先天性肾上腺皮质增生症(上)

CAH的分子遗传学
病名 编码基因 位置
先天性脂样肾上腺增生症 (StAR Deficiency)
3β-羟类固醇脱氧酶缺陷症 ( 3β-HSD Deficiency) 17α-羟化酶/17.20裂解酶缺 陷症 (17α-OHase/17.20 Lyase Deficiency)
CYP 11 A (P450SCC) HSD3β-2


新生儿中的发病率为1/16000—1/20000。 误诊或晚治疗患儿,常因雄激素升高促使骨 龄加速而导致严重侏儒症，并可发生肾上 腺皮质功能减退危象而危及生命。 随着国内新生儿CAH筛查的逐步开展、临床 医师对疾病识别能力的逐步提高，部分患 儿在临床症状出现前或出现后就得到早期 诊治，改善了患儿的生长发育，提高成年 终身高
皮肤黏膜色素沉着：
皮肤皱褶处最明显：腹股沟、乳晕、 腋窝、手指关节伸面 新生儿多表现在乳晕和外生殖器
失盐型（SW）

是21-羟化酶完全缺乏所致，P、17-OHP等分泌增多， F、aldo分泌减少，高钾低钠

通常具有男性化表现 生后不久可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、 脱水、代酸等


女性患儿出生时已有两性畸形，易于诊断
21-OHD的流行病学资料

占CAH病例总数的90%以上 发病率:


经典型 新生儿(活产) 1/5,000~1/15,000 (中国1/10,000) 非经典型 >1/1,000;
某些人群发病率很高，如德裔犹太人（1/27）


日照市新生儿疾病筛查中心，从2011 年9 月至2012 年12 月，共进行筛查38 502 人， 确诊3 例，CAH 发病率为1∶12834;筛查主 要针对经典型21－羟化酶进行， 盐城市2012-2014年所有参与新生儿遗传代 谢病筛查的对象新生儿199 612例，共检出 先天性肾上腺皮质增生症(CAH)9例，发病率 为1：22179。
CYP17 (P450C17)
15q 23-24
1p 13.1 10q 24.3
21-羟化酶缺陷症 (21-OHase Deficiency)
11β-羟化酶缺陷症 (11β-OHase Deficiency)
CYP21 (P450C21) CYP11β (P450C 11β)
6p 21.3
8q 21-22

患儿2-3岁后可出现阴毛、腋毛
青春期时，无女性性征
男孩表现为假性性早熟


出生时可无症状
生后6个月出现早熟征象

一般1-2岁后外生殖器明显增大，阴囊增 大，但睾丸大小与年龄相称 可早期出现阴毛、腋毛、胡须、痤疮、 喉结，声音低沉和肌肉发达

男孩和女孩共有特征

体格发育过快


BA>CA,矮小
CAH病理生理



肾上腺皮质由球状带、束状带、网状带组成 球状带位于最外层，约占皮质的5%-10%是盐皮 质激素-醛固酮的唯一来源 束状带位于中间层，是最大的皮质带，约占 75%，是皮质醇和少量盐皮质激素的合成场所 网状带位于最内层，主要合成肾上腺雄激素和 少量雌激素
肾上腺


肾上腺皮质激素



醛固酮合成又受肾素-血管紧张素的调节

当血管紧张素Ⅱ水平增高时，球状带增宽， 醛固酮合成及分泌增加，血管紧张素Ⅲ也有 促进作用
肾素由肾小球旁细胞分泌，当血容量和肾灌 注压降低以及肾远端肾小管钠负荷降低时， 肾素分泌增多，反之减少 经过上述相互调节作用，可维持细胞外液容 量



肾素－血管紧张素－醛固酮（RAAS）系统激活
小结：21-OHD临床表现
（三）因ACTH分泌过多 引起皮肤黏膜色素沉着。
21-羟化酶缺陷44例分析




44例患儿中男23例,女21例;年龄7d～14岁;5例有家族史。 患儿均有肤色黑及男性化表现。 女童表现为阴蒂肥大,男童则表现为阴茎粗大,甚至有勃起 遗精。3～5岁即变声,生长加速,身材较同龄儿高大。 根据患儿的症状体征轻重,除男性化表现外是否伴随低钠、 高钾、酸中毒等失盐表现,分别诊断男性化伴失盐型26例、 单纯男性化型17例、非典型类型1例。 44例患儿中40例血17-羟孕酮及睾酮均升高, 4例未查。 41例患儿用氢化可的松替代治疗，9例失盐型加9-α氟氢 可的松 3例放弃治疗后死亡。替代治疗后肤色黑及男性化表现明 显好转;钠、钾恢复正常,酸中毒纠正,生长发育基本正常

ACTH兴奋试验：适合17-OHP基础值在3-5ng/ml 者，250μg ACTH(1-24)，IV 取0，60分钟血， 测血F，17-OHP，如17-OHP 0’ ≥5ng/ml和/或 17-OHP 60’ ≥10ng/ml，21-OHD确诊。
21-OHD 治疗
㈠、糖皮质激素治疗 ⑴、激素选择：经典型最好用氢化可的松，血压正常 的SV（单纯）型也可考虑用强的松。睡前用地塞米松 也有报告。 ⑵、剂量和用法：剂量个别化，氢可20~50mg/d， （ 10~25mg/m2） 平时：口服多半分2次，早上1/3。晚9-10点2/3。 应激时：加量 危象时：同Addison危象。 ⑶、（非典型）NC-21OHD，对有多毛、月经紊乱、不 育者应予治疗，可用小剂量强的松(2.5~5mg/d)或地塞 米松 (0.375~0.5mg/d)。
先天性肾上腺 皮质增生症(上）
（congenital adrenalhyperplasia，CAH）
第三军医大学西南医院
内分泌科
主要内容

CAH 定 义 CAH 病 理 生 理 CAH 分 类 CAH 治 疗
CAH定义




先天性肾上腺皮质增生症 (CAH) 是一组常染色体 隐性遗传病， 90%~95%是由于21-羟化酶先天缺陷 导致肾上腺皮 质合成醛固酮及皮质醇障碍，垂体促肾上腺皮质 激素 (ACTH) 增高，使酶阻断前质17羟孕酮 (17OHP) 及旁路代谢产生雄激素(睾酮) 增高而引起 女性男性化、男性假性性早熟； 其中75%的患儿为失盐型，表现为低血钠、高血钾 、代谢性酸中毒。 糖、盐皮质激素替代治疗仍是目前CAH主要的治疗 方法
CAH临床表现
21-羟化酶缺乏症（21-OHD）

最常见，占90%-95% 21羟化酶基因定位于第6号染色体短臂 CYP21基因突变：点突变、缺失和基因转换——21-羟 化酶部分或者完全缺乏


F ↓,ACTH ↑,T ↑
临床表现为3种类型：单纯男性化型、失盐型、非典 型型
单纯男性化型（SV）
21-OHD治疗
㈡、盐皮质激素治疗 ⑴、失盐型很需要，经典型最好也能用，非经 典型不需用。 ⑵、9α-氟皮质醇 0.05~0.1mg/d。 ⑶、用盐皮素后可酌减糖皮素剂量。 ⑷、失盐型要增加NaCl的摄入量。
21-OHD的治疗
（三）手术治疗 • 外阴整形手术： 3岁前肥大阴蒂切除，保留末端敏感部位成 年后阴道成形术。 改良方案：1岁以内进行一次性外阴成形术
血管紧张素原 肾素 血管紧张素Ⅰ ACE 血管紧张素Ⅱ
AT1
醛固酮分泌
小动脉收缩
激活交感神经
心、血管重构
CAH临床特点

女孩多见，男：女约为1:2 临床表现主要取决于酶缺陷的部位和严重程度 常见的酶缺陷包括: 21 - 羟化酶（占90%～95%） 11β - 羟化酶、 17α - 羟化酶 3β - 类固醇脱氢酶、
•
双侧肾上腺全切术： 适合于严重的失盐型病人，术后终生激素 替代治疗。
基因治疗


21一OHD是由单基因缺失引起的，基因治疗在理论上是可 行的。目前基因治疗仅局限于动物实验阶段， 方法有使用基因重组技术，将含有鼠21．OHD基因的DNA片 段导人21．OHD缺陷鼠的染色体中；使用腺病毒作载体， 直接将合成人21.OHD的CYP21基因注射进大鼠的肾上腺内， 诱导大鼠肾上腺表达人CYP21 mRNA，产生具有活性的21一 OHD。然而，有研究显示腺病毒重组载体的转染可诱导人 肾上腺皮质细胞产生宿主反应 。 基因治疗需要有靶向性，使21OHD在含有大量类固醇激素 前体的肾上腺皮质中表达，并且达到足够的表达量，从而 抑制肾上腺皮质的雄激素产生，使皮质醇分泌在正常与应 激状况下都能满足机体的需要。
男性患儿常误诊为幽门狭窄或者婴儿腹泻
非典型型（NC）


亦称迟发型、隐匿型或者轻型
21-羟化酶轻度缺乏


临床表现各异，发病年龄不一
在儿童期或者青春期才出现男性化表现


男孩：阴毛早现、性早熟、生长加速、BA提前
女孩：初潮延迟、原发性闭经、多毛症及不孕
症
21-OHD的激素分泌异常
血F UFC 经典型 AC TH 17OHP T Ald PR FsH, A LH E2
21-OHD的诊断


临床表现：新生儿出生一周后出现呕吐、腹泻 等低血钠症状，要高度警惕失盐型21-OHD。 女性假两性畸形和男性假性性早熟要列入 21-OHD疑似病例。 生化检查：低血钠、高血钾 激素测定⑴17-KS，17-KGS
⑵17-OHP（17-羟孕酮），P（卵泡早期）， ⑶ACTH，PRA，LH，FSH
盐皮质激素：醛固酮 糖皮质激素：可的松、氢 化可的松 性激素：雄激素
皮质 : 约占肾上腺的80—90 ％。由外向内可分为球状带、 束状带和网状带三层



髓质 约占肾上腺的10—20％
肾上腺皮质激素的合成及调节

正常肾上腺以胆固醇为原料，经一系列酶的作用产生肾 上腺皮质激素 他们的合成受下丘脑（CRH）-垂体(ACTH)的调节 ACTH增加或者减少可使肾上腺皮质增大或减少，皮质激 素增多（或减少） 当血浆中的皮质醇（F）增高时，对又ACTH及CRH具有负 反馈作用，以维持动态平衡和钠、钾含量的相对稳定