第16章 聚合物胶束、纳米乳、亚纳米
【药剂学】第十八章 微粒分散系统的制备技术-(3)
例：放线菌素D磁性亚微球
(1)先制备磁流体，
(2)在磁流体中加入药物与氰基 丙烯酸异丁酯单体，超声3h，通 过磁场分离得磁性亚微球，粒径 约220nm.
小鼠体内试验表明，肾旁加磁 场时肾浓度提高3倍，肝浓度降 至1/3。
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纳米粒与亚微粒的修饰
4、磷脂的氧化 （1）氧化指数的测定
磷脂容易受氧化，在233nm处有紫外吸收。 氧化指数＝A233nm/A215nm（应控制在0.2以下）
（2）氧化产物的测定
丙二醛
（红色）
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举例：两性霉素B脂质体
• 两性霉素B多烯类抗真菌药，与真 菌细胞上的甾醇结合，损伤膜的 通透性。
• 难溶、不稳定。 • 制剂：脂质体注射剂，降低肾毒
酸性条件下：D呈离子
型，不容透过脂质体膜，
包封于脂质体内
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脂质体的制备方法
(2) 硫酸铵梯度法—化学平衡移动原理 硫酸阿霉素溶度积<<盐酸阿霉素溶度积
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脂质体的分离
脂质体与未包封药物的分离
1、透析法 优点：简单易行 缺点：透析时间长，
易发生药物渗漏
2、柱色谱分离法 常用葡聚糖凝胶柱
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脂质体与未包封药物的分离
• 制备方法: （熔融分散，冷却固化）
• 熔融 匀化法(熔融后，70℃以上高压均质)
• 冷却 匀化法(对热不稳定的药物)
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固体脂质纳米球的特点
• 物理稳定性高 • 药物泄漏少 • 缓释性好 • 毒性低 • 易于大规模生产
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磁性纳米粒与亚微粒的制备
• 先制备磁流体 • 再制备含药磁性纳米粒或
亚微粒
药剂学：第十八章 微粒分散系的制备技术-(1)
a Beagle dog model predicts improved bioavailability and diminished food effect on absorption in humans.”, Int. J. Pharm, Vol.
285 Number 1-2, 2004 (135-146).
17
聚合物胶束的形成机理
类似于表面活性剂胶束形成机理。但其溶解度小，故临界 聚集浓度值较低，且其疏水核心更稳定，故聚合物胶束可 以经稀释而不易解聚合。 CAC: 聚合物分子缔合形成聚合物胶束的最低浓度称为临 界缔合浓度（Critical aggregation concentration，CAC）。
Anห้องสมุดไป่ตู้i emetic
Nanocrystal® élan
Hypercholesterolemia Nanocrystal® élan
Anti anorexic
Nanocrystal® élan
IDD-P® Hypercholesterolemia Skyepharma
TNF-α inhibitor
own
CAC point
18
聚合物胶束的形态
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聚合物胶束载药方法
物理方法 化学结合法 静电作用
Polymeric micelles
Free drug
Soluble block
Insoluble block
Amphiphilic Copolymer
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聚合物胶束载药方法--物理方法
1
3
2
直接溶解法
非离子型乳化剂用于口服一般没有毒性，静脉给药有一定毒性 溶血作用的顺序： Brij > Myrij > Tween
【药剂学】第十八章 微粒分散系统的制备技术-(3)
120mg PLGA、3mg NA混悬于1.5ml水中，加混合溶剂（15ml丙酮、 0.5ml二氯甲烷），倒入抽气减压、中等速度搅拌的50ml PVA水溶液 （20g/L）中，形成O/W型乳状液，丙酮迅速扩散进入水相，使水相 及有机相间的界面张力明显降低；同时，界面的骚动增大了界面积 ，使有机相乳滴粒径进一步减小，形成纳米球大小的乳滴。丙酮进 一步扩散入水相中，而水扩散入乳滴内，使聚合物沉淀。
引发剂
单体
PACA
9
（三）液中干燥法
液中干燥法：从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制 备亚微粒的方法。
粒径取决于形成乳滴的粒径。
PLGA/drug/DCM
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（四）自乳化法
基本原理：在特定条件下，乳状液中的乳滴由于 界面能降低和界面骚动，而形成更小的纳米级乳滴。 接着再固化、分离，即得纳米球或亚微球。
• 制备方法: （熔融分散，冷却固化）
• 熔融 匀化法(熔融后，70℃以上高压均质)
• 冷却 匀化法(对热不稳定的药物)
13
固体脂质纳米球的特点
• 物理稳定性高 • 药物泄漏少 • 缓释性好 • 毒性低 • 易于大规模生产
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磁性纳米粒与亚微粒的制备
• 先制备磁流体 • 再制备含药磁性纳米粒或
亚微粒
External Magnetic fields Tissue
例：放线菌素D磁性亚微球
(1)先制备磁流体，
(2)在磁流体中加入药物与氰基 丙烯酸异丁酯单体，超声3h，通 过磁场分离得磁性亚微球，粒径 约220nm.
小鼠体内试验表明，肾旁加磁 场时肾浓度提高3倍，肝浓度降 至1/3。
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纳米粒与亚微粒的修饰
纳米药物递送系统的设计与优化
纳米药物递送系统的设计与优化在现代医学领域，纳米技术的应用为药物递送带来了革命性的变化。
纳米药物递送系统凭借其独特的优势，如提高药物的溶解性、稳定性和生物利用度，实现药物的靶向输送，减少药物的副作用等，成为了研究的热点。
本文将详细探讨纳米药物递送系统的设计与优化。
一、纳米药物递送系统的类型纳米药物递送系统的类型多种多样，常见的有脂质体、聚合物纳米粒、纳米胶束、纳米乳、金属纳米粒子等。
脂质体是由磷脂双分子层组成的封闭囊泡，具有良好的生物相容性和可降解性。
它能够包裹水溶性和脂溶性药物，通过增强药物的渗透性和滞留效应（EPR 效应），实现药物在肿瘤组织的富集。
聚合物纳米粒通常由可生物降解的聚合物材料制成，如聚乳酸羟基乙酸共聚物（PLGA）。
其可以通过控制粒径和表面性质，实现药物的缓慢释放和靶向输送。
纳米胶束是由两亲性聚合物在水溶液中自组装形成的核壳结构。
外壳亲水，内核疏水，能够有效地增溶难溶性药物，并通过修饰表面配体实现靶向给药。
纳米乳是由油、水、表面活性剂和助表面活性剂组成的热力学稳定体系，可提高药物的溶解度和稳定性，促进药物的吸收。
金属纳米粒子，如金纳米粒子、氧化铁纳米粒子等，具有独特的光学和磁学性质，可用于药物的诊断和治疗一体化。
二、纳米药物递送系统的设计原则1、药物负载能力纳米载体应具有足够的空间和亲和力来负载药物，以确保达到有效的治疗浓度。
同时，要考虑药物的物理化学性质，如溶解性、稳定性等，选择合适的载体材料和制备方法。
2、靶向性为了提高药物的治疗效果，减少对正常组织的损伤，纳米药物递送系统应具备靶向性。
这可以通过在纳米载体表面修饰特异性配体，如抗体、多肽等，实现对特定细胞或组织的识别和结合。
3、生物相容性和安全性纳米载体应具有良好的生物相容性，不会引起免疫反应和毒性。
材料的选择和表面修饰至关重要，要确保纳米系统在体内能够安全降解和代谢。
4、控制释放特性根据疾病的治疗需求，设计具有不同释放特性的纳米药物递送系统。
药剂学复习题及参考答案
中南大学网络教育课程考试复习题及参考答案药剂学一、名词解释：1.OTC2.剂型3.药剂学4.药典5.临界胶束浓度（CMC)6.亲水亲油平衡值（HLB)7.潜溶剂8.芳香水剂9.助悬剂10.热原11.滴丸剂12.黏合剂13.配研法14.气雾剂15.渗漉法16.休止角17.制粒18.置换价19.肠溶胶囊20.pHm21.包合物22.聚合物胶束23.脂质体24.pH敏感脂质体25.缓释制剂26.控释制剂27.固体分散体28.靶向制剂29.经皮给药系统30.纳米乳二、填空题：1.GMP是药品的与管理规范。
2.药典是一个国家记载药品，的法典。
3.高分子溶液的稳定性主要是由高分子化合物的和两方面决定的。
4.为增加混悬剂的物理稳定性，在其制备中常加入、、和。
5.根据内外相的不同，乳剂可分为和两种类型，这主要取决于和。
6.注射剂的浓配法比较适用于原料，常需加入活性炭，其作用为。
7.F0值是一定灭菌温度（T），Z值为10℃所产生的灭菌效果与温度为，Z值为10℃所产生的灭菌效力相同时所相当的。
8.输液剂主要分为、、和四类。
9.PEG在药剂学中有广泛的应用，如作为、、和等。
10.为防止某药物氧化，可采取的措施有、、、等。
11.粒子径根据测定原理不同，可以分为显微镜法、、、比表面积法和五种。
12.休止角是评价粉体流动性的方法之一，其中休止角越，流动性越。
13.药物稳定性的试验方法包括、和。
14.片剂的辅料包括、、和四大类。
15.制备散剂，当药物比例相差悬殊时，一般采用法混合。
16.球磨机结构简单,密闭操作，粉尘少，常用于、、刺激性药物或吸湿性药物的粉碎。
17.栓剂按其作用可分为两种：一种是在腔道发挥作用，另一种主要由肠道经发挥作用。
18.制备栓剂有两种方法，即、。
19.吸入气雾剂的粒子越细，在肺部保留越，因为有更多的粒子随呼气排出，一般认为粒子大小应在µm为宜。
20.浸出过程一般需经过、、扩散过程和等四阶段。
药剂学：第五节 纳米粒与亚微粒的制备技术
冷冻干燥：加入冻干保护剂
纳米粒与亚微粒的质量评价
形态、粒径及其分布 再分散性 包封率与渗漏率 突释效应 有机溶剂残留量
第六节 脂质体的制备技术
脂质体（Liposomes）：磷脂 分散在水中自然形成微型囊泡， 每层囊壁均为脂质的双分子层； 囊泡中央和各层之间被水相隔 开，双分子层厚度约4nm，后 来将这种类似生物膜结构的小 囊泡（Vesicle）称为脂质体。
和胶束的区别：胶束是单分子层
脂质体的分类
小单室脂质体（single unilamellar vesicles, SUVS）：一般粒径小于200nm，
大单室脂质体（large unilamellar vesicles, LUVS）：粒径在200～1000nm之间，
多室脂质体的粒径（multilamellar vesicles, MLVS）：在1μm至5μm之间。
阿霉素（17.3h）、阿霉素脂质体（69.3 ） 设计具有不同半衰期的脂质体
脂质体的体内作用特点
降低药物的毒性
药物包裹在囊泡中，可降低刺激性 减少药物在心脏和肾脏中的累积量
保护药物，提高稳定性
封闭结构 分子聚集体
制备方法
基本步骤：
磷脂、胆固醇等脂质与所要包裹的脂溶性物质 形成脂质薄膜
脂质体的双层结构与生物膜相似 集中于网状内皮系统，70%~89%集中于肝、
脾，例：抗肝利什曼原虫药脂质体在肝脏 中浓度可提高200~700 物理化学靶向性（pH、温度），主动靶向 性（配体）
脂质体的体内作用特点
缓释性：将药物包封于脂质体内，可以 减少肾排泄和代谢而延长药物在血液中 的滞留时间，使药物在体内缓慢释放。
脂质体的理化性质
脂质体膜的物理性质与介质温度有密切关系。
第16章制剂新技术
第16章制剂新技术第三篇药物制剂的新技术与新剂型第十六章制剂新技术制剂新技术涉及范围广，内容多，本章仅对目前在制剂中应用较成熟、且能改变药物的物理性质或释放性能的新技术进行讨论。
内容主要有固体分散技术，包合技术，纳米乳与亚纳米乳，微囊与微球，纳米囊与纳米球，脂质体的制备技术。
第一节固体分散技术一、概述固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术。
难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性、或难溶性、或肠溶性材料中呈固体分散体。
固体分散技术的特点是提高难溶药物的溶出速率和溶解度，以提高药物的吸收和生物利用度。
固体分散体可看作是中间体，用以制备药物的速释或缓释制剂，也可制备肠溶制剂。
1961年Sekiguchi等最早提出固体分散体的概念，并以尿素为载体材料，用熔融法制备磺胺噻唑固体分散体，口服后吸收及排泄均比口服磺胺噻唑明显加快。
1963年Levy等制得分子分散的固体分散体，溶出速率提高，也更易吸收。
根据Noyes-Whitney方程，溶出速率随分散度的增加而提高。
因此，以往多采用机械粉碎或微粉化等技术，使药物颗粒减小，比表面增加，以加速其溶出。
固体分散体能够将药物高度分散，形成分子、胶体、微晶或无定形状态，若载体材料为水溶性的，可大大改善药物的溶出与吸收，从而提高其生物利用度，成为一种制备高效、速效制剂的新技术。
将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分散体，可使药物具有缓释或肠溶特性。
应用固体分散体不仅可明显提高药物的生物利用度，而且可降低毒副作用。
例如双炔失碳酯-PVP共沉淀物片的有效剂量小于市售普通片的一半，说明生物利用度大大提高。
硝苯地平-邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（HP-55）固体分散体缓释颗粒剂提高了原药的生物利用度。
吲哚美辛-PEG6000固体分散体丸的剂量小于市售普通片的一半时，药效相同，而对大鼠胃的刺激性显著降低。
利用水不溶性聚合物或脂质材料作载体制备的硝苯吡啶固体分散体体外试验有明显缓释作用。
专业基础课-《缓控释制剂》课程教学大纲(普通班)
《缓控释制剂》课程教学大纲适用对象：药学专业本科三年级学生（学分：3 学时：54 ）一、课程的性质和任务：缓控释制剂是药学本科专业必修课，主要讲授近几十年来发展起来的药物新剂型和新技术。
药物通过制成缓控释制剂，可以改善药物的有效性，延长药物作用时间，提高药物对作用部位的选择性，减少病人必须同时服用药物的数量从而提高了药物的有效性及安全性，降低毒副作用。
通过本课程的学习，熟悉药物递送系统发展现状，熟悉和掌握缓控迟释制剂的概念，设计方法，体内外评价方法；靶向制剂的概念、类型；脂质体、纳米粒、胶束和纳米乳的概念、组成和制备方法等；熟悉和了解经皮给药制剂、生物技术药物制剂、植入剂和前药中缓控释制剂技术的应用等内容。
二、教学内容和要求（含每章教学目的、基本教学内容和教学要求）：第十章缓释、控释制剂【教学目的】1.掌握缓、控释制剂的定义、特点与类型、常用的辅料；缓、控释制剂的释药机制；常见缓、控释制剂的制备工艺流程和处方解析；缓控释制剂质量评价的方法；掌握结肠定位释药系统的设计方法；微丸的类型和特点；微丸的释药机制；微囊与微球的概念、特点、组成、制备方及常用材料。
2.熟悉药物递送系统；缓、控释制剂设计原则；常见的定位释药制剂；微丸成型设备与技术；微囊与微球的影响因素、质量评价。
3.了解药物递送系统的发展概况，缓控释制剂处方的设计，定时释药制剂；微丸形成机制，应用实例，评价方法；微囊与微球在药物制剂方面的应用。
【教学要求】通过演示普通口服给药制剂药时曲线中的波峰波谷现象，引入缓释与控释制剂的概念和特点。
在缓控释制剂的设计中指出药物的理化性质的重要性，并且全面讲解缓释，控释制剂的设计，分析各类缓控释制剂的构建及其释药机制，如渗透泵型控释制剂。
接着阐述缓控释制剂体内外评价方法。
介绍口服定时定位给药系统。
最后介绍分别介绍微丸、微囊和微球。
【教学内容】第一节概述概述药物递送系统，包括药物递送系统的发展概况，药物递送系统的定义，药物递送系统的分类。
药物微粒分散系的制备技术
第三节 纳米乳与亚纳米乳
纳米乳(nanoemulsion)是粒径为10-100nm的
乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系 统。透明或半透明，可滤过除菌、热压灭菌。
亚微乳(submicroemulsion) 粒径在100-
1000nm之间，外观不透明。
二、常用乳化剂与助乳化剂
（一）乳化剂 1.天然乳化剂 如多糖类的阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、 白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及 胆固醇等
（二）纳米乳的形成机制
1.混合膜理论 纳米乳能自发形成的原因，是表面活性剂 和助表面活性剂的混合膜可在油－水界面 上形成暂时的负界面张力。油相和水相分 别在表面活性剂两侧，形成水膜和油膜两 个界面，称双成膜。
2.增溶理论
增溶作用是纳米乳自发形成的原因之一。 纳米乳是油相和水相分别增溶与胶束或反 胶束中，溶胀到一定粒径范围形成的。
（2）透析法：两亲性聚合物溶解在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）或N,N-二甲基乙酰胺（DMAc）中，溶解后加入难
（PEO）或聚乙烯吡咯烷酮（PVP） 溶于水的被载药物，搅拌过夜，再将混合溶液置透析袋中，用水透析5-9 h，透析后冷冻干燥即得。
（2）透析法：两亲性聚合物溶解在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）或N,N-二甲基乙酰胺（DMAc）中，溶解后加入难 溶于水的被载药物，搅拌过夜，再将混合溶液置透析袋中，用水透析5-9 h，透析后冷冻干燥即得。
三、纳米乳的形成
（一）纳米乳的相图和结构 1.伪三元相图： 乳化剂/助乳化剂作为三角形的一个顶点，水和
油作为三角形的另外两个顶点。 用滴定法制备伪三元相图。
2.分类
（1）油包水型：微小的水滴分散在油中，表面 覆盖一层乳化剂和助乳化剂分子构成的单分子 膜。
纳米药物
脂质体（liposome）：脂类化合物悬浮在水中形成的具有双层 封闭结构的泡囊结构。
水溶性药物 适于静脉
注射，口 脂溶性药物 服及透皮
粒径～100 nm ，由磷脂及附加剂制备
给药途径
亲脂部分：脂肪酸基
亲水部分：含羟基的含氮化合物，如：胆碱、乙醇胺等
载体：聚乳酸、壳聚糖、明胶、卡波姆、丙烯酸树 脂。包载 亲水性或疏水性药物。
检查体内疾病
像一颗胶囊，把它 吞进肚里，消化道内的 情景就可以像放电影一 样在电脑屏幕 上一 目 了然。
纳米药物是一类有巨大发展前景的新型药物。目前, 纳米医药技术的基础理论及纳米药物的制备工艺等还很 不完善。因此,纳米技术在医药领域中的研究还需做大 量的工作。但纳米医药所具有的优越特性，预示着它在 临床疾病治疗中具有十分广泛的应用前景。
纳米技术在临床治疗中的应用
“纳米人工骨”作为一种全新的骨置换材料，将取代现 有冰冷的金属和脆弱的塑料等材质 新型纳米医学诊断仪，只需检测少量的血液，就能通过 其中的蛋白质和ＤＮＡ诊断出各种疾病 肾结石、胆结石的治疗
将纳米机器人以插入导管的方式引入到尿道或胆道里内, 直接到达结石所在的部位,并且直接把结石击碎。
智能控制载体系统：
PH控制 温度控制 磁性控制 光控制
二、纳米药物的优势
纳米药物的主要优势:
① 纳米载体尺寸小，可进入毛细血管，以胞饮方 式吸收
②药物增溶：减小粒径、控制粒径分布等可提高 药物的溶解性，使药物易于吸收
③ 延长药物半衰期 ④ 可以解决口服易水解药物 ⑤可控释放（尺寸大小）
纳米粒在体内具有长循环、隐形和主体稳定等特点，有利于药物的 可控释放
③化学反应法
单体聚合法 两亲性高分子 凝聚分散法 界面沉淀法-聚合法