RGD肽导向化学疗法联合放射免疫疗法治疗乳腺癌的实验研究
RGD肽在肿瘤靶向纳米给药系统中的应用
RGD肽在肿瘤靶向纳米给药系统中的应用
李茜;杜永忠;袁弘;胡富强;林陈水
【期刊名称】《海峡药学》
【年(卷),期】2011(23)6
【摘要】RGD肽是一类含有精氨酸一甘氨酸一天冬氨酸(Arg-Gly-Asp)的短肽,作为肿瘤细胞或者新生血管特异表达的整合素和其配体相互作用的识别位点,可介导肿瘤的靶向治疗.抗肿瘤药物及其递送系统经过RGD肽修饰.可增加药物的肿瘤主动靶向特性,达到更有效、精确和安全的治疗.本文主要综述了RGD肽在脂质体、聚合物胶束、基因载体等纳米给药系统中的研究应用及进展.
【总页数】3页(P80-82)
【作者】李茜;杜永忠;袁弘;胡富强;林陈水
【作者单位】浙江工业大学,杭州,310014;浙江大学,杭州,310058;浙江大学,杭州,310058;浙江大学,杭州,310058;浙江大学,杭州,310058;浙江工业大学,杭
州,310014
【正文语种】中文
【中图分类】R969.4
【相关文献】
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RGD肽类肿瘤靶向受体显像的研究现状及前景
RGD肽类肿瘤靶向受体显像的研究现状及前景1176中国医学影像技术2010年第26卷第6期ChinJMedImagingTechnol,2010,V ol26,No6◆:◆综述PresentandfutureprospectofstudiesoftheRGDpeptidetumor targetingreceptorimagingZHANGLi,ZHANGChun—li.WANGRong—fu'(1.DepartmentofNuclearMedicine,PekingUniversityFirstHospital,Beijing100034,Chin a;2.KeyLaboratoryofRadiopharmaceuticals[BeijingNormalUniversity], MinistryofEducation,Beijing100875,China)[Abstract]RGDpeptideisagroupofsmallmolecularpolypeptidewhichcontainsArg—Gly-Asptripleaminoacids,ahighly selectiveandaffinitivereceptorofintegrina.SpecificbindingofRGDpeptideandintegrinGt v岛receptormaymediatevari—etyofpathophysiologicalprocesses,inhibitingtumorcelladhesionandtumorcellmetastasis ,especiallytumorousangiogene—sis.IntegrinQ&receptorisexpectedtobecomethenewtargetspotofradioactivesubstan ces,whiletheradioactivenuclide labeledRGDpeptideswillbeapotentialtumorimagingagentinclinica1.Thepresentrecentfi ndingsandprospectsrelatedto thetumortargetingRGDpeptidereceptorimagingagentwerereviewedinthisarticle.[-Keywords]Peptides;IntegrinalphaVbeta3;Neoplasms;RadionuclideimagingRGD肽类肿瘤靶向受体显像的研究现状及前景张丽,张春丽¨,王荣福.(1.北京大学第一医院核医学科,北京100034;2.北京师范大学放射性药物教育部重点实验室,北京100875)[摘要]RGD肽是一类含有精氨酸一甘氨酸一天冬氨酸(Arg—Gly-Asp)的小分子多肽,与整合素a83受体有高度的选择性和亲和力.RGD肽与整合素受体的特异性结合可介导多种病理生理过程的发生,尤其在肿瘤细胞的黏附,转移和肿瘤新生血管生成中起重要作用.因此,整合素a0.受体有望成为新型放射性药物的靶点,而放射性核素标记的RGD肽也可能成为潜在的肿瘤受体显像剂而应用于临床.本文对RGD肽类肿瘤靶向受体显像的研究现状及前景进行综述.[关键词]肽类;整联蛋白nB3;肿瘤;放射性核素显像[中图分类号]R817.4[文献标识码]A[文章编号]1003—3289(2010)06—1176—03 近年来,受体显像技术作为一项重要的生物学研究工具受到越来越多的关注.受体显像是利用放射性标记的配体与靶组织特异的高亲和力结合原理,显示受体空间分布,密度和亲和力的大小,是集配体一受体高特异性和示踪技术高灵敏度于一身的,无创的体内功能性显像方法,可用于肿瘤早期诊断研究.该技术的核心问题在于找到可与肿瘤细胞表达的某种分子相结合的显像剂.自1984年Pierschbacher和Ru—osluherici首次报道纤维蛋白原中含有的RGD序列为细胞的识别位点以来,RGD肽即作为潜在的示踪剂而成为研究热点,特别是某些肿瘤细胞和肿瘤新生血管内皮细胞高表达的[基金项目]放射性药物教育部重点实验室开放基金(0707).[作者简介]张丽(1982一),女,天津人,在读硕士.研究方向:肿瘤核医学.E-mail:*****************[通讯作者]张春丽,北京大学第一医院核医学科,100034.E-mail:********************[收稿日期]200911-22[修回日期]2010—04—13整合素aB3分子可与外源性含RGD肽的分子发生特异性结合,可抑制肿瘤的生长并启动肿瘤细胞的凋亡过程.以放射性核素标记RGD肽类分子用于治疗肿瘤和肿瘤受体显像,就是基于以上原理设计出来的.1整合素整合素(integrin)为细胞黏附分子家族的重要成员之一,是一组广泛存在的跨膜糖蛋白,由一个a链和一个B链以非共价键结合而成的异二聚体,迄今为止已发现2O种不同的链(12O～185kD)和11种不同的B链(9O～110kD),至少组成2O余种不同的整合素亚型.整合素a和B亚基的组合形式不同,作用也不相同.根据B亚基的不同,可将整合素家族分为三个亚家族:8亚家族主要介导细胞与细胞外基质成分之间的黏附;8亚家族主要存在于各种白细胞表面,介导细胞问的相互作用;B3亚家族主要存在于血小板表面,介导血小板的聚集,并参与血栓形成.整合素的主要功能在于它可与相应的配体结合,介导细胞之间以及细胞与细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)之间的黏附作用;另外还作为细中国医学影像技术2010年第26卷第6期ChinJMedngrr 胞内外信息传递的桥梁,介导双向的信号传导并调节细胞骨架的组装,从而实现与其相关的各种生物效应.2整合素a与RGD肽每种整合素都有其特异的配体,一般情况下整合素能识别与其结合配体的某一特异性短序列,例如:很多整合素(包括ap,q,ap岛,dp,Bs,{:lZb)皆可识别并结合RGD三肽序列.整合素B.分子由于可与RGD肽结合,介导多种病理生理过程而成为整合素家族中的重要一员.众多研究证实,整合素岛除在多种肿瘤细胞和肿瘤新生血管内皮细胞表面有很高表达外,在肿瘤细胞转移时所穿越的基底膜内皮细胞中这种受体的表达也很高,而在正常组织和成熟血管内皮细胞中则不表达或低表达,表明整合素a&在肿瘤的新生血管生成,侵袭和转移过程中起重要作用.].因此,很多研究人员设计了不同结构的RGD多肽序列,这些外源性的RGD肽进人体内后,可与内源性RGD肽竞争结合整合素aB3,从而抑制内源性RGD肽所介导的病理过程的发生.不同种类肿瘤细胞与RGD肽的结合能力各不相同.贾莹莹等采用荧光显微镜检测异硫氰酸荧光素(fluoresceiniso—thiocyanate,FITC)标记的HYNIC—RGD对人胰腺癌,肝癌,肠癌和子宫颈癌细胞的结合,并比较Tc—HYNIC-RGD在小鼠乳腺癌和肝癌动物模型上的摄取,发现体外胰腺癌和肝癌细胞对RGD结合明显高于肠癌和子宫颈癌,注射后3h小鼠皮下接种的乳腺癌和肝癌组织对Tc—HYNIC—RGD的摄取达到高峰,乳腺癌对"Tc—HYNIC—RGD摄取比肝癌高40以上.另有研究发现,整合素a良高表达..也见于梗死后的重建组织和血管,风湿性关节炎,牛皮癣病变以及破骨细胞等,这些高表达的整合素a&可作为显像剂和治疗药物结合的靶点.3各种RGD肽显像剂及其生物分布研究未经修饰的RGD肽相对分子质量较小,在体内很快被代谢而排出,虽然可以看到放射性核素标记的RGD肽在肿瘤部位有浓聚,但浓聚量较少,而放射性RGD肽在肝,肾的摄取却很高,严重影响显像效果.因此,众多学者不断在RGD短肽的基础上对其进行修饰,以完善RGD肽,改善显像效果.对整合素aB拮抗多肽构效关系的众多研究发现,环形RGD肽较线形有更高的受体结合特异性.含有2个二硫键的环形RGD肽对肿瘤新生血管内皮细胞的效力很强,是含单一二硫键环形RGD肽的2O倍,是线形RGD肽的100倍. Haubner等对RGD肽进行改造,其衍生物c(RGDfK)和c(RGDfE)(c代表环形结构,f代表D型苯丙氨酸,K代表赖氨酸,E代表谷氨酸)等均能与B3结合,并用于对整合素a艮阳性肿瘤的显像和治疗.在此基础上,Haubner等继续对RGD环五肽结构一c(RGDfV)(V代表缬氨酸)进行修饰,将苯丙氨酸替换为酪氨酸,形成新的五肽C(RGDyV)(Y代表酪氨酸),体外结合实验证实在RGD肽上引入酪氨酸和碘并不影响RGD对整合素a&的高亲和力.Wei等用"Cu标记CB_TE2A一(RGDyK)和diamsar一(RGDfD)分别对M21和M21L荷瘤小鼠进行PET显像,发现"Cu—CB—TE2A一1177?(RGDyK)的浓聚程度高于"Cu—diamsar一(RGDfD),但这种差异与连接体CB-TE2A和diamsar的不同无关.Lee等用Tc标记糖基化的Asp—C(Arg—Gly-Asp—D-Phe—Lys)在体外与人脐静脉内皮细胞进行结合反应,与对照组相比,其对人脐静脉内皮细胞的抑制达到37.3,与纯化整合素ap.受体结合反应的IC5.(半数抑制浓度,thehalfmaximalinhibitory concentration)值为1.5nM,说明把糖基化后的天冬氨酸(Asp)连接到环五肽上并未改变该肽对整合素ap.受体的结合特性,糖基化后该肽在肝脏中的清除速率加快,体内的药代动力学特性提高.由此可见,第5位氨基酸的性质对RGD肽的特性无明显影响,RGD肽的生物活性主要取决于第4位氨基酸的特性;第4位为D型的氨基酸其活性略高于第4位为非D型氨基酸;由二硫键成环的RGD肽可稳固ArgGly—Asp 的结构,增强RGD肽的生物稳定性,并改善其在生物体内的代谢动力学特性,提高显像效果,且RGD肽的特性不受连接体差异和标记元素不同的影响;对RGD环肽以外的结构进行合理的修饰可以增强RGD肽在生物体内的药代动力学特性,减少非感兴趣区放射性的不必要浓聚.在上述研究理论的支持下,对RGD肽结构的筛选修饰工作有了进一步的进展.刘红洁等.用放射性"I标记由两个半胱氨酸成环的C(-Cys—Arg—Gly-AspTry-Cys一)五肽进行动物实验,…I-cRGD肽的标记率达9O.0O,放射化学纯度达99.OO;经尾静脉注入荷B16肿瘤小鼠模型中,给药后在血液,肾脏,膀胱有较高的分布,小肠,肝脏,肌肉呈低水平放射分布,24h后肿瘤显像最为清晰,肿瘤/肌肉放射性比值达6.34,肿瘤/血液放射性比值达1.1.另有学者采用预锡化法,以Tc直接标记RGD-4CK(Cys—Asp—Cys—Arg—Gly—Asp—Cys—Lys—Cys,其中Cysl_Cys.,CysCys以二硫键相连)行健康小鼠体内生物分布和健康家兔体内动态显像,发现"Tc—RGD-4CK的标记率为(97.80±0.28),在小鼠体内血液放射性清除迅速,主要通过肾脏排泄;240min时肌肉,肺,肝,肾,肠组织中的放射性摄取分别为(0.23±0.06)ID/g,(2.14±0.98)%ID/g,(7.17士3.22)ID/g,(5.18±1.06)ID/g,(1.60±0.78)ID/g;家兔各组织器官放射性均随时间逐渐下降,与小鼠体内分布一致.上述两位研究者用不同放射性核素标记不同结构RGD肽,同样达到满意的显像效果;但后者所用的RGD肽在240min时仍在肺和肝脏中有过多蓄积,清除较慢,前者所用的RGD肽在24h时肌肉,肺,肝,肾,肠组织中的放射性吸收分别为(O.12±0.01)ID/g,(0.05±0.05)ID/g,(0.22±0.04)ID/g,(2.45±0.27)ID/g,(O.31-+-0.03)ID/g,原因可能是后者所用的RGD九肽分子量大,其在体内的清除受到影响.对RGD肽进行人为修饰的另一个发展方向是使RGD肽多聚化.多聚化RGD环肽具有比单体更高的亲和力,可有效提高肿瘤对放射性药物的摄取,延长放射性药物在肿瘤中的滞留时间.研究表明,只要RGD肽多聚体的连接体有足够的长度,RGD肽多聚体的每个单体都可以与整合素受体结合,且结合力比RGD单体的结合力要高很多.即便多聚体的连接体的长度不够,不能使相连的RGD单体分别结1178?主国匡堂堡蕉2010年第26卷第6期ChinJMedImagingTeehnol,2010,V ol26,No6合到整合素受体上,也可使已经结合的RGD肽周围肽的浓度增高,提高RGD肽一整合素的生物活性.目前多聚化RGD肽已经由最初的二聚体逐渐发展到四聚体,八聚体,并向超聚体的方向发展.Li等用Cu标记c(RGDyK)的四聚体和八聚体,并进行体外实验和小动物PET显像,体外实验显示八聚体的特异性和亲和力都高于四聚体(八聚体的IC.值为10nM,四聚体的IC50值为35nM),动物显像也更为清晰,且在肿瘤部位存留时间长.虽然多聚体在肿瘤内存留的时间明显延长,但同时其在非靶组织内存留的时间也明显延长,造成显像时过高的本底.这些多聚体的单体都是通过肽键成环,通过二硫键成环的RGD肽多聚体的研究还比较少.二硫键成环的RGD肽的稳定性高于肽键成环的RGD肽,二硫键成环的RGD肽多聚物的性质有可能好于肽键成环RGD肽多聚物,成为以后的另一个研究方向.随着对RGD肽研究工作的不断深入以及各学科间交叉发展领域的不断扩大,国内一些学者开始应用生物信息学和计算机模拟的方法,根据各种理论和已有的研究成果构建所需的RGD肽结构,对多肽分子的结构和性能进行分析,并模拟机体内整合素与其受体结合的方式进行受体与配体的对接,对比不同结构的RGD肽的特性,以筛选更完美的RGD肽㈨.4前景与展望整合素家族与肿瘤的发展,转移及凋亡关系的研究已经基本明确,RGD肽作为整合素与其受体的识别位点将会在肿瘤显像及治疗领域中有很好的应用前景.目前RGD肽在肿瘤受体显像中的应用总体上处于实验研究阶段,利用人工改造筛选出一种生物效应更高,特异性更强,体内外稳定性更好的RGD肽结构仍是当前的关键所在.随着理论研究的深入以及计算机模拟软件在RGD肽筛选工作中的应用,相信会有结构更好的RGD肽问世,RGD肽药物在肿瘤治疗和诊断方面的应用前景也会更加宽广.E1]Ez3E3][4][53[63[75[参考文献]王世真.分子核医学.2版.北京:北京协和医科大学出版社,2004: 8—10.MizejeW,GeraldJ.Roleofintegrinsincancer:surveyofexpres—sionpatterns.ProcSocExpBiolMed,1999,222(2):124—138. GiancottiFG,RuoslahtiE.Inteqrinsiqnaling.Science,1999,285 (5430):1028—1032.DijkgraafI,KruijtzerJA,FrielinkC,eta1.Synthesisandbiologi—calevaluationofpotentalphavbeta3integrinreceptorantagonists. NuclMedBiol,2006,33(8):953—961.ChereshDA.Integrinsandcancer.CurrOpinCellBiol,1996,8 (5):724—730.HaubnerR,WesterHJ,BurkhartF,eta1.GlycosylatedRGD containingpeptides:tracerfortumortargetingandangiogensisim—agingwithimprovedbiokinetics.JNuclMed,2001,42(2):326 336.AmitavaM,AnjanN,JohnC,eta1.Polymer—peptideconjugates forangiogenesistargetedtumorradiotherapy.NuclMedBiol,2006(33):43—52.[8]贾莹莹,钱海利,唐萌,等.RGD序列多肽与不同肿瘤细胞结合特性研究.中国临床医学杂志,2008,19(1):35—37.F9]PichlerBJ,KneillingM,HaubnerR.Imagingofdelayedtypehy—persensitivityreactionbyPETandF-Galacto—RGD.JNuclMed, 2005,46(1):184—189.[io3MeoliDF,SadeghiMM,KrassilnikovaS,eta1.Noninvasiveim—agingofmyocardialangiogenesisfollowingexperimentalmyocar—dialinfarction.JClinInvest,2004,113(12):1684—1691.[333HuaJ,DobruckiLw,SadeghiMM.eta1.Noninvasiveimaging ofangiogenesiswitha.TclabeledpeptidetargetedatcryB3inte—grinaftermurinehindlimbischemia.Circulation,2005,111(24): 32553260.E12]Liuz,HeQ,JiaB,eta1.Invivo7-imagingoftheoncogenesisof transplantedneuralstemcellsusing.Te-labeledcyclicRGDdi—marinanimalmode1.JNuclMed,2007,48(Suppl2):70.[131SpragueJE,KitauraH,ZouW,eta1.Noninvasiveimagingof osteoclastsinparathyroidhormone—inducedosteolysisusinga Cu—labeledRGDpeptide.JNuclMed,2007,48(2):311-318.[14]HaubnerR,GratiasR,DiefenbachB,eta1.Structuralandfunc—tionalaspectsofRGI~containingcyclicpentapeptidesashighly potentandselectiveintegrinⅡB3antagonists.JAmChemSoc, 1996,118(32):7461-7472.[15]HaubnerR,WesterHJ,ReuningU,eta1.Radiolabeled口B3in—tegrinantagonists:anewclassoftracersfortumortargeting.J NuclMed,1999,40(6):1061-1071.[16]WeiL,Y eY,WadasTJ,eta1."Cu—labeledCD-TE2Aanddiamsar-conjugatedRGDpeptideanalogsfortargetingangiogenesis: comparisonoftheirbiologicalactivity.NuclMedBiol,2009,36 (3):277285.[17]LeeBC,SungHJ,KimJS,eta1.SynthesisofTc一99mlabeled glucosaminoAsp—cyclic(Arg—Gly—AspI>Phe-Lys)asapotential angiogenesisimagingagent.BioorgMedChem,2007,15(24): 7755—7764.[18]刘红洁,王荣福,张春丽,等."I标记RGD环肽在荷瘤小鼠体内分布与显像研究.中国医学影像技术,2008,24(1):131-133.[19]刘广元,李前伟,黄定德,等..mTe-RGD-4CK在动物体内的分布及显像.中华核医学杂志,2007,27(1):34—37.[2O]LiuS.RadiolabeledmultimericcyclicRGDpeptidesasintegrinaB3targetedradiotracersfortumorimaging.MolPharm,2006,3(5):472487.[213LiuS,HsiehwY,KimYS,eta1.Effectofcoligandsonhiodis tributioncharacteristicsofternaryligand.Tccomplexesofa HYNICconjugatedcyclicRGDfKdimmer.BioconjugChem,2005,16(6):15801588.[22]LiZB,CaiW,CaoQ,eta1.Cu—labeledtetramericandoe tamericRGDpeptidesforsmall—animalPEToftumoraB3integrin expression.JNuclMed,2007,48(7):1162—1171.[233郑秀海,董家鸿,李前伟,等.放射性碘标记人工合成RGD肽拮抗物的设计与分子特性的计算机分析与模拟研究.第三军医大学学报,2005,27(4):340342.。
携RGD肽靶向高分子造影剂的制备及体外靶向实验
携RGD肽靶向高分子造影剂的制备及体外靶向实验王星;冉海涛;王志刚;王红红;张辉【期刊名称】《中国医学影像技术》【年(卷),期】2011(027)012【摘要】目的制备携RGD肽的PLGA造影剂,并观察其在体外的靶向能力.方法采用双乳化法制备PLGA-COOH造影剂,利用碳二亚胺法将RGD肽与PLGA-COOH造影剂共价结合,制备出RGD-PLGA的靶向造影剂.用激光共聚焦检测FITC-RGD与PLGA造影剂的连接情况,并在光镜及荧光显微镜下对比观察RGD-PLGA与普通PLGA靶向SKOV-3细胞的能力,而后利用流式细胞检测技术对比RGD-PLGA与普通PLGA的靶向能力.结果连接FITC-RGD的PLGA显示出明显的绿光,体外靶向实验显示RGD-PLGA较普通PLGA更多地聚集在SKOV-3细胞的周围,流式细胞检测显示RGD-PLGA较普通PLGA有更好的靶向性.结论成功制备出RGD-PLGA,且在体外实验中对高表达整合素αvβ3的SKOV-3细胞有较强的结合能力.【总页数】4页(P2403-2406)【作者】王星;冉海涛;王志刚;王红红;张辉【作者单位】重庆医科大学超声影像学研究所,重庆400010;重庆医科大学超声影像学研究所,重庆400010;重庆医科大学附属第二医院超声科,重庆400010;重庆医科大学超声影像学研究所,重庆400010;重庆医科大学附属第二医院超声科,重庆400010;重庆医科大学超声影像学研究所,重庆400010;重庆医科大学超声影像学研究所,重庆400010【正文语种】中文【中图分类】R445.1【相关文献】1.携带cRGD肽的靶向纳米粒超声造影剂的制备以及体外寻靶实验研究 [J], 宣吉晴;陈瑜莉;敖梦;王志刚;郑元义;汪朝霞;李奥2.携Gelsolin单抗靶向超声造影剂的制备及体外靶向实验 [J], 秦颢诚;武俊;周盟;张宇虹;宋宇;李洁明;温晓娜;唐建武;冉海涛3.携抗HER2抗体和抗VEGFR2抗体聚乳酸羟基乙酸双靶向纳米高分子超声造影剂制备及体外实验研究 [J], 李晓钰;杜晶;杨仕平;胡鹤;李凤华4.携抗VEGFR2抗体PLGA靶向超声造影剂的制备及体外寻靶实验 [J], 王翠薇;杜晶;杨仕平;胡鹤;李凤华5.携量子点靶向高分子微泡造影剂制备及体外细胞实验研究 [J], 郝兰;王志刚;骆杰;张群霞;郑元义因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
RGD肽修饰量子点介导光动力治疗促进胰腺癌细胞的侵袭能力
RGD肽修饰量子点介导光动力治疗促进胰腺癌细胞的侵袭能力蔡筱蕾;沈玉洁;曹佳;徐雷鸣【摘要】目的旨在探讨量子点-RGD-PDT对胰腺癌细胞SW1990侵袭能力的影响,为RGD肽修饰量子点在胰腺癌光动力治疗中的作用及机制做进一步研究.方法对体外胰腺癌细胞进行量子点-RGD-PDT处理,分为:Control组、量子点-RGD组、单纯光照组以及量子点-RGD-PDT组.利用Transwell、Western-Blot及Real time PCR技术检测胰腺癌细胞侵袭能力及相关侵袭分子改变;建立裸鼠皮下移植瘤模型按上述分组行量子点-RGD-PDT,免疫组化检测肿瘤侵袭相关侵袭蛋白表达.结果与Control组相比,量子点-RGD-PDT组体外侵袭能力及MMP2、MMP9表达显著上调(P<0.05),量子点-RGD组及单纯光照组未见显著改变;体内实验提示,与Control组相比,量子点-RGD-PDT组MMP2、MMP9表达显著上调(P<0.05),量子点-RGD组及单纯光照组未见显著改变.结论量子点-RGD-PDT治疗后残存SW1990胰腺癌细胞侵袭能力增强.量子点-RGD可能通过改变MMP2和MMP9的表达水平,促进PDT治疗后残存胰腺癌细胞的侵袭能力.【期刊名称】《实用医学杂志》【年(卷),期】2018(034)017【总页数】5页(P2830-2834)【关键词】量子点;RGD肽;胰腺癌;光动力治疗;侵袭【作者】蔡筱蕾;沈玉洁;曹佳;徐雷鸣【作者单位】上海交通大学医学院附属新华医院消化内科上海 200092;上海交通大学医学院附属新华医院消化内科上海 200092;上海交通大学医学院附属新华医院消化内科上海 200092;上海交通大学医学院附属新华医院消化内科上海200092【正文语种】中文胰腺癌是消化系统恶性程度极高的肿瘤，其五年生存率不足5%，缺少早期诊断及有效的干预手段是导致其高致死率的主要原因之一［1-2]。
RGD 在肿瘤治疗中的研究进展
Chavakis等证实RGD肽能完全抑制低氧诱导条件下早 期血管内皮生长因子（VEGF）的促血管生成作用。
RGD 肽作为载体在肿瘤治疗 中的应用
作为RGD肽的受体，αvβ3整合素在肿瘤血管内皮细胞 上大量表达，它不仅是血管内皮细胞标志物，而且在 血管生成过程中起重要作用，可作为肿瘤血管导向治 疗的药靶。配体 RGD肽则作为载体，携带着效应分子， 抑制肿瘤生长和新生血管的形成。
iRGD
iRGD(immobilized RGD) 肽的序列为CRGDRGPDC, 其中的RGD 序列具有整合素靶向的功能, 能够靶向到 整合素表达较高的肿瘤部位，而经过肿瘤附近特定酶 切割之后的R 残基片段,则能够与肿瘤细胞表面的NRP1(神经纤毛蛋白受体) 相互作用, 介导发生细胞膜穿透 效应。利用iRGD 肽直接与药物或分子探针联合加入， 打到靶向治疗肿瘤的效果。
Poethko 等发现 RGDfE 二聚体 [c(RGDfE)-HEG]2–K 较单体 c(RGDfE)-HEG 靶向能力强。
Boturyn 等报道了一系列的环状 RGDfK 四聚体，并发 现增加肽的多样性可以显著的增强ανβ3的亲和力及细 胞的内摄作用。
Chen 等报道了64Cu 和18F 标记的环状 RGD 肽四聚体 八聚体用于肿瘤的 PET 显像。
rgd肽对肿瘤细胞粘附及迁移的抑制作用粘附是肿瘤侵袭和转移的始动因素在肿瘤侵袭三个相互协调的基本过程中肿瘤细胞首先通过膜表面受体integrinscadherins和laminin受体等粘附于基底膜及细胞外基质的成分纤维粘连蛋白fibronectinfn层粘连蛋白lamininln和iv型胶原蛋白typeivcollagen上然后肿瘤细胞以蛋白酶降解基底膜和基质最后定向运动穿越基底膜和基质并经血道和淋巴道向远处转移
RGD肽在肿瘤治疗中的研究进展
Ｔｈｅ Ｒｅｓｅａｒ ｃｈ ｏｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ ＲＧＤ－ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ Ｔｕｍｏｒ Ｔｈｅｒ ａｐｙ
２００５ 年第 ３２ 卷第 １９ 期
中国肿瘤临床
ＲＧＤ 肽在肿瘤治疗中的研究进展
·１１３５·
·综 述·
!!!!!肖 斌 朱永红 综述 邹全明 审校 !!!!!第三军医大学医学检验系临床微生物及免疫教研室 （ 重庆市 ４０００３８）
摘要 ＲＧＤ 肽是一类含有精氨酸－ 甘氨酸－ 天 冬 氨 酸 （ Ａｒｇ－ Ｇｌｙ－ Ａｓｐ） 的 短 肽 ， 作 为 整 合 素 和 其 配 体 相 互 作 用 的 识别位点， 介导细胞与细胞外基质及细胞之间的相互作用。肿瘤细胞或者新生血管可以特异表达某些整合素如 αｖβ３， 能 以 一 定 的 亲 和 力 结 合 ＲＧＤ 肽 ， 成 为 肿 瘤 治 疗 的 新 靶 点 。 因 此 ， ＲＧＤ 肽 在 肿 瘤 治 疗 中 的 应 用 已 成 为 研 究 热 点。放射性核素标记的 ＲＧＤ 肽是一类很有前景的肿瘤显像剂。此外 ＲＧＤ 肽可以诱导肿瘤细胞凋亡且作为载体在肿 瘤靶向治疗中发挥重要作用。
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中 期
可 以 筛 选 出 针 对 不 同 整 合 素 的 配 体 ［ １］ 。 在 一 些 肿 瘤 细胞或者肿瘤新生血管内皮细胞常特异性地高表达 某 些 整 合 素 受 体 ， 如 αｖβ３ 或 αｖβ５， 这 类 受 体 可 以 作为肿瘤靶向治疗的靶点， 利用 ＲＧＤ 肽竞争结合整 合素受体， 抑制肿瘤迁移和肿瘤新血管生成［２］。 ２ ＲＧＤ 肽在肿瘤显像中的应用
乳腺癌免疫治疗新进展2024
引言概述：乳腺癌是妇女中最常见的恶性肿瘤之一。
传统的癌症治疗方法包括手术切除、放射疗法和化学疗法，虽然这些方法能够一定程度上控制乳腺癌的发展，但也存在一些不足之处，如副作用较大、耐药性问题等。
近年来，乳腺癌免疫治疗的研究取得了一系列重大突破，为乳腺癌治疗带来了新的希望。
本文将针对乳腺癌免疫治疗的新进展，进行详细的阐述和总结。
正文内容：1.免疫治疗基本原理1.1免疫监视和免疫逃逸机制1.2免疫检查点抑制剂的作用机制1.3免疫细胞疗法的原理1.4疫苗免疫治疗的作用原理1.5细胞因子的作用及应用2.抗PD1/PDL1免疫治疗2.1PD1/PDL1的生物学功能2.2PD1/PDL1抑制剂的研究进展2.3PD1/PDL1抑制剂在乳腺癌治疗中的应用2.4PD1/PDL1抑制剂的副作用及其管理2.5PD1/PDL1联合其他治疗方法的研究进展3.CART细胞免疫疗法3.1CART细胞的基本原理3.2CART细胞疗法在乳腺癌治疗中的应用3.3CART细胞疗法的副作用及安全性管理3.4CART细胞疗法的研究进展和前景3.5CART细胞疗法与其他治疗方法的联合应用4.疫苗免疫治疗4.1乳腺癌疫苗的类型和制备方法4.2乳腺癌疫苗的免疫效果评估4.3乳腺癌疫苗的临床研究进展4.4乳腺癌疫苗的副作用及安全性管理4.5乳腺癌疫苗与其他治疗方法的联合应用前景5.细胞因子的免疫治疗应用5.1白细胞介素的免疫治疗应用5.2干扰素的免疫治疗应用5.3肿瘤坏死因子的免疫治疗应用5.4肿瘤相关因子的免疫治疗应用5.5细胞因子联合其他治疗方法的研究进展总结：乳腺癌免疫治疗正取得许多重大的研究突破，为乳腺癌患者带来了新的希望。
抗PD1/PDL1免疫治疗、CART细胞免疫疗法、疫苗免疫治疗和细胞因子免疫治疗等新方法逐渐走向临床实践，并显示出良好的疗效。
免疫治疗仍面临着一些挑战，如副作用管理、耐药性问题等，尚需进一步研究和改进。
相信随着科技和研究的不断进步，乳腺癌免疫治疗将为患者带来更好的治疗效果，并为乳腺癌的治愈做出更大贡献。
RGD肽与肿瘤诊治的研究进展
RGD肽与肿瘤诊治的研究进展
杜果城;吴诚义
【期刊名称】《中国普外基础与临床杂志》
【年(卷),期】2004(11)6
【摘要】目的介绍精氨酸甘氨酸天冬氨酸 (RGD)肽在肿瘤诊治领域的研究现状、价值及发展前景。
方法对RGD肽在肿瘤诊治领域的实验研究新进展进行综述。
结果RGD肽存在于多种生物细胞外基质中 ,能特异性识别细胞表面整和素并与之结合 ,从而介导多种重要的生命活动。
外源性RGD肽与肿瘤细胞表面整和素结合后 ,可作为体内RGD肽类物质的竞争性抑制剂 ,从而能抑制肿瘤细胞与细胞外基质的黏附与迁移、抑制肿瘤血管形成、诱导肿瘤细胞凋亡 ,且具有靶向性标记肿瘤显像以及与其他方法联合治疗肿瘤的潜在价值。
结论RGD肽能从多个环节对肿瘤起到抑制作用。
【总页数】3页(P558-560)
【关键词】RGD肽;肿瘤;诊断;治疗;精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽;整和素
【作者】杜果城;吴诚义
【作者单位】重庆医科大学附属第一医院普外科
【正文语种】中文
【中图分类】R730
【相关文献】
1.RGD肽类肿瘤受体显像剂的研究进展 [J], 邸丽娟;张旭初;张春丽;王荣福
2.RGD肽与肿瘤治疗研究进展 [J], 刘俭;郭顺星;唐建国
3.RGD肽在肿瘤治疗中的研究进展 [J], 肖斌;朱永红;邹全明
4.RGD肽及其衍生物在肿瘤显像及治疗中的研究进展 [J], 王浩;施培基;周晓靓;王荣先
5.RGD序列肽及其衍生物抑制肿瘤侵袭转移的研究进展 [J], 刘丽艳;刘进军;王宏伟
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αv整联蛋白拮抗剂RGD肽在乳腺癌细胞株增殖侵袭中的作用
αv整联蛋白拮抗剂RGD肽在乳腺癌细胞株增殖侵袭中的作用目的研究αv整联蛋白拮抗剂RGD肽对乳腺癌细胞株MDA-MB-231和MCF-7增殖侵袭能力的影响，并初步探讨其可能作用机制。
方法采用化学法合成RGD肽，免疫细胞荧光技术检测RGD肽与MDA-MB-231和MCF-7细胞的结合能力；MTT法检测不同浓度RGD肽对细胞株增殖能力的影响；流式细胞学检测RGD肽对细胞株周期及凋亡的影响。
结果RGD肽与MDA-MB-231和MCF-7细胞均有特异性结合作用。
经25?mol/L及更高浓度的RGD肽作用24h 后，人乳腺癌细胞株增殖能力明显降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。
RGD 肽处理后细胞凋亡增加明显，MDA-MB-231和MCF-7细胞凋亡率分别由对照组的（3.58±1.97）%、（2.03±1.78）%增加至RGD肽组的（10.43±2.35）%、（13.68±3.10）%，两组间差异有统计学意义（P＜0.05）；且经比较发现细胞周期阻滞发生于G0/G1期。
结论αv整联蛋白拮抗剂RGD肽对人乳腺癌细胞株MDA-MB-231和MCF-7增殖能力有明显抑制作用，同时可增加细胞凋亡率，是一种理想的肿瘤靶向性治疗药物。
标签：RGD肽；乳腺癌；MDA-MB-231细胞；MCF-7细胞The effects of alpha-v-integrins with RGD peptides on proliferation and invasion of breast cancer cellsAbstract: Objective: To investigate the possible mechanism of the influence of alpha-v-integrins antagonists RGD peptides on proliferation and invasion of breast cancer cell lines MDA-MB-231 and MCF-7. Methods: The RGD peptides were chemically synthesized. The combination capacity of RGD peptides and MDA-MB-231 and MCF-7 cells were detected by immunofluorescence. Cell proliferation ability was determined by MTT. Cell cycle and apoptosis were measured by flow cytometry analysis. Results: RGD peptides and MDA-MB-231, MCF-7 cells have specific bindings. The proliferation of breast cancer cells reduced significantly with the treatment of RGD peptides of above 25 ?mol/L after 24 h (P < 0.05). The apoptosis increased after processing of RGD peptides. MDA-MB-231, MCF-7 cells apoptosis rates in control group were 3.58±1.97 % and 2.03±1.78 % respectively, and statistically increased to 10.43±2.35 % and 13.68±3.10 % in group RGD (P < 0.05). After comparison, it found that the cell cycle arrest was in G0/G1 phase. Conclusion: RGD peptides as an alpha-v-integrins antagonists has obvious inhibitory effect in breast cancer cell lines of MDA-MB-231, the MCF-7, and it also can increase the rate of cell apoptosis. RGD peptides are an ideal tumor targeting therapy.Key words: RGD peptides；alpha-v-integrins; Breast cancer；MDA-MB-231 cells；MCF-7 cellsRGD肽是一类含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp）3个氨基酸的小肽，广泛存在于多种生物体内。
《新牛蛙抗肿瘤肽RGD-嵌合体肽对黑色素瘤细胞增殖和凋亡的影响及其作用机制》
《新牛蛙抗肿瘤肽RGD-嵌合体肽对黑色素瘤细胞增殖和凋亡的影响及其作用机制》一、引言黑色素瘤是一种高度侵袭性的皮肤肿瘤，其发病率逐年上升，给患者带来了极大的痛苦。
目前，针对黑色素瘤的治疗手段主要包括手术、放疗和化疗等，但这些治疗方法往往伴随着较大的副作用和复发率。
因此，寻找新的、有效的抗肿瘤药物成为了当前研究的热点。
近年来，新牛蛙抗肿瘤肽RGD-嵌合体肽因其独特的生物活性和低毒性，成为了抗肿瘤药物研究的重点。
本文旨在探讨新牛蛙抗肿瘤肽RGD-嵌合体肽对黑色素瘤细胞增殖和凋亡的影响及其作用机制。
二、方法1. 材料与试剂新牛蛙抗肿瘤肽RGD-嵌合体肽、DMEM培养基、胎牛血清、胰蛋白酶、MTT试剂、Annexin V-FITC/PI细胞凋亡检测试剂等。
2. 实验方法（1）细胞培养：黑色素瘤细胞系A375-SM和B16F10在含有10%胎牛血清的DMEM培养基中培养。
（2）药物处理：将新牛蛙抗肿瘤肽RGD-嵌合体肽以不同浓度加入细胞培养基中，观察其对细胞增殖和凋亡的影响。
（3）MTT法检测细胞增殖：通过MTT法检测药物处理后细胞的增殖情况。
（4）流式细胞术检测细胞凋亡：利用Annexin V-FITC/PI细胞凋亡检测试剂，通过流式细胞术检测细胞凋亡情况。
（5）Western blot检测相关蛋白表达：通过Western blot检测药物处理后细胞中相关蛋白的表达情况。
三、结果1. 新牛蛙抗肿瘤肽RGD-嵌合体肽对黑色素瘤细胞增殖的影响实验结果显示，新牛蛙抗肿瘤肽RGD-嵌合体肽能够显著抑制黑色素瘤细胞A375-SM和B16F10的增殖，且呈浓度依赖性。
随着肽浓度的增加，细胞增殖抑制率逐渐升高。
2. 新牛蛙抗肿瘤肽RGD-嵌合体肽对黑色素瘤细胞凋亡的影响流式细胞术检测结果显示，新牛蛙抗肿瘤肽RGD-嵌合体肽能够诱导黑色素瘤细胞发生凋亡，且呈时间依赖性。
随着药物处理时间的延长，细胞凋亡率逐渐升高。
3. 作用机制探讨Western blot检测结果显示，新牛蛙抗肿瘤肽RGD-嵌合体肽能够下调黑色素瘤细胞中抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，同时上调促凋亡蛋白Bax和Caspase-3的表达。
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年上升 ， 而 中国虽然不是乳腺癌 的高发 国家， 但是相对于发达 国 差 异具 有统 计学 意义 （ Ｐ＜ ０ ． ０ ５ ）； Ｂ实验 组治疗 结束 后 ， 第一
２ ８ ７ ｍｇ ， 第二组 的肿瘤标本 重量 为 １ ０ ５ ８ 家增 长速度还 是 比较快 的， 乳腺 癌 已成 为威 胁女性身 心健康 的 组 的肿瘤标本 重量 为 １ ｇ ， 肿 瘤抑制率为 １ ７ ． ８ ％， 第三组 的肿瘤标本 重量为 ４ ６ ９ ｍｇ ， 肿 严重疾病 ， 逐渐 引起 医学界的重视 。 目前 ， 临床上治疗乳腺癌 ｍ ３ ． ６ ％， 第 四组 的肿瘤 标本 重量 为 ２ ７ ９ ｍｇ ， 肿瘤 抑 的办 法主要 有化疗 和放射 治疗 ， 但 弊端较 多 ］ 。本文通 过利用 瘤 抑制 率为 ６ ８ ． ３ ， 第 四组 的肿瘤标本 重量与第一、 二、 三组相 比， 明 昆明纯 系小 鼠作 为实验对象 ， 采取 多种治疗方 法相 比较， 探究 哪 制率 为 ７ 种治疗方法治疗效果更好 ， 现报告如下 。
１资 料 与 方 法
显降低， 肿瘤抑制率 与第一 、 二、 三组 相 比明显升高 ， 差异有统计 学意义 （ Ｐ＜ ０ ． ０ ５ ） 。详情见表 １ 与表 ２ 。
表１ ： Ａ实 验 组 的具 体 治 疗 效 果 比 较
１ ． １ 一般 资料 选 择 ８只 昆明纯 系小 鼠， 分 成 Ａ实验组 和 Ｂ实验 组 ， 每组 ４只 ， 养至 ４～ ６周 ， 等待 实验 。其 中 Ａ组 实验将小 鼠相应分成
Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ Ｐ ｒ ｅ ｓ ｃ ｒ ｉ ｐ ｔ ｉ ｏ ｎ Ｄ ｒ ｕ ｇ Ｖ ｏ １ ． １ ２ Ｎ ｏ ． ８
・ 实验研究 ・
ＲＧ Ｄ肽导向化学疗法联合放射免疫疗法治疗乳腺癌的实验研究
张 学军， 张立爱 ， 喻 军
（ 深圳 市第六人 民 医院 胃肠外科 ， 广 东深圳 ５ １ ８ ０ ０ ０）
【 摘要 】 目的 探讨 Ｒ Ｇ Ｄ肽 导 向化 学疗 法联合 放射 免疫疗 法治疗 乳腺 癌的效 果 。方 法 选择 昆明纯 系小 鼠 ８ 只。按照 常规方 法培 养乳腺 癌
ＷＣ Ｆ 一 ７ 细胞 至对数生 长期， 昆明纯 系小 鼠 ４ ～６ 周， 然后将 细胞悬液接 种于昆 明纯 系小 鼠背部皮 下， 每只接种 ６ ×１ ０ 个细胞 ， Ｓ Ｆ Ｐ条件下饲 养直 至６ 周后 肿瘤长至直径为 ５ ａ ｍ备用 。将这 ８只小 鼠分 成两组 ， Ａ组和 Ｂ组 ， 每组 ４只。Ａ组实验单纯采用放射治疗治疗肿瘤 ， 将第一 只作为第一 组对 照参考不做放射治疗 ， 其余 ３只相应 为第 二、 三、 四组 ， 每组采用 的药物浓度不 同， 比较四组小 鼠肿瘤标本 的重量及肿 瘤抑 制率。Ｂ 组 实验同样 将 ４只小 鼠分成 四组 ， 分 别给 予生 理盐水 、 （ Ｓ Ｑ １ ６ ８ ）（ ｔ ｒ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ）（ Ｔ Ｐ Ｐ Ｔ Ｓ ） 一 阿霉 素前体 复合 物、 １ ２ １ ５ 一（ Ｓ Ｑ １ ６ ８ ）（ ｔ ｒ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ）（ Ｔ Ｐ ｓ ） 、 １ ２ １ ５ 一（ Ｓ Ｑ １ ６ ８ ） （ ｔ ｒ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ）（ Ｔ Ｐ Ｐ ， ｒ ｓ ） 联合 治疗 的治疗方 法 ， 然 后 比较 四组 小 鼠肿瘤标 本 的重 量及 肿瘤抑 制率 。结果 第 一组 实验 中随着 １ ２ １ ５ 一（ Ｓ Ｑ １ ６ ８ ）（ ｔ ｒ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ）
乳腺 癌是一种 发生在乳 腺腺上皮组 织 的恶性 肿瘤 ， 乳腺癌 ｍ ｇ ， 第 二组 （ １ ５ ｍＣ ｉ ／ ｍ ）的肿 瘤标 本 重量 为 ８ ７ ４ ｍ ｇ ， 肿瘤 抑 制 中女 性 占 ９ ９ ％， 男性 仅 占 １ ％。乳 腺并不是 维持人体 生命活 动 率 为 ３ ３ ． ５ ％， 第 三组 （ ３ ０ ｍＣ ｉ ／ ｍ ） 的肿 瘤标本重量 为 ６ ２ ８ ｍｇ ， 肿 的重要器官 ， 因此原位乳腺癌并不能够致命 ， 但是乳腺癌细胞之 瘤抑 制率为 ５ ２ ． ２ ％， 第 四组 （ ９ ０ ｍ Ｃ ｉ ／ ｍ ） 的肿瘤标本重 量为 ４ ５ ８
制率相 比， 差 异具 有统计 学意义 （ Ｐ＜ ０ ． ０ ５ ） 。结论 Ｒ Ｇ Ｄ肽导 向化学疗法联合放射免疫疗法治疗乳腺癌效果较好 ， 在临床使用 中值得推广 。 【 关键词 】 （ Ｓ Ｑ Ｊ ６ ８ ）（ ｔ ｒ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ）（ Ｔ Ｐ Ｐ Ｔ Ｓ ） 一 阿霉素前体复合 物； １ ２ １ ５ 一（ Ｓ Ｑ １ ６ ８ ）（ ｔ ｒ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ）（ Ｔ Ｐ Ｐ Ｔ Ｓ ） 联合 ； 乳腺癌
一
、
二、 三、 四组 ， Ｂ组实验也将小 鼠同样分成一 、 二、 三、 四组 。
１ ． ２方 法
（ Ｔ Ｐ Ｐ Ｔ Ｓ ） 药物浓度 的不断增 加， 小鼠的肿瘤标本的重量不断 降低 ， 肿瘤抑制率 不断提高， 第二、 三、 四只 的肿瘤标本重量及肿瘤抑制 率与第 一只相比 差 异具 有统计学意义 （ Ｐ＜ ０ ． ０ ５ ）； 第二组实验 中采 用 １ ２ １ ５ 一（ Ｓ Ｑ１ ６ ８ ）（ ｔ ｒ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ）（ Ｔ Ｐ Ｐ Ｔ Ｓ ） 联合 治疗的第 四只小 鼠与其他 三只的肿瘤标本重量 及抑
间由于丧失正 常细胞的特性 ， 连 接松散、 容易脱落 ＿ 】 １ ， 一旦脱离 ｍ ｇ ， 肿瘤抑 制率 为 ６ ５ ． ２ ％， 第 二、 三、 四组 的肿瘤标 本重 量与第
就会 转移至全 身， 严 重时威胁 生命 。全球乳 腺癌 的发 生率在逐
一
Байду номын сангаас组 比较都有 所 降低 ， 肿瘤 抑制率 与第 一组相 比都 明显提 高 ，