生殖毒性与发育毒性
从着床至哺乳期终止[大、小 鼠：妊娠 15 天-分娩后 21 （28 天）]
处 死 孕中期（13-15 天）（部分动物出生 分娩前一天
亲代：F1 代断乳时
时间 或断乳）
子代：断乳时
观 察 项 目
亲代动物：一般情况，交配行为， 孕鼠：一般情况， 孕鼠一般情况，受孕情况
雄鼠精子检查，生殖器官病理改变 受孕情况
发育生物体死亡 结构异常 生长、发育迟缓 功能缺陷
• 对胎盘的毒作用
经胎盘致癌作用(transplacental carcinogenesis)
致畸作用 （Terotogenicity)
外源化学物作用于妊娠母体， 干扰胚胎及胎儿的正常发育过程， 使胎儿出现形态结构及功能异常．
已知的人类致畸物
电离辐射 放射治疗 放射性碘 原子武器
学物，对生育力及早期胚胎发育的 接触化学物，对动 触化学物，对母鼠妊娠，仔鼠
影响
物 妊 娠 ， 胎 体 死 生长发育、形态结构及神经行
亡、生长及结构异 为功能的影响
常的影响
动物 首选大鼠，也可用小鼠
大鼠、小鼠、家兔 大鼠、小鼠、家兔
染 毒 期
雄鼠：交配前 28-80 天（精子发生 胎鼠器官形成期 期） 雌鼠：交配前 14 天（卵子发生期） 到着床（多数器官形成期）
一代生殖毒性试验
两代生殖毒性试验
7
器官形成 10-56 6-15 6-15 4-14 6-18
平均妊娠期 270 21-22 19-20 16 32
胎儿发育过程中对发育缺陷的敏感期
大鼠胚胎各器官的特殊敏感期
剂量增加与毒作用表现的关系
三段生殖毒性试验
一般生殖毒性试验
致畸敏感期
围生期毒性试验
毒性试验
研 究 目 的
评价在配子发育及着床前期接触化 评价在致畸敏感期 评价母体自着床至断乳期间接
仔鼠：外观畸形、出生及哺育
孕鼠：受孕率，死亡率
胎鼠：死亡，外观、 存活率、断乳时检查内脏畸形、
胎鼠：活胎率，生存率，外观、内 内脏及骨骼畸形发 生理发育、神经行为等
脏畸形等
生情况
动物胚胎对人致畸物的反应
田鼠 小鼠 大鼠 胎鼠 家兔 猫 狗 猪 猴 人
反应停
-
+ + + + + +
氨基喋呤 氨甲喋呤
影响致畸作用的因素
接触致畸原的时间
致畸作用关键期（critical period) 胚胎发育过程中，易于发生形态结 构异常的整个时期。通常略长于胚 胎的器官形成期（organogenesis)。
不同动物胚胎发育时间（妊娠天数）
物种 人 大鼠 小鼠 地鼠 兔
着床 7-8 5.5-6 4.5-5 4.5-5
+
+
+
+
±
+
+
+
-
-
+
+
甲基汞
+ + +
+ + +
睾丸酮
+ + + + +
+ +
致畸试验
• 实验动物 大鼠、小鼠、家兔 • 剂量组设计
高剂量组：母体产生明显毒性反应，LD50的1/5-1/3 中剂量组 低剂量组：不引起毒性症状， LD50的1/100-1/30 阴性对照：溶剂或赋形剂 阳性对照：乙酰水杨酸、Vit-A等 • 染毒时机 器官形成期 • 结果观察 母体观察 胎仔检查： 一般检查、外观检查、内脏检查、骨骼检查 • 结果评定 致畸指数=化合物对雌性动物LD50 / 最小致畸剂量 （<10 不具致畸作用； 10-100 有致畸作用； >100 强致畸作用）
生殖毒性与发育毒性
(Reproductive and Developmental Toxicology)
北京大学公共卫oxicity
外源化学物对生殖过程的不良 影响, 主要指对生殖细胞的发生、 卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分 娩和哺乳过程的损害作用.
Developmental Toxicity
外源化学物对发育过程的不良 影响,包括对胚胎发育、胎仔发育 及出生幼仔发育的损害作用. • 发育生物体死亡 • 结构异常 • 生长、发育迟缓 • 功能缺陷
生殖、发育毒性的靶器官
• 对性腺的损害 • 对胚胎的毒作用-胚胎毒性(embryotoxicity)
感染 风疹 巨细胞病毒感染 单纯性疱疹 梅毒 弓形体病 代谢失调 克汀病 糖尿病 苯丙酮酸尿 男性化肿瘤 高温
药物和化学品 反应停
Abamectin 酒精 氨基蝶呤 雄性激素 麻醉剂 抗甲状腺药物 白消安 咖吲 F 因 氯代联苯类 香豆素抗凝剂 环磷酰胺 二已基乙烯雌酚 敌螨普 三氟氯溴乙烷
异维 A 酸 锂 甲巯咪唑 有机汞化合物 有机溶剂类 苯妥因 腐霉利 四环素 三甲唿唑烷二酮 丙(基)戊酸
食品毒理学--第八章--生殖毒理学精选全文完整版
可编辑修改精选全文完整版第八章生殖毒理学和发育毒理学第一节概述一、哺乳动物的繁殖过程--生殖发育过程，是哺乳动物繁衍种族的生理过程生殖发育其中包含生殖细胞发生，即精子发生和卵细胞发生、配子的释放、性周期和性行为、卵细胞受精、受精卵的卵裂、胚泡的形成、植入或着床、胚胎形成、胚胎发育、器官发生（或称器官形成）、胎仔发育、分娩和哺乳过程、直至性成熟的整个过程。
二、外源化学物对生殖发育的影响➢干扰生殖发育的任何环节并造成损害作用。
➢可以通过对内分泌系统特别是对性腺的作用，发生间接的影响。
➢神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条途径作用于生殖发育过程。
外源化学物对生殖发育损害作用的特点➢生殖发育过程较机体其他系统更为敏感➢外源化学物对生殖发育过程影响的范围较为广泛和深远➢生殖毒理学(reproductive toxicology)主要研究外源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定，评定方法即为生殖毒性试验。
➢发育毒理学(developmental toxicology)主要研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的影响及其评定，评定方法称为发育毒性试验，其中主要为致畸试验。
第二节生殖毒性及其评定一、生殖毒理学历史。
二、生殖毒性外源化学物对生殖的过程的损害作用可以表现为性淡漠，性无能或各种形式的性功能减退。
雌性可出现排卵规律改变，月经失调或失经，卵巢萎缩，受孕减少，胚胎死亡，生殖能力的降低不孕或不育等；雄性可表现为睾丸萎缩或坏死，精子数目减少。
1、外源化学物的雄性生殖毒性对睾丸生精细胞的影响对内分泌功能的影响对性功能和生殖功能的影响1）对睾丸生精细胞的影响●棉酚影响睾丸功能的典型外源化学物CS2 工业污染物引起睾丸萎缩，精子生成障碍；对生殖细胞有致突变作用。
●重金属铅、镉、汞、锰等损害形态、功能，如精子畸形率↑、精子数和精子活动率↓●农药生精↓、精子畸形率↑、睾丸萎缩、性功能减退等2）对内分泌功能的影响精子数目、精子的发育成熟、活动率、活动能力等3）对性功能和生殖功能的影响性欲功能降低、阳痿、雄性不育等2、外源化学物的雌性生殖毒性●对卵细胞的影响●对内分泌的影响●对子代生长发育的影响环境因素尤其是化学物工业污染物、农药、重金属、毒素等三、生殖毒性的评价外源化学物对生殖过程作用的评定主要通过生殖毒性试验来进行。
生殖发育毒性试验(食品安全国家标准)
食品安全国家标准生殖发育毒性试验１范围本标准规定了生殖发育毒性试验的试验方法和技术要求。
本标准适用于评价受试物的生殖发育毒性作用。
2术语和定义2.1生殖毒性生殖毒性指对雄性和雌性生殖功能或能力的损害和对后代的有害影响。
生殖毒性既可发生于妊娠期，也可发生于妊前期和哺乳期。
表现为外源化学物对生殖过程的影响，例如生殖器官及内分泌系统的变化，对性周期和性行为的影响，以及对生育力和妊娠结局的影响等。
2.2发育毒性个体在出生前暴露于受试物、发育成为成体之前（包括胚期、胎期以及出生后）出现的有害作用，表现为发育生物体的结构异常、生长改变、功能缺陷和死亡。
2.3母体毒性受试物引起亲代雌性妊娠动物直接或间接的健康损害效应，表现为增重减少、功能异常、中毒体征，甚至死亡。
2.4功能发育毒性经母体给予受试物后，其子代从出生后直到性成熟期间出现的机体或器官功能运用能力的改变或延迟，包括器官系统、生化、免疫等功能的变化。
其中功能的改变或延迟往往要在出生后经过相当时间才能判断，如听力或视力异常、行为发育迟缓等。
3 试验目的和原理本实验包括三代（F0、F1和F2代）。
F0和F1代给予受试物，观察生殖毒性，F2代观察功能发育毒性。
提供关于受试物对雌性和雄性动物生殖发育功能影响：如性腺功能、交配行为、受孕、分娩、哺乳、断乳以及子代的生长发育和神经行为情况等。
毒性作用主要包括子代出生后死亡的增加，生长与发育的改变，子代的功能缺陷（包括神经行为、生理发育）和生殖异常等。
4 试验方法4.1受试物受试物应首先使用原始样品，若不能使用原始样品，应按照受试物处理原则对受试物进行适当处理。
将受试物掺入饲料、饮用水或灌胃给予。
4.2实验动物4.2.1动物选择实验动物的选择应符合国家标准和有关规定。
选择已有资料证明对受试物敏感的动物物种和品系，一般啮齿类动物首选大鼠，避免选用生殖率低或发育缺陷发生率高的品系。
为了正确地评价受试物对动物生殖和发育能力的影响，两种性别的动物都应使用。
新药临床前药理毒理研究的主要内容
➢阴性及阳性对照
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生殖毒性研究
❖Ⅰ段 一般生殖毒性试验
✓雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等 ✓雄性生育能力
❖Ⅱ段 致畸敏感期毒性试验 胚胎毒性和潜在的致畸性
❖Ⅲ段 围产期毒性试验 子代动物
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致癌性研究
创新药 ❖ 短期致癌试验
Effect Level
最小毒性反应剂量 最大耐受量（MTD）：Maximal Tolerance Dose 最小致死剂量（MLD）：Minimal Lethal Dose 半数致死量（LD50）：Median Lethal Dose
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长期毒性研究
相关动物 给药途径 剂量 毒代动力学——药代研究在毒理学研究的延伸 阶段性——以不同给药期限的长期毒性研究来 分别支持药物进入Ⅰ 期、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验 （生产）
物进行试验 4. 通常没有免疫原性 5. 要求进行遗传毒性研究 6. 要求进行代谢研究 7. 要求进行两年的致癌性试验 8. 有仿制品
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第二节 药物生殖和发育毒性作用
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生殖过程
生殖细胞的发生形成 精 合子形成 着床 发育 分娩 哺乳
生殖毒性学 发育毒性学
试验研究和文献资料； 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力 学相互影响的试验
资料及文献资料； 23、致突变试验资料及文献资料； 24、生殖毒性试验资料及文献资料； 25、致癌试验资料及文献资料； 26、依赖性试验资料及文献资料； 27、动物药代动力学试验资料及文献资料；
生殖毒性试验与评定
确定是否受孕的方法是每日清晨进行雌性动物阴道涂片， 检查有无精子；亦可检查阴道有无阴栓出现，以确定受精 日期。小鼠阴栓可在阴道口存留较长时间，但在大鼠极易 脱落，次晨检查时往往在笼下粪便盘中检出。发现阴栓或 检出精子，即为受孕0日，也有作为受孕第1日。
亲代动物（F0）所生仔鼠为第一代（F1）。出生后应检查每窝幼仔数、死 亡数以及肉眼可见幼仔畸形。出生后第4天和第21天逐个称取重量，仔鼠 断奶后，母鼠休息10天，再与雄鼠交配一次，并生出第二窝仔鼠，亲代共 生出仔鼠两窝，分别为F1a和F1b。F1b出生后，将雄性亲鼠淘汰，雌性亲 鼠继续喂受试物，直至F1b出生后21天断奶为止。F1a断奶后观察其发育情 况，不再喂受试物。F1b断奶后，继续接触受试物8 ～12周，直到性发育 成熟，选出雌雄各16～20只，按前法进行交配。F1b所产第一窝幼仔为F2a， F2a断奶后，其母鼠F1b休息10天，再次交配，所生幼仔为F2b，F2b断奶后， 将F1b淘汰。F2b交配处理方法与F1b相同。但F2b也可只交配一次，所产仔 鼠为F3a，不再进行第二次交配，试验结束。
F0（断奶或出生８周）
第一次交配 第二次交配
给予受试物8到12周
F１a
观察三个月，喂饲普通 饲料，观察其生长发育
情况
F２a
观察三个月，喂饲普通饲 料，观察其生长发育情况
F１b
断乳后给予受试 物８到１２周
F２b 断乳后给予受试
物８到１２周
F３a
F３b
2．两代一窝和一代一窝生殖试验
近年来许多国家与机构多规定采用两代一窝或一代一 窝试验法。 两代一窝生殖试验法基本程序与三代两窝试验法相同， 但只进行到第二代F2，每代只交配一窝。
发育毒性研究的目的是通过计数胚胎或胎仔 吸收或死亡数，测量胎仔的重量和性别比， 检查外观、内脏和骨骼的形态，来识别受试 物有无对胚胎或胎仔的致死、致畸或其他毒 性作用。
第九章化学毒物的生殖毒性作用
对大量化学毒物的研究表明：对大多数化 学毒物来说生殖系统比其他系统更敏感。因此， 在化学毒物安全性评价中生殖系统至关重要。
化学毒物对人类生殖危害的评价很复杂。
发育毒理学(developmental toxicology)：
是研究发育生物体在受精卵、妊娠期、出生 后、直到性成熟的发育过程中，由于出生前接 触导致异常发育的理化因素或环境条件后的发 病机制和结果。
第九章 发育毒性与致畸作用
第一节 概 述
生殖过程是一个连续的循环过程， 常将其分为
①生殖（reproduction） ②发育（development）
生殖(reproduction)是人和哺乳动物繁衍种 族的复杂的生理过程，包括两性生殖细胞或称配 子的发生，即精子发生(spermatogenesis）和卵 子发生(cogenesis)、配子的释放、性周期和性 行为、卵细胞受精（fertilization）、受精卵 的卵裂、胚泡形成、植入(implantation)或着床 （imbed）、胚胎形成、胚胎发育、器官形成、 胎儿发育、分娩和哺乳、出生后发育直至性成熟 ，又繁殖下一代。
环磷酰胺于不同孕时对小鼠染毒出现的指畸形发生率变化
孕第9d 孕第10d 孕第11d 孕第 12d
多指 2.9%
并指 0
缺指 7.1%
无指 5.7%
66.7% 0 0 0
2.4% 44.0% 20.0%
0
5.3% 0 56.1% 7.0%
3. 胎儿期
器官形成结束(以硬腭闭合为标志)后即进 入胎儿期(人类从第56～58天起)，直到分娩。
一个毒物可能影响一个或一些发育事件， 因此一个结构的敏感性的模式因毒性作用的性 质而不同。
致畸敏感期或致畸作用危险期(critical period)器官形成期特别容易感受致畸物的作 用而诱发器官结构的缺陷，即结构畸形，故又 称为致畸敏感期或致畸作用危险期。
生殖毒性与胚胎毒性介绍
出生缺陷 （birth defect）：是指婴儿出生 前即已形成的发育障碍。 包括： 形态结构异常：畸形 功能缺陷：如智力低下，代谢 和行为的异常
畸形(malformation) ：指出生前因素引起 发育生物体的严重的解剖学上形态结构的缺 陷(异常)，对发育、生长、生理功能、生育力 和（或）寿命可产生有害影响，可以存活也 可能不能存活。
磷杀虫剂、杀线虫剂和工业污染物 干扰睾丸的功能及结构。
➢对内分泌功能的影响
干扰下丘脑－垂体－睾丸轴的正常功能， 主要影响促性腺释放激素的释放。
2.外源化学物对雌性生殖系统的损害
➢对卵巢的直接影响：CS2导致卵巢萎缩 ➢干扰下丘脑－垂体－性腺轴：苯及同系物 干扰下丘脑，作用于垂体－卵巢系统，引起 雌性生殖系统功能异常。
胚胎毒性(embryotoxicity)：通常是指外源性 理化因素造成的孕体着床前后直到器官形成 期结束的所有的毒性。
表现为：胚胎期染毒而出现畸胎、生长
迟缓、着床数减少和吸收胎，也偶有晚死胎。
胎儿毒性(fetotoxicity) ：指器官形成期结束后的 因素引发的任何毒性表现(包括死亡、体重降低、 骨化迟缓、功能缺陷以及结构异常，甚至肿瘤)。
着床前期发育毒性
❖ 从受精算起，到完成着床之前（人类为1112天，啮齿类动物为前6天）；
❖ 通常是未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡 死亡，即着床前丢失 ；
❖ 也有着床前接触毒物导致畸形的例子，如环 氧己烷、甲基亚硝脲等。
器官形成期（胚胎发育期）
➢ 在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段是器官 发生期，一般称为危险期(critical period)或关 键期 。
两代生殖发育毒性试验方法
推荐采用经口方式（包括饲料、饮水和灌胃），除非其它暴露途径（经皮或吸入）更为合适。
8剂量和分组
常规剂量设计
通常情况下,设置3个剂量组和1个溶媒对照组。剂量水平的选择应参考已有毒理资料，如非妊娠动物的TK数据 ，受试物的血乳屏障透过率，人体暴露估计等。在有TK数据的情况下，相关资料表明受试物具有剂量依赖饱和特征 ，且人体暴露量远低于饱和剂量，设置受试物高剂量时选择动力学曲线向非线性转变的拐点比较适合，可避免出现 饱和。在缺乏TK数据支持的情况下，剂量水平的选择应基于受试物的毒性，如高剂量应产生一定程度的全身毒性， 但不致死或造成动物严重的痛苦。
解剖与病理
F。在解剖当日早上完成体重测量后，制作雌鼠阴道涂片以确定动情周期，便于结合卵巢的组织病理结果分析。 解剖时大体观察所有组织脏器，尤其应重点关注生殖系统，并记录所有大体观察异常情况和子宫着床痕数量。以下 脏器在完成肉眼观察后应称重，成对的脏器需单独称重。
子宫、卵巢；
睾丸、附睾（整体和尾部）；
动物的准备和饲养
动物抵达实验设施后，应有不少于5天的环境适应期。实验动物及实验动物房应符合国家相应规定。选用标准配 合饲料，饮水不限制。但应注意饮食和垫料中植物雌激素的含量，避免影响某些生殖终点。所用批次饲料留样并适 当保存至报告完成，以便在某些情况下进行回溯分析。
动物交配前可以多只动物饲养于一笼，雌性动物交配成功后（检查到阴栓或阴道涂片阳性）应单笼饲养于含垫 料的笼具内，其所产Fl代同笼饲养至离乳。离乳后的Fl代应按组别、性别分笼饲养，如有合理理由亦可单笼饲养。
在出生后第4天，通过随机选择调整窝的大小，尽可能达到每窝每性别5只，若难以达到，做部分调整也可接受 （例如：4只雌性和6只雄性）。窝的标准化不宜以体重及肛殖距（AGD）为依据。
扩展一代生殖发育毒性试验方法
扩展一代生殖发育毒性试验方法Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study1范围本规范规定了扩展一代生殖发育毒性试验基本原则，试验方法和技术要求。
本规范用于检测化妆品原料的生殖发育毒性。
2试验目的提供关于受试物产前、产后暴露对雌性、雄性动物生殖功能、生育力及子代发育影响的确切信息。
3定义3.1生殖毒性Reproduction toxicity对后代产生有害作用，并损伤雄性和雌性的生殖功能和生殖能力。
3.2发育毒性Developmental toxicity生殖毒性的表现，具体表现为后代在产前、围产期、产后发生的结构和功能紊乱。
3.3神经发育毒性Neurotoxicity个体在发育过程中暴露于受试物后引起的神经系统结构和功能的异常改变，这种改变可以发生在生命周期的任何阶段。
3.4发育免疫毒性Developmental immunotoxicity个体在其生命早期发育过程中（尤其是出生前后）暴露于受试物后导致的免疫系统发育受到影响、功能出现障碍，而这些影响在成年个体暴露时未被发现或持续时间较短。
3.5母体毒性Maternal toxicity受试物引起亲代雌性妊娠动物直接或间接的健康损害效应，表现为增重减少、功能异常、毒性反应、甚至死亡。
3.6未观察到有害作用剂量NOAEL通过动物试验，以现有的技术手段和检测指标未观察到任何与受试物相关的毒性作用的最大剂量。
3.7观察到有害作用的最低剂量LOAEL在规定的条件下，受试物引起实验动物组织形态、功能、生长发育等有害效应的最小作用剂量。
4试验的基本原则通过对实验动物以受试物暴露，考察其对雄性和雌性动物生殖功能、生育力及生殖系统形态的影响。
若该暴露（直接或间接）持续至子代，则还可以继续考察受试物对子代发育，甚至子代生殖功能和生育力的影响。
5受试物配制化妆品生殖发育毒性试验一般采用经口途径给予受试物，但基于人的可能暴露途径或受试物的特性而选择经皮或吸入也是合适的。
生殖发育毒性
1992年以来，Carlson等相继报道近 年来成年 年以来， 等相继报道近50年来成年 年以来 等相继报道近 男子的平均精子数减少近一半, 男子的平均精子数减少近一半 同时男性生殖系统 发育异常如隐睾、尿道下裂、 发育异常如隐睾、尿道下裂、睾丸癌等疾患的发病 率升高; 女性乳腺癌的发生率近年来每年以1%的速 率升高 女性乳腺癌的发生率近年来每年以 的速 度增长。另外,许多野生动物生殖器官发育异常 许多野生动物生殖器官发育异常, 度增长。另外 许多野生动物生殖器官发育异常 如 睾丸和外生殖器变小, 生育力下降。 睾丸和外生殖器变小 生育力下降。 并认为这些异 常改变与环境化学因素有关, 提出了环境雌激素、 常改变与环境化学因素有关 提出了环境雌激素、 环境内分泌干扰物等概念 1996年Theo Colborn等著 年 等著Our Stolen Future 指出 等著 环境激素” 对人类生存的地球的危害， “环境激素” 对人类生存的地球的危害，该书被 译成15种语言在世界各地销售 种语言在世界各地销售。 译成 种语言在世界各地销售。
母体毒性出生前1天处死母鼠检查胚胎毒性和胎儿毒性部位脊柱腹部肛门脑突出露脑颅脊柱裂单纯性脑膜膨出单鼻孔鼻孔扩张小眼无眼开眼眼异位脊柱膜膨出脊柱骨缺失脊柱侧凸脐疝短尾卷尾角形尾螺旋尾无尾肛门闭锁常见畸形及部位常见畸形及部位外观畸形部位颅顶骨枕骨颈椎骨胸骨肋骨腰椎四肢骨尾椎骨缺损骨化迟缓缺损骨化迟缓缺损骨化迟缓缺损错位骨化迟缓多肋少肋短肋分叉肋波状肋融合肋缺失分裂变形多骨缺失缺失缺失椎弓不连续融合常见畸形及部位常见畸形及部位骨骼畸形骨骼畸形部位心血管气管食管子宫脑积水脑室扩大短舌分叉舌少眼小眼无眼右位心室中隔缺损单房室心主动脉弓肝异位少叶马蹄肾肾积水肾积水肾缺失肾异位子宫缺失常见畸形及部位内脏畸形在妊娠终止期常规测定的终点着床位点数黄体数着床前胚胎丢失数吸收胎和死胎数有畸形和变异的活仔数受影响的胎仔数非存活和畸形的胎儿体重在出生后测定的终点死产数活仔生存数出生时第一周断乳时活仔生长出生时出生后不同时间发育的生理标志如阴道开口等神经行为发育和功能发射发育运动发育活动性感觉功能社会生殖行为认知功能神经病理学和脑重量其它器官功能如肾脏心血管放射原子武器放射性碘放疗感染巨细胞病毒疱疹病毒和细小病毒b19风疹病毒梅毒弓形体水痘病毒委内瑞拉马脑炎病毒母体代谢失衡酒精中毒绒毛膜采样60天前地方性呆小病糖尿病叶酸缺乏高热苯丙酮尿症和sjogrens综合征风湿病和先天性心脏传导阻滞virilizing肿瘤人类致畸物肯定的人类致畸物肯定的人类致畸物一一药物和环境化学物氨基喋呤和氨甲喋呤雄性激素可卡因香豆素抗凝剂环磷酰胺己烯雌酚enalapriletretinate碘化物和甲状腺肿有机汞美赛唑和头皮缺陷羊膜腔内注射美蓝青霉胺13顺式视黄酸四环素甲苯滥用355三甲基24二氧恶烷唑丙戊酸人类致畸物肯定的人类致畸物肯定的人类致畸物二二酰胺咪嗪香烟秋水仙素双硫仑戒酒硫维生素a大剂量喹宁自杀剂量链霉素锌缺乏可能的人类致畸物致畸物最常见的主要畸形表现反应停酒精己烯雌酚三甲双酮氨基喋呤和氨甲喋呤链霉素四环素短肢畸形肢带发育不良耳畸形生长迟缓睑裂缩小小头智力低下阴道腺病宫颈糜烂和宫颈嵴阴道腺癌鼻软骨发育不良cns缺陷先天性钙化性软骨发育不良生长迟缓异常颅面容貌特征小头畸形精神发育迟缓发育迟缓v型眉低耳唇腭裂流产脑积水生长迟缓精神发育迟缓耳聋或听力损害牙斑齿釉质发育不良已确定的人类致癌物引起的畸形表现一致畸物最常见的主要畸形表现电离辐射糖尿病碘缺乏苯丙酮尿
毒理学案例分析及答案
毒理学案例分析及答案
1.什么是生殖毒性?
2.什么是发育毒性?发育毒性有哪些具体的表现?
3.出生缺陷包括哪些?
“反应停"在1957年作为镇静催眠剂上市。
美国--家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，梅里尔公可研究过“反应停”对怀孕大鼠和孕妇的影响，并没有发现异常。
人们后来才知道，大鼠和人不一样，体内缺少一种把“反应停"转化成有害异构体的酶，不会引起畸胎。
“反应停”的副作用则发生于怀孕初期(怀孕前三个月)，即婴儿四肢形成的时期，梅里尔公司所试验的孕妇都是怀孕后期的。
经过调查证实，母亲从停止月经算起，34-54天之内，服用此药后，迟早会出现各种不同的症状。
基因上的生命密码在正常情况下，手脚的长度，以及5个手指等都应当按照指令有规律地形成。
可是反应停能使这种指令在某一-部位受到障碍，其结果就产生畸形儿。
通过对数十种不同种属动物进行的致畸试验表明，反应停对大约15个种属的动物有不同程度的致畸作用，并且致畸作用有明显的种属差异。
小鼠和大鼠的大部分种系不敏感。
家兔的几个种系和绝大部分灵长类动物较敏感，并可观察到与人相似的缺肢或短肢睛形。
给母猴一次剂量反应停，
可使其胎儿100%发生海豹肢畸形儿。
有关研究表明，在不同的孕期服用反应停，可引起不同的畸形。
如停经后34-38天(受孕第20-24天)服药，可引起无耳畸形与颅神经的畸形:如停經后36-45天服药，可引起心脏与血管的畸形:而缺臂、短脚则是在停经后38-47天服药所致:但在停经50天后服药，一般不会引起畸形。
研究结果表明，反应停造成的胎儿畸形，主要不是药物的毒性，而是药物的强烈致畸作用。