每28天肌注缓释型3.75mg；或每天一次皮下注射0.5mg，连续7天，然后每天一次皮下注射0.1mg，作为维持剂量。
2.子宫内膜异位症
于月经的前5天内开始肌注缓释型3.75mg，以后每28天肌注一次，原则上至少4个月，最多6个月。
3.女性不孕症 在月经的第2天肌注缓释剂3.75mg，在垂体去敏感后联合应用促性腺激素（血浆雌激素＜50pg/ml），一般是在注射曲普瑞林15天左右；
4.儿童性早熟
每4周肌注一次，剂量为每公斤体重50μg。
5.体外授精术
每天一次皮下注射0.5mg，7～10天，然后每天一次皮下注射0.1mg。
4不良反应
1.男性患者在治疗的第1周内可能出现尿道梗阻、因转移而致的骨骼疼痛、脊髓压迫、肌肉疲劳、腿部淋巴水肿、尿道梗阻伴有肾功能降低、神经压迫伴有腿部无力和麻痹。
此外，还可出现颜面潮红、性欲减退、阳痿、血栓性静脉炎、头痛、发汗和男子乳腺发育；偶见血栓栓塞障碍、睾丸萎缩、胡须生长缓慢及胸部、臀部和腿部脱毛、高血压、食欲缺乏、胃痛、口干、体重改变和哮喘发作；罕见肺栓塞。
2.女性患者治疗初期，由于血浆雌二醇水平一过性升高，可出现子宫内膜异位症症状（骨盆疼痛，痛经）加重，1～2周后消失。第1次注射后1个月内可能出现子宫出血。用于治疗女性不孕症时，联合使用促性腺激素可造成对卵巢的刺激，出现卵巢肥大、盆腔疼痛和/或腹痛。
曲普瑞林治疗云南地区儿童中枢性性早熟的临床疗效及安全性评价
曲普瑞林治疗云南地区儿童中枢性性早熟的临床疗效及安全性评价
1. 引言
1.1 背景
性早熟是指儿童在6岁以前出现的性腺早熟现象，表现为早期出现第二性征、出现月经或精液等。根据统计数据显示，我国中枢性性早熟的患病率逐年上升，且女性患病率高于男性。中枢性性早熟对儿童的身心健康产生严重影响，容易导致生长停滞、成年身材矮小、心理问题等。早期诊断和治疗对于儿童中枢性性早熟至关重要。
1.2 研究目的
本研究的目的是评估曲普瑞林治疗云南地区儿童中枢性性早熟的临床疗效及安全性。中枢性性早熟是指由中枢神经系统异常引起的性早熟，如促性腺激素释放激素-性腺激素异常分泌。曲普瑞林是一种非类固醇抗雄激素药物，通过抑制促性腺激素释放激素的分泌，降低性激素水平，从而延缓青春期的到来。我们的研究旨在通过临床观察和数据分析，评估曲普瑞林在云南地区儿童中枢性性早熟患者中的治疗效果和安全性。希望可以为临床医生提供更多关于曲普瑞林治疗中枢性性早熟的参考依据，为患儿提供更有效和安全的治疗方案。
1.3 研究方法 研究方法是本研究的关键部分，其设计合理性和执行可靠性直接影响到研究结果的可信度。本研究采取了单中心、前瞻性、自身对照的方式进行观察。选取云南地区符合中枢性性早熟诊断标准的儿童作为研究对象，分别进行了曲普瑞林治疗和对照组治疗。治疗组接受曲普瑞林治疗，对照组接受传统治疗。在治疗过程中，严格按照剂量和用药时间进行管理，并定期进行随访和评估。收集患儿的临床基本信息、症状变化、生长发育情况等数据，结合实验室检查和影像学检查进行综合分析。最终通过统计学方法对结果进行分析，评估曲普瑞林在治疗儿童中枢性性早熟中的疗效和安全性。通过科学严谨的研究方法，旨在为临床实践提供可靠的依据，推动中枢性性早熟治疗的进步。
2. 正文
2.1 曲普瑞林治疗儿童中枢性性早熟的临床疗效
多项临床研究显示，曲普瑞林可以有效抑制儿童中枢性性早熟的发展，延缓骨龄的提前，减缓生长速度，减少性激素水平，缓解患儿的性早熟症状，改善身高预测值和预期成年身高。研究还表明，曲普瑞林对于患儿的心理健康和生活质量也有一定的改善作用。
曲普瑞林治疗云南地区儿童中枢性性早熟的临床疗效及安全性评价 2
曲普瑞林治疗云南地区儿童中枢性性早熟的临床疗效及安全性评价
引言
中枢性性早熟是一种常见的内分泌疾病，主要表现为儿童在6岁前女性出现乳房发育、阴毛生长，男性出现睾丸增大、阴毛生长等第二性征的提前出现。曲普瑞林是一种用于治疗中枢性性早熟的药物，已经在临床上得到广泛应用。本次研究旨在评价曲普瑞林在云南地区儿童中枢性性早熟患者中的临床疗效及安全性。
材料与方法
选取了云南地区120例确诊为中枢性性早熟的儿童患者，随机分为治疗组和对照组，治疗组给予曲普瑞林治疗，对照组接受传统治疗。观察两组患儿的临床症状、血清生化指标、骨龄和副作用发生情况，并对疗效进行评估。
结果
治疗组患儿的乳房发育、阴毛生长、睾丸增大等第二性征得到了明显的抑制，且抑制效果显著优于对照组。血清生化指标显示，治疗组患儿的雌激素水平得到了明显的下降，与对照组比较差异显著。骨龄测试结果显示，治疗组患儿骨龄增加速度减缓，生长发育趋于正常。治疗组患儿在治疗过程中并未发生严重的不良反应。
讨论
曲普瑞林治疗云南地区儿童中枢性性早熟的临床疗效明显，并且安全性良好。该药物能够有效抑制第二性征的提前出现，调节患儿的内分泌水平，对骨龄增加速度有一定的控制作用，且在治疗过程中并未出现严重的不良反应，符合儿童用药的安全性要求。在云南地区的中枢性性早熟患儿的治疗中，曲普瑞林是一种安全、有效的治疗选择。
结论
曲普瑞林是一种治疗中枢性性早熟的有效药物，在云南地区的临床实践中展现出明显的疗效和良好的安全性。在中枢性性早熟的治疗中，可以考虑将曲普瑞林作为首选药物进行应用。研究结果为临床治疗提供了一定的依据，也为该地区的中枢性性早熟患儿提供了更好的治疗选择。需要做进一步的长期观察和研究，以更好地了解曲普瑞林在治疗中枢性性早熟中的作用机制和长期疗效。