雄激素受体及相关通道在激素非依赖性前列腺癌中的研究进展
华北煤炭医学院学报２０１０年月第１２卷第５期Ｊ Ｎｏｒｔｈ Ｃｈｉｎａ Ｃｏａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ２０１０ Ｓｅｐｔ，１２（５） 雄激素受体及相关通道在激素非依赖性前列腺癌中的研究进展 徐威业 曹凤宏 景中民 荆 文 李晓强 （华北煤炭医学院附属医院泌尿外科河北唐山０６３０００） ［关键词］前列腺癌雄激素受体通道 ［中图分类号］Ｒ ７３７．２５［文献标识码］Ａ ［文章编号］１００８—６６３３（２０１０）０５－６３５—０３ 前列腺癌（ＰＣＡ）是男性泌尿生殖系统的常见肿瘤，其发病 率不但在欧美国家高居首位，而且在中国的发病率也呈显著上 升趋势。早期，激素依赖性前列腺癌（ＨＤＰＣ）可以通过内分泌 治疗达到缩小瘤体、降低血前列腺特异性抗原（ＰＳＡ）的目的，但 在治疗ｌ２—１８个月后，８０％前列腺癌患者逐渐演化为激素非依 赖性前列腺癌（ＡＩＰＣ），导致患者最终死于激素不敏感细胞的广 泛转移。雄激素受体（ＡＲ）是雄激素代谢和发挥作用过程中的 中心环节之一，现就目前国内外对非雄激素依赖型前列腺癌雄 激素受体及其相关通道在前列腺癌诊治中的研究进展做一综 述。 １雄激素受体的途径 ＡＲ在ＡＩＰＣ发展过程中的作用由Ｍｏｈｌｅｒ首先提出。研究 表明ＡＲ对难治性前列腺癌细胞增殖及分化是必不可少的，即 使是在雄激素缺乏的情况下。最近的一系列研究显示在ＡＩＰＣ 的发展中，机制尚不十分清楚，但雄激素受体起了十分重要的作 用 ］。雄激素受体的途径具体分为以下４种方式。 １．１雄激素受体基因的扩增前列腺癌在低雄激素的环境下 仍可增殖发展，其原因之一与ＡＲ基因的扩增有关。约３０％的 前列腺癌患者去势治疗前的标本检测ＡＲ基因无扩增，但去势 后前列腺癌中即发现有ＡＲ基因扩增。认为该类患者去势治疗 后前列腺癌细胞可能进行克隆性选择，ＡＲ基因扩增的细胞增殖 形成病灶。最近的研究表明ＡＲ在第６５０位丝氨酸处发生磷酸 化，而这些磷酸化恰恰发生在ＡＲ进入细胞核并且和ＤＮＡ结合 之后，导致了ＡＲ转录的增加 。ＡＲ表达及转录水平的升高， 使ＡＲ对低水平的雄激素的敏感性增强，ＰＣＡ细胞失去对正常 生长的调控，极低浓度雄激素环境下仍能无限制的增殖，这可能 是ＡＩＰＣ产生的重要机制之一＿３ Ｊ。雄激素非依赖型前列腺癌 中，ＡＲ基因启动子区域异常高甲基化在ＡＲ表达中起关键作 用，而ＡＲ表达丧失可导致激素非依赖型前列腺癌的发生 。 最近一项国内研究表明大多数国人ＡＩＰＣ均高表达ＡＲ，ＡＲ的异 常表达可能在前列腺癌的进展中发挥重要的作用。越来越多的 研究表明，ＡＩＰＣ的ＡＲ表达是增强的，表明ＡＲ可能在Ａ１ＰＣ细 胞的增殖中扮演重要的角色。以上均说明雄激素受体蛋白的表 达在ＡＩＰＣ细胞的增殖分化过程中发挥重要作用，这也为临床激 素非依赖性前列腺癌二线内分泌治疗提供了理论依据。 １．２ ＡＲ基因的点突变雄激素受体的结构主要由３部分构 成，即ＤＮＡ的结合（ＤＮＡｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ，ＤＢＤ）、Ｃ端的配体结合 区（１ｉｇａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ，ＬＢＤ）和Ｎ端的调节区。正常情况下， 雄激素受体只特异性地与睾酮或双氢睾酮结合发挥作用（双氢 【作者简介】徐威业（１９８２一），男，硕士研究生。主要研究方向：前列腺 癌诊断及治疗。 审校者。 睾酮与ＡＲ的亲和力比睾酮大５倍），但一旦发生ＡＲ基因编码 受体一配体结合区的突变，其特异性降低，能与一些类固醇激素 结合而起作用。关于前列腺癌ＡＲ基因点突变的发生率，各家 报道的不一。最近的研究显示，在转移性前列腺癌灶中ＡＲ基 因的点突变率高，去势治疗后的肿瘤ＡＲ基因的突变率增高，并 且点突变的ＡＲ基因仍有功能。突变后的ＡＲ可与孕激素、雌 激素、抗雄激素药物及雄激素代谢产物等相结合而产生激活作 用 Ｊ，这种ＡＲ基因的突变解释了临床上“撤药综合征”现象。 武国军等的研究表明雄激素受体突变体（Ｔ８７７Ａ）在转染后明显 促进了前列腺癌细胞株ＬＮＣＡＰ及ＰＣ一３细胞的增殖。并且表 明了雄激素受体突变体（Ｔ８７７Ａ）可能为前列腺癌病程的进展提 供了选择性的细胞生长的效应 。最近临床研究发现接受长期 氟他胺治疗的患者ＡＲ有较高的突变率，进而发展为ＡＩＰＣ。 １．３雄激素受体与配体结合时的共同调节因子ＡＲ共调节因 子是与ＡＲ转录激活功能相关的蛋白质因子，对ＡＲ介导的转录 发挥辅助激活、辅助抑制或双重作用。根据其对ＡＲ转录效应 的不同影响和作用，可分为共激活因子、共抑制因子和双重作用 因子等３类。共调节因子本身不与ＤＮＡ直接结合，不直接提高 ＡＲ表达或增加ＡＲ进入细胞核的数量，而是通过其Ｃ端功能区 与ＡＲ发生蛋白一蛋白间相互作用，改变ＡＲ在转录激活中对配 体浓度的最低需求，使ＡＲ介导的转录活性大幅度改变。其中， 当ＡＲ与共激活因子作用时，可导致ＡＲ的异常活化，ＡＲ转录活 性大幅度上升，从而改变ＡＲ转录激活的能力，是ＡＲ达到最大 转录效应必不可少的条件。当ＡＲ与共抑制因子结合时，则起 相反作用，导致ＡＲ转录活性的下降。研究证明过度表达ＡＲ共 激活因子，可导致前列腺癌细胞发生雄激素非依赖性生长 。 １．４直接激活雄激素受体 Ｊ ＡＩＰＣ的发生与ＡＲ的过度表达 有关已得到证明，而ＡＲ的过度表达与不同的生长因子及细胞 因子激发有关已在ＡＩＰＣ细胞中得到证明，这些因子包括表皮生 长因子（ＥＧＦ）、胰岛素样生长因子一１（ＩＧＦ一１）、角质细胞生长 因子（ＫＧＦ）和白介素一６（ＩＬ一６）等。目前研究认为与肿瘤细胞 生长的相关通道如下： １．４．１ ＭＡＰＫ信号传导通路。ＭＡＰＫ是一丝氨酸／苏氨酸蛋白 激酶，位于胞质内，是多种生长因子信号通路中的核心蛋白。在 前列腺癌的研究中发现，一些生长因子如ＥＧＦ、ＩＧＦ１或ＩＧＦ２、 ＫＧＦ等通过旁分泌或自分泌作用刺激癌细胞增殖，可能是直接 激活ＡＲ或通过ＭＡＰＫ途径激活ＡＲ而发挥作用。研究表明，多 数生长因子信号传导都是经过一系列酪氨酸磷酸化过程实现 的，在这个过程中，有丝分裂激活蛋白激酶（ＭＡＰＫ）磷酸化激活 显得尤为重要，这些生长因子通过旁路反常激活ＡＲ可能为雄 激素非依赖细胞提供了逃避正常生长调控的途径，可能是激素 治疗失败的又一个原因 。 １．４．２ ＡＫＴ信号传导通路。ＡＫＴ是一种癌基因，编码一种 ５６ｋＤ的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，该激酶是一些生长因子受体 信号通路中的核心蛋白。ＡＫＴ促进细胞生长、增殖主要是通过 磷脂酰肌醇一３激酶途径来实现。在前列腺癌的研究中，
ＡＫＴ ・６３６・ 华北煤炭医学院学报２０１０年月第１２卷第５期Ｊ Ｎｏａｈ Ｃｈｉｎａ Ｃｏａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ２０１０ Ｓｅｐｔ，１２（５） 信号通路的异常主要与前列腺癌中的癌基因ＨＥＲ一２／ｎｅｕ的激 活和抑癌基因ＰＴＥＮ的失活有关。 １．４．３ ＨＥＲ一２／ｎｅｕ基因。它是ＥＧＦＲ的家族中的一员，一种 跨膜糖蛋白，包含有膜外配体结合区和膜内的酪氨酸激酶活性 区。其主要在人胚胎发育中表达，而成年人组织中表达微量。 体外的研究发现，ＨＥＲ一２／ｎｅｕ蛋白可使雄激素依赖的前列腺癌 细胞转化为Ａ／ＰＣ，但其转化时需要ＡＲ的参与，其激活后通过 Ｐ１３Ｋ—ＡＫＴ途径激活ＡＫＴ或通过ＭＡＰＫ途径激活ＡＲ。瘦素 体外研究有明显的促肿瘤细胞增殖作用，最近体外研究瘦素作 用于前列腺癌细胞的实验结果显示其作用机制是通过对ＪＡＫ２／ ＳＴＡＴ３和ＭＡＰＫ等通道的激活ＡＲ，并转活ＨＥＲ２，从而发挥其 促细胞增殖的作用［９Ｊ。Ｓｉｒｏｔｎａｋ等 叫研究证明应用表皮生长因 子受体酪氨酸激酶抑制剂ＺＤ１８３９能够显著抑制ＡＩＰＣ细胞的 生长，这些研究成果为ＡＩＰＣ的治疗提供了新的途径。 ２针对雄激素受体的最新治疗药物 ２．１抗雄激素治疗药物最近抗雄激素治疗的药物研究方面 取得了突破性进展，最新研究中的抗雄激素治疗药物有ＭＤＶ一 ３１００及ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ（阿比特龙），它们在Ｉ期及ＩＩ期临床试验中 表现出强大的抗肿瘤活性。 ２．１．１ ＭＤＶ一３１００。ＭＤＶ一３１００是一种小分子ＡＲ拮抗剂，可 阻断ＡＲ的核转位及其与ＤＮＡ的结合，不会产生任何激动效应 而导致ＡＲ的过表达。初步的Ｉ期临床试验已发现其对多西紫 杉醇治疗后（ＣＲＰＣ）患者仍有可观的疗效，可使ＰＳＡ大幅降低 并使患者病情在影像学上有显著改善 。在这项研究中，接受 一线化疗无效者，约有６２％的患者经治疗后ＰＳＡ水平下降大于 ５０％，其中３６％的患者临床症状得以改善或部分改善，４４％的患 者病情趋于稳定，表现为瘤体体积的缩小或不再继续增大。在 已经接受过多烯紫杉醇治疗无效的患者的临床试验中，约有 ５ｌ％的患者经治疗后ＰＳＡ下降水平大于５０％，其中１４％的患者 临床症状部分得以改善。第１及第１Ｉ期临床试验已经显现出 ＭＤＶ３１００强大的抗肿瘤活性，可观的临床疗效，较少的副作用， 及良好的耐受性。３期临床试验将进一步展开，为临床ＡＩＰＣ的 治疗带来了新的曙光。 ２．１．２ Ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ（阿比特龙）。Ａｂｌｒａｔｅｒｏｎｅ是一种口服的细胞 色素氧化酶Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０）ｃ１７抑制剂，通过抑制雄激素合成中 的关键酶一ＣＹＰ４５０ｃ１７而降低雄激素水平，且对睾丸和身体其 他部位的雄激素都有抑制作用，从而降低了肾上腺源性及肿瘤 组织内分泌细胞来源的雄激素水平。第一项开放的Ⅱ期临床研 究显示，经阿比特龙治疗２个月后，６１％的ＣＲＰＣ患者其ＰＳＡ水 平可降低５０％以上，有些患者的肿瘤还发生了缩小（部分缓 解）。患者能很好地耐受阿比特龙，未出现肾上腺皮质功能不全 的证据，而预期出现的盐皮质激素过量相关性毒性（包括低血 钾、高血压和下肢水肿），经盐皮质激素受体拮抗剂治疗控制良 好。所有患者的循环睾酮水平在阿比特龙治疗前处于去势范围 内（＜５０ ｎ ｄＬ），治疗后则很快降至检测不到水平（＜１ｎｇ／扎）， 循环肿瘤细胞数量亦降低。第二项正在进行中的Ⅱ期临床研究 显示，对于曾经接受过多西他赛治疗且疗效欠佳的ＣＲＰＣ患者， 阿比特龙亦能使６５％的患者ＰＳＡ水平下降５０％以上。该研究 目前共人组了１７例对黄体生成素释放激素（ＬＨＲＨ）激动剂、抗 雄激素药物、己烯雌酚和多西他赛耐药的ＣＲＰＣ患者。这些患 者接受阿比特龙１０００ ｍ ｄ治疗。治疗期间所有疾病进展的患 者都给予阿比特龙与皮质类固醇联合治疗。结果显示，１１例患 者（６５％）ＰＳＡ水平下降＞５０％，预期不良反应包括易逆转的低 血钾、高血压和下肢水肿。通过增加皮质类固醇剂量，缓解了１ 例患者存在的重度疲劳症状，所有患者目前仍在研究当 中 １０，１１］。 ２．２ ＡＲ激活相关通道阻断剂 目前ＡＩＰＣ的治疗研究不仅集 中在抗雄激素受体及抑制男性激索的产生方面，而且最新的研 究涉及到进一步阻断对雄激素受体有激活作用的相关通道，并 取得了～些令人可喜的成果。目前尚处于研究之中的与下调雄 激素受体通道活性有关的的因索包括ＨＳＰ一９０、ＨＤＡＣｓ、ｍＴＯＲ。 ２．２．１ ＨＰＳ一９０。ＨＰＳ一９０是一种在细胞内广泛表达的一组蛋 白质，它们在细胞的构成、维持细胞稳定性、细胞功能的实现及 细胞组成的定位等方面有重要作用，在前列腺癌研究中，抑制 ＨＰＳ一９０的表达可下调ＡＲ的活性 。有三种ＨＰＳ一９０抑制 剂已应用于ＡＩＰＣ治疗方面研究，它们分别是；１７一ＡＡＧ，１７～ ＤＭＡＧ和ＩＰＩ一５０４。已经初步显现出临床疗效，尚处于进一步 实验研究之中。 ２．２．２ ＨＤＡＣｓ。ＨＤＡＣｓ可以抑制组蛋白脱乙酰化酶使肿瘤抑 制基因失活从而促进肿瘤进展，这些酶的抑制将恢复细胞正常 的生长调控。ＨＤＡＣｓ已成为在研究难治性前列腺癌治疗策略 中的新靶点。研究发现，ＨＤＡＣｓ的抑制，使肿瘤细胞ＤＮＡ双链 结构更容易破坏【１３ ３。ＨＤＡＣｓ的抑制剂：ＭＧＣＤＯ１０３，ＣＨＲ～ ３９９６及ＭＳ一２７５已经用于实体肿瘤的研究，其中包括前列腺 癌，随机的临床试验正在研究之中。 ２．２．３ ｍＴＯＲ：前列腺癌患者中约有３０％～５０％的患者ＰＩ３Ｋ／ Ａｋｔ／ｍＴＯＲ通道的活性是明显增高的。研究证明ＰＩ３Ｋ／Ａｋ ｍＴＯＲ通道活性在良性前列腺病变与恶性病变之间有明显差 异，且其活性的高低与前列腺癌分级与分期密切相关¨ 。该通 道在缺乏雄激素的情况下可以激活ＡＲ。该通道的抑制剂在与 抗雄药物治疗及抗雄激素受体药物联合应用于前列腺癌的治疗 中显现出明显的协同效应。ｍＴＯＲ抑制剂雷帕霉素、依维莫司、 ＣＣＩ一７７９及ＡＰ２３５７３在实体瘤治疗过程中已取得了乐观的疗 效。 ＡＩＰＣ的发生机制方面已经取得了重要进展 但有些机制尚 未完全明了，尚处于研究阶段，需进一步研究证实。ＡＲ在ＡＩＰＣ 的发生、进展过程中扮演着重要角色，还有抑癌基因失活，自身 肿瘤细胞内分泌机制等研究在ＡＩＰＣ的理论研究领域取得了突 破性进展，为临床ＡＩＰＣ的治疗开创了更为广阔的治疗空间。 参考文献 ［１］Ｃｈｅｎ ＣＤ，Ｗｅｌｓｂｉｅ ＤＳ，Ｔｒａｎ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ ｒｅ— ｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ａｎｔｉａｎｄｍｇｅｎ ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｍｅｄ，２００４，１０（１）：３３ ［２］ Ｇｉｏｅｌｉ Ｄ，Ｂｌａｃｋ ＢＥ，Ｇｏｒｄｏｎ Ｖ，ｅｔ ａ１．Ｓｔｒｅｓｓ ｋｉｎａｓｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ，ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ，ａｎｄ １０一ｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｆｉｎｏｌ，２００６，２Ｏ：５０３ ［３］ 甘道举，江 军．雄激素受体在雄激素非依赖性前列腺癌的表达 ［Ｊｊ．现代泌尿外科杂志，２００６，２１（４）：２７９ ［４］ 崔林，关志忱．前列腺癌向激素非依赖型转化时激素受体基因甲 基化的作用［Ｊ］．中华泌尿外科杂志，２００６，２７（ｓ１）：６７ ［５］武国军，李晓武，王禾，等．雄激素受体突变体Ｔ８７７Ａ的促细胞 增殖效应［Ｊ］．西安交通大学学报（医学版），２００４，２５（３）：２２３ ［６］Ｙａｎｇ Ｗ Ｍ，Ｙａｏ Ｙ ｋ，Ｓｕｎ Ｊ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｌｉｏｎ ｏｆ ｃＤＮＡｓ ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ｔｏ ａｎ ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ｇｅｎｅ ｆａｍｉｌｙ［Ｊ］．Ｂｉｄ Ｃｈｅｍ，１９９７，２７２：２８００１ ［７］ Ａｔｔａｒ ＲＭ，Ｔａｋｉｍｏｔｏ ＣＨ，Ｇｏｔｔｍｘｔｉｓ ＭＭ．Ｃａｓｔｍｔｉｏｎｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ：ｌｏｃｋｉｎｇ ｕｐ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｓｃａｐｅ ｒｏｕｔｅｓ【Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ２００９，１５：３２５１
关于激素非依赖性前列腺癌的几点思考
老年陕学与保健２００７午第１３卷第３期Ｇｅ…ｉ Ｉｒ Ｈ ｄｈｈ Ｃａ１ ２００７，Ｖ ，Ｊ．１３．Ｎ ３
关于激素非依赖性前列腺癌的几点思考
别、忠全
Ｉ中图分类号１ Ｒ７３７．２５ Ｉ文献标识码Ｉ Ａ ｌ义章编号ｆ １ ００８—８２９６（２００７）一０３一Ｏ１ ４１—０３
激素非依赖性前列腺癌是前列腺癌治疗中的重
点和难点之一。总的来说前列腺癌从激素依赖向激素
非依赖发展的机制尚不完全清楚，许多难点尚未破
解，临床疗效尚不满意。近年来，欧美各国对此投入
相当大的人力物力财力进行研究，获得了一些突破，
取得了一一定共识 过去卜¨于患者较少，国内对激素非
依赖性前列腺癌的诊治手段匮乏。近些年来随着我国
前列腺癌的发病率明 ｋ Ｊｌ‘，临床工作巾接触到激素
非依赖性前列腺癌的患者越来越多，有必要加强对这
一领域的研究，及时将国外的最新研究成果应用于临
床～我们多年来一直关注激素非依赖性前列腺癌的诊
治进展，结合我们的临床经验，谈一下激素非依赖性
前列腺癌诊治中几个值得关注的问题。
一、激素非依赖性前列腺癌称谓的规范和统一
前列腺癌从雄激素依赖进展到雄激素非依赖后，国
内外文献称谓众多，包括雄激素非依赖性前列腺癌
（ａ ｌｒｎｇｅｎ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｌ ｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ，ＡＩＰＣ）、雄激素
抵抗性前列腺癌（ａｎｄｌ・ｏｇｅｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐｉｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ，
ＡＲＰＣ）、雄激素不敏感性前列腺癌（ａｎｆ］ｌｏｇｅｎ ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅ
ｆ】ｒｏｓｔａｔｅ（，ａｌｉｃｅｒ）、激素非依赖性前列腺癌（ｈｏｔ・ｍｏｎｅ
ｉＩ１ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｌ・，ＨＩＰＣ）、激素难治性前列
腺癌ｆｈｏｔ・ｌｌｌＯｌｌｅ ｌ・ｅｆｔ ａｃｔｏｌ・ｙ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ，ＨＲＰＣ）、激素
抵抗性前列腺癌ｆｈｏ，－ｎｌｏｎｅ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ，
雄激素非依赖性前列腺癌组织中同源框基因NKX3.1 mRNA和蛋白的表达及意义
论 著 中外健康文摘临床医师
2008年
7月第
5卷第
7期
WorldHealthDigestMedicalPeriodical
雄激素非依赖性前列腺癌组织中同源框
基因
NKX3.1mRNA和蛋白的表达及意义
■王 瑾1
李海潮1
李双平2
杨 涛3
(
11山西医科大学附属大同第三医院泌尿外科
037008
21山西医科大学附属第二医院泌尿外科
037008
31山西医科大学分子生物学院
037008)
【摘要】目的
:分析同源框基因
NKX31
1和蛋白在雄激素非依性型前列腺癌组织表达状况及意义。方法
:采用半定量
RT2
PCR和免疫
组化检测
12例
HIPC、雄激素依赖性前列腺癌
23例、
BPH19例组织标本
NKX31
1和蛋白表达状况。结果
:RT2
PCR检测显示
12例
HICP组织
NKX31
1表达率
911
6%,23例雄激素非依赖性
PC组织标本中
,有
4例表达
,表达率为
171
3%(4/23)(P<01
01)。免疫组
化检测显示
NKX31
1蛋白主要分布在
HIPC总阳性表达率为
831
3%,BPH蛋白总阳性表达率为
841
2%;雄激素依赖性前列腺组织为
131
4%,(P<01
05)。结论
:NKX31
1基因为前列腺器官特异性基因
,其高表达与
HIPC关系密切。
【关键词】雄激素非依赖性前列腺癌
;雄激素依赖型前列腺癌
;同源框基因
【中图分类号】
R7371
25 【文献标识码】
A
TheSpecificsignificanceofExpressionofHomeoboxGene
NKX31
1mRNAandProteininhormoneindependentprostatecancer
WangJin,LiHaichao,LiShuangping,Yangtao
(DepartmentofUrology,DatonThirdPeopleHospital,ShanxiMedicalUniversity,Daton037008,China
【
Abstract】
ObjectiveTodetermineexpressionsofNKX31
前列腺癌手术去势后间断性雄激素阻断内分泌治疗策略
堡垡鲨垦生堕 塑蓥查 生 旦箜 鲞箜 塑 ｅｍｐ Ｕｒｏｌ Ｒｅｐｒｏｄ Ｏｎｃｏｌ，Ｊｕｎｅ ２０１０，Ｖ０１ ２，Ｎ０．３
前列腺癌手术去势后间断性雄激素阻断内分泌治疗策略
吴瑜璇祝宇 芮文斌
ｄｏｉ：１０．３８７０／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４—４６２４．２０１０．０３．０１５
去势治疗是前列腺癌患者的主要治疗手段。对药物去
势病例的治疗，国内外研究均在尝试间歇性雄激素阻断内分
泌治疗，而对手术去势病例，是否可作间断性雄激素阻断内
分泌治疗，这是多数学者在探索的问题。本文基于对该方法
的可行性研究，随访观察了２１例前列腺癌患者，并结合文献
作讨论分析。
对象与方法
本组２１例，患者年龄５９～８１岁，平均６８．５岁。Ｇｌｅａｓｏｎ
评分６分４例，７分６例，８分１１例。有骨转移者５例（依据
骨扫描）。临床分级：Ｔ２ ２例，Ｔ ３例，Ｔ ３例，Ｔ３ Ｎ。Ｍ。２
例，Ｔ３ Ｎ１ Ｍｏ １例，Ｔ３ ＮｌＭ０ １例，Ｔ３ ＮｏＭ１ １例，Ｔ３ Ｎ０Ｍｌｂ
１例，Ｔ３ｂ ＮｏＭｌｂ ２例，Ｔ３ Ｎ０Ｍ０ ３例，Ｔ３ Ｎｌ Ｍ０ １例，
Ｔ３ Ｎ。Ｍ１ｂ１例。局部病变最小０．８ ｃｍ，最大３．１ ｃｍ；局部淋
巴结转移者２例，有精囊浸润者２例，局部浸润１２例，有转
移者４例，属高危５例。
去势方法：手术去势１９例（双睾切除），药物去势２例（６ 个月后改行双睾切除）。１８例应用ｆｌｕｔａｍｉｄｅ（国产氟他胺，
上海红旗制药厂）行雄激素受体阻断，３例应用进口ｆｌｕ— ｔａｍｉｄｅ（缓退瘤，先灵葆雅有限公司）行雄激素受体阻断。随
访时间最长５年３个月，最短２年８个月。
治疗方法：用药至ＰＳＡ达最低值后３个月，停用抗雄治
疗。ＰＳＡ达０．Ｏ１ ｎｇ／ｍｌ的１８例，ＰＳＡ达０．１ ｎｇ／ｍｌ的３
例。从用药至ＰＳＡ达最低值时间７个月１４例，９个月７例。
停药后开始３个月，每月检测ＰＳＡ及Ｆ＿ＰＳＡ，以后每隔３个
月测一次ＰＳＡ，ＰＳＡ复跳至４ ｎｇ／ｍｌ时恢复用药。
去势抵抗性前列腺癌形成机制的研究进展
去势抵抗性前列腺癌形成机制的研究进展
冯小兰; 黄喜健
【期刊名称】《《医学综述》》
【年(卷),期】2019(025)015
【总页数】5页(P3019-3023)
【关键词】去势抵抗性前列腺癌; 雄激素受体; 干细胞; 神经内分泌分化
【作 者】冯小兰; 黄喜健
【作者单位】广西壮族自治区民族医院 病理科 南宁530001; 广西壮族自治区民族医院 泌尿外科 南宁530001
【正文语种】中 文
【中图分类】R737.25
前列腺癌是男性最常见的恶性实体肿瘤之一。多数患者诊断时已为中晚期。雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,ADT)是中晚期前列腺癌最主要的治疗方法，多数患者对ADT治疗初期有效，但经过18～36个月的治疗后，将逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)，“去势”指利用手术去势或药物去势方式将95%来源于下丘脑-垂体-性腺轴的雄激素去除；“去势抵抗”指手术去势或药物去势后，其他途径如雄激素合成增加、肿瘤雄激素受体(androgen receptor,AR)改变及非雄激素信号活化等诸多因素导致疾病进展[1]。CRPC发病机制至今不明，是当前研究的难点和热点。有学者在已有前列腺癌基础和临床研究的基础上，提出了CRPC的3种形成机制：①AR相关机制。AR信号通路的激活发挥重要作用。②干细胞形成机制。干细胞生长不依赖AR，能够在ADT治疗后向CRPC进展。③神经内分泌转化机制[2]。去势治疗可诱导前列腺癌细胞发生神经内分泌分化(neuroendocrine differentiation,NED),前列腺癌NED细胞不再依赖于AR信号通路而通过旁分泌和自分泌的作用促进前列腺癌细胞的生长。现对CRPC形成机制的研究进展进行综述。
1 AR相关机制
前列腺是性腺器官。雄激素可以调节前列腺细胞的生长，并通过与前列腺细胞内的AR结合介导多种生物学功能。CRPC的形成依赖于雄激素-AR信号通路。这条信号通路调控前列腺上皮细胞增殖与凋亡的平衡，影响细胞生长。导致前列腺癌组织中AR敏感性增高的机制是CRPC中的AR主要相关机制。机体通过多种途径再激活AR，以确保在持续低水平雄激素的环境下，AR仍能在前列腺癌进展为CRPC中发挥重要作用。
抗人转铁蛋白受体单克隆抗体增强姜黄素对雄激素非依赖性前列腺癌的抑制效应
第４１卷第３期第２８４页 ２０１２年６月 华中科技大学学报（医学版） Ａｃｔａ Ｍｅｄ Ｕｎｉｖ Ｓｅｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ Ｈｕａｚｈｏｎｇ Ｖｏ１．４１ Ｎｏ．３ Ｐ．２８４ Ｊｕｎ． ２０１２ 抗人转铁蛋白受体单克隆抗体增强姜黄素对雄激素 非依赖性前列腺癌的抑制效应＊ 刘双林 ， 王志华 ， 胡志全 ， 曾 星 ， 李有元。， 李 恒 ， 章传华 ， 叶章群。 武汉市第一医院泌尿外科，武汉４３００２２ 华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科，武汉４３００３０ 摘要：目的 检测抗人转铁蛋白受体单克隆抗体（ＴｆＲ ｍＡｂ）对雄激素非依赖性前列腺癌细胞生物学行为的影响，了 解抗人ＴｆＲ ｍＡｂ对姜黄素抗瘤作用的协同效应。方法利用杂交瘤细胞株制备抗人ＴｆＲ ｍＡｂ，分别采用ＣＦＳＥ染色、 Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖ—ＰＩ染色和ＰＩ染色法流式细胞仪检测抗人ＴｆＲ ｍＡｂ对ＰＣ一３细胞增殖、凋亡和细胞周期的影响。采用ＦＩＴＣ 标记的鼠抗人ＴｆＲ ｍＡｂ检测姜黄素对雄激素非依赖性前列腺癌细胞表面ＴｆＲ表达的影响。采用流式细胞仪进一步检 测抗人ＴｆＲ ｍＡｂ联合姜黄素对ＰＣ－３细胞增殖、凋亡和细胞周期的影响。结果抗人ＴｆＲ ｍＡｂ对ＰＣ－３细胞增殖、凋亡 和细胞周期无明显影响（均Ｐ＞０．０５）。姜黄素能够显著上调雄激素非依赖性前列腺癌细胞表面ＴｆＲ表达（Ｐ％０．０５）。 抗人ＴｆＲ ｍＡｂ可显著增强姜黄素对ＰＣ一３细胞凋亡的诱导作用（Ｐ＜ｏ．０５），而不影响姜黄素对ＰＣ一３细胞增殖和细胞周 期的影响（均Ｐ＞０．０５）。结论 姜黄素可导致雄激素非依赖性前列腺癌细胞表面ＴｆＲ表达增高。抗人ＴｆＲ ｍＡｂ单独 作用对雄激素非依赖性前列腺癌细胞的生物学行为无显著影响，但抗人ＴｆＲ ｍＡｂ可以增强姜黄素对雄激素非依赖性前 列腺癌细胞的凋亡效应。 关键词：姜黄素；转铁蛋白受体；单克隆抗体；雄激素非依赖性前列腺癌； 细胞凋亡 中图分类号：Ｒ７３７．２５ ＤＯＩ：１０．３８７０／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—０７４１．２０１２．０３．００７ Ａｎ Ａｎｔｉ－ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ—ｉｎｄｕｃｉｎｇ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｃｕｒｃｕｍｉｎ ｉｎ Ａｎｄｒｏｇｅｎ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ Ｌｉｕ Ｓｈｕａｎｇｌｉｎ ，Ｗａｎｇ Ｚｈｉｈｕａ。，Ｈｕ Ｚｈｉｑｕａｎ △ｅｔ ａｌ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ，Ｗｕｈａｎ Ｆｉｒｓｔ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｗｕｈａｎ ４３００２２，Ｃｈｉｎａ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ，ＴｏｎｇＪｉ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｔｏｎｇｊｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｈｕａｚｈｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗｕｈａｎ ４３００３０，Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｔｈｅ ａｎｔｉ—ｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａｎｔｉ—ｈｕｍａｎ ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ（ＴｆＲ ｍＡｂ） ｉｎ ａｎｄｒｏｇｅｎ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＴｆＲ ｍＡｂ ｏｎ ｔｈｅ ａｎｔｉ—ｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｃｕｒｃｕ— ｍｉｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ａｆｔｅｒ ｃｕｒｃｕｍｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｗａｓ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｂｙ ｕｓｉｎｇ ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ（ＦＣＭ）ｉｎ ａｎｄｒｏ— ｇｅｎ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．Ｔｈｅ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ａｆｔｅｒ ＴｆＲ ｍＡｂ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ＭＴＴ ａｓｓａｙ．Ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ＴｆＲ ｍＡｂ ａｎｄ ｃｕｒｃｕｍｉｎ．ｔｈｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｗａｓ ａｓｓｅｓｓｅｄ ｂｙ ＣＦＳＥ ｄｉｌｕ— ｔｉｏｎ．ＦＣＭ ｗａｓ ｕｓｅｄ ｔｏ ａｎａｌｙｚｅ ｔｈｅ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｃｕｒｃｕｍｉｎ ｃｏｕｌｄ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ（Ｐ＜０．０５）．Ａｎｔｉ—ｈｕｍａｎ ＴｆＲ ｍＡｂ ａ— ｌｏｎｅ ｈａｄ ｎｏ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｔｈｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ。ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｏｆ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ（Ｐ＞ ０．０５）．Ｂｕｔ ａｎｔｉ－ｈｕｍａｎ ＴｆＲ ｍＡｂ ｃｏｕｌｄ ｅｎｈａｎｃｅ ｔｈｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｕｒｃｕｍｉｎ ｏｎ ｔｈｅ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ＰＤ３ ｃｅｌｌｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ（Ｐ ＜Ｏ．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｃｕｒｃｕｍｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｃｏｕｌｄ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｎｄｒｏｇｅｎ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．Ａｎｔｉ—ｈｕｍａｎ ＴｆＲ ｍＡｂ ａｌｏｎｅ ｈａｄ ｎｏ ｏｂｖｉｏｕｓ ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ａｎｄｒｏｇｅｎ—ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．Ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｏｕｌｄ ｅｎｈａｎｃｅ ｔｈｅ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ—ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｕｒｃｕｍｉｎ ｏｎ ｔｈｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｄｒｏｇｅｎ— ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｃｕｒｃｕｍｉｎ；ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ； ｍｏｎｏｃｌｏｎａ１ ａｎｔｉｂｏｄｙ； ａｎｄｒｏｇｅｎ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ； ａｐｏｐｔｏｓｉｓ 姜黄素是从中药姜黄的根茎中提取出来的一种 脂溶性酚类色素，药用历史悠久。姜黄素可在体内、 国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ．８１１７３６０８） 刘双林，男，１９８２年生，医学博士，Ｅ－ｍａｉｌ：ｔｊ８２８５＠１６３．ｃｏｒｎ 通讯作者，Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｈｕｚｈｉｑｕａｎ２０００＠ｙａ ｈｏｏ．ｃｏｒｎ．ｃｎ 外抑制肿瘤的增殖并诱导凋亡，并可通过抑制血管 生成达到抗肿瘤侵袭和转移的目的。姜黄素可能通 过多条信号通路和调节相关肿瘤因子在体外抑制激 素非依赖性前列腺癌细胞的增殖并诱导凋亡。最近
香芹酚对雄激素非依赖型前列腺癌DU145细胞株的凋亡诱导作用及其分子机制
中国临床医学２０１４年２月 第２１卷第１期 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１４．Ｖｏ１．２１，Ｎｏ．１
香芹酚对雄激素非依赖型前列腺癌 论著
ＤＵ１４５细胞株的凋亡诱导作用及其分子机制
李刚 黄炎 穆中一 胡滨 付成
（辽宁省肿瘤医院，辽宁沈阳 １１００４２）
摘要 目的：探讨香芹酚（ｃａｒｖａｃｒｏ１，ＣＶ）对雄激素非依赖型前列腺癌ＤＵ１４５细胞株的抗增殖、诱导凋亡作用及相关分子机 制。方法：采用不同浓度的ＣＶ（０、１０、２０、４０、８０、１Ｏ０／￣ｍｏｌ／Ｌ）体外处理ＤＵ１４５细胞２４ ｈ或４８ ｈ；采用四甲基偶氮唑蓝 （ｍｅｔｈｙｌ ｔｈｉａｚｏｌｙｌ ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ，ＭＴＴ）法检测不同浓度ＣＶ对ＤＵＩ４５细胞增殖的抑制率；采用Ｈｏｅｃｈｓｔ染色法及流式细胞术检 测细胞凋亡情况；采用逆转录聚合酶链反应（ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ—ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ，ＲＴ—ＰｅＲ）及蛋白质印迹法 （Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ）检测凋亡相关基因及蛋白表达水平。结果：ＣＶ对前列腺癌ＤＵ１４５细胞的增殖有明显的抑制作用，且呈剂 量及时间依赖性；Ｈｏｅｃｈｓｔ染色法及Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖ—ＦＩＴＣ／ＰＩ双染法检测结果显示，不同浓度香芹酚处理ＤＵ１４５后，细胞凋亡程 度及比率均明显增加；ＲＴ－ＰＣＲ及Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ检测结果显示，随着ＣＶ浓度的增加，ＤＵ１４５细胞中Ｂｃｌ一２表达水平降低， 而Ｂａｘ及Ｃａｓｐａｓｅ３表达水平升高，细胞色素Ｃ（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｃ，Ｃｙｔ ｃ）在细胞质中的释放增加（Ｐ％Ｏ．０５）。结论：ＣＶ能够抑制 ＤＵ１４５细胞的增殖并诱导其凋亡，其机制与调控Ｂｃｌ２家族蛋白和Ｃａｓｐａｓｅ３的表达以及Ｃｙｔ Ｃ的释放等有关，ＣＶ在雄激素非 依赖型前列腺癌的治疗中具有潜在的应用价值。 关键词 香芹酚； 雄激素非依赖型前列腺癌； 凋亡 中图分类号Ｒ７３７．２５ 文献标识码Ａ
雄激素和表皮生长因子及其受体对前列腺癌细胞增生的作用机制和临床意义
雄激素和表皮生长因子及其受体对前列腺癌细胞增生的作用机制和临床意义
叶定伟
【期刊名称】《第二军医大学学报》
【年(卷),期】2003(24)5
【摘 要】前列腺癌作为当前欧美国家常见的癌症及其在我国的发病率逐渐升高而越来越受到人们的关注.雄激素通过雄激素受体在前列腺发育中促使其上皮增殖和分化.
【总页数】3页(P533-535)
【关键词】雄激素;表皮生长因子;受体;前列腺癌;细胞增生;作用机制
【作 者】叶定伟
【作者单位】复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科
【正文语种】中 文
【中图分类】R737.25
【相关文献】
1.无雄激素条件下表皮生长因子诱导前列腺癌细胞系增殖及雄激素受体磷酸化 [J],
孙雪飞;赵晖;李扬;钱筠;白雪燕;周永建;朱红;张勇;刘元波
2.良性前列腺增生组织中雄激素结合位点和表皮生长因子受体的… [J], 褚庆军;赵长林
3.表皮生长因子受体和雄激素受体在人良性前列腺增生症中的… [J], 崔秀娟;朱继江
4.表皮生长因子受体和雄激素受体在前列腺增生及其前列腺癌组织中的表达 [J],
韩丽华;孙佩杰;王和;杨晓霞;王嘉伦
5.转化生长因子调控表皮生长因子受体在雄激素非依赖型前列腺癌细胞中表达的意义 [J], 陈卫国;严春寅;浦金贤;侯建全;温端改;郭震华
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腺相关病毒8型介导siRNA对前列腺癌雄激素受体表达的抑制
・４８・ 广 西 医 科 ｃ 学 Ｅ ２０１２ Ｆｅｂ；２９（１）ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＧＵＡＮＧ；ＸＩ Ｍ ｑｃＡＩ ＵＮＩ ＳＩＴＹ ＥＣ ＶＥＲ … ｕ’
腺相关病毒８型介导ｓｉＲＮＡ对前列腺癌雄激素受体表达的抑制
凌敏杜震宗 梁纲
（广西医科大学生物化学与分子生物学教研室 南宁 ５３００２１）
摘要 目的：研究腺相关病毒８型（ＡＡＶ８）介导的ｓｉＲＮＡ对前列腺癌雄激素受体（ＡＲ）表达的抑制作用。方法：针对ＡＲ设计
了４个不同的ｓｉＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ１、ｓｉＲＮＡ２、ｓｉＲＮＡ３、ｓｉＲＮＡ４）为实验组，并以病毒颗粒ＡＡＶ８为载体，转染到前列腺癌ＬＮＣａＰ
细胞中，提取总ＲＮＡ和总蛋白，分别用ＲＴ－ＰＣＲ和Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ检测ＡＲ ｍＲＮＡ和蛋白的表达，另设一不针对ＡＲ基因的无
意义片断作为阴性对照组，比较实验组与对照组间的差异。结果：各实验组ＡＡＶ８ Ａ ｓｉＲＮＡ（１～４）与阴性对照组相比较ＡＲ
ｍＲＮＡ表达水平明显下调，其中ｓｉＲＮＡ１组ＡＲ表达最低。相对于阴性对照组，各实验组的ＡＲ蛋白表达水平也均有不同程
度的下降，但以ｓｉＲＮＡ１组ＡＲ蛋白表达最低。结论：利用病毒颗粒ＡＡＶ８介导的ＲＮＡｉ技术能显著地抑制前列腺癌细胞中
ＡＲ基因的表达，为进一步的动物实验和临床药物研制打下了基础。
关键词ＡＡＶ８；小干扰ＲＮＡ；前列腺癌；雄激素受体
中图分类号：Ｒ７３０．５：Ｒ７３７．２５ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００５ ９３０Ｘ（２０１２）０１－００４８ ０２
前列腺癌是一种在中老年男性中较为常见的恶性疾病，
根据疾病治疗和发展过程分为激素依赖性和激素非依赖性。
早期观点认为仅激素依赖性前列腺癌与雄激素受体（ＡＲ）密
切相关 Ｊ，但后来的研究发现，激素非依赖性前列腺癌的生
长也与ＡＲ有密切关系，这些前列腺癌细胞内ＡＲ无明显减
少，甚至过表达 ］，可见无论是对于激素依赖性或非依赖性
前列腺癌，ＡＲ仍然是有效的治疗靶点。而ＲＮＡ干扰（ＲＮＡ
前列腺癌PTEN蛋白与雄激素受体的表达
・３１６・中国医科大学学报第４３卷第４期２０１４年４月ＪｏｕｍａｌｏｆＣｈｉｎａＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＶ０１．４３Ｎｏ．４ＡＰｒ２０１４
前列腺癌ＰＴＥＮ蛋白与雄激素受体的表达・论著・
孙健玮１，王剑松１，刘子超２，杨峻峰１，马辉１，郑立民３
（１．昆明医科大学第二附属医院泌尿外科，昆明６５０１０１：２．昆明学院生命科学与技术系，昆明６５０２１４；３．昆明医科大学第五附属医院泌尿外科，云南个旧６６１０００）
摘要目的探讨前列腺癌组织中张力蛋白同源第１０号染色体缺失的磷酸酶基因（ＰＴＥＮ）蛋白与雄激素受体（ＡＲ）的表达及其与临床分期的关系。方法用ＲＴ．ＰｃＲ方法分析３０例前列腺增生症和４１例前列腺癌穿刺取材组织的ＰＴＥＮ和ＡＲ表达，经
ｗｅｓｔｅｍｂｌｏｔ方法验证，分析其与临床分期的关系。结果与前列腺增生症比较，前列腺癌组织中胛ＥＮ表达显著降低（Ｐ＜
０．０１），且与，临床分期呈负相关（ｒ＝一０．９７２，Ｐ＜０．０１）；ＡＲ的表达在前列腺癌早期高于前列腺增生症（Ｐ＜０．０５），随肿瘤临床分期
的增高呈显著降低（Ｐ＜０．叭）。在前列腺癌Ｉ临床分期增高的进程中，ＰｒｌｌＥＮ与ＡＲ表达存在相关性（ｒ＝０．８８６，Ｐ＜０．０５）。结论随前列腺癌临床分期的增高，胛ＥＮ蛋白与ＡＲ表达呈显著减低，二者表达具有相关性。
关键词张力蛋白同源第１０号染色体缺失的磷酸酶基因；雄激素受体；前列腺癌
中图分类号Ｒ７３７．２５文献标志码Ａ文章编号０２５８—４６４６（２叭４）０３—０３１６—０４
网络出版地址ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｎｋｉ．ｎｅ以ｃｍｓ／ｄｅｌａｉｌ／２１．１２２７．Ｒ．２０１４０４２９．１４４０．０１２．ｈｔｍｌ
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PC—SPESⅡ对雄激素非依赖性前列腺癌裸鼠移植瘤的抑制作用
中国临床医学２００７年８月 第１４卷第４期 Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｉｎａ，２００７．Ｖｏ１．１４，Ｎｏ．４ ５３７
论著
ＰＣ—ＳＰＥＳⅡ对雄激素非依赖性前列腺癌裸鼠
移植瘤的抑制作用
刘宇军 张建平 郭剑明 张永康 王国民
摘要 目的：观察ＰＣ—ＳＰＥＳ１Ｉ对雄激素非依赖性前列腺癌（ＡＩＰＣａ）ＤＵ１４５和ＰＣ一３裸鼠移植瘤的疗效及血清ＩＬ一６表达的影 响。方法：雄性Ｂａｌｂ／ｃ—ｎｕ／ｎｕ裸小鼠１２８只，随机分成ＤＵ１４５、ＰＣ－３两组，每组再分为对照、ＰＣ—ＳＰＥＳ １Ｉ １２５、２５０、５００ ｍｇ・ ｋｇ－－・ｄ ４个剂量组，每组各１６只。接种第２天起按体重给药，共８周。观察成瘤潜伏期；每周测量肿瘤直径，根据体积（Ｌ× Ｗ×Ｈｘ ／６）变化，绘制肿瘤生长曲线；第２、４、８周用双抗体夹心ＡＢＣ—ＥＬｌＳＡ法检测血清ＩＩ 一６浓度，并取重要脏器观察不良 反应；８周末取肿瘤组织作病理学和透射电镜观察。结果：ＰＣ—ＳＰＥＳ １Ｉ可延长ＤＵ１４５成瘤潜伏期（Ｐ＝０．０２１），并显著抑制 ＤＵ１４５肿瘤生长（Ｐ＝０．０００９），第８周１２５、２５０、５００ ｍｇ・ｋｇ。 ・ｄ。 组的生长抑制率分别为２９．４１ 、４４．２ 和６６．１５ 。对 ＰＣ一３肿瘤的抑制作用随着剂量升高呈增强趋势，但无统计学差异（Ｐ＝０．０７８７）。ＤＵ１４５和ＰＣ一３组血清ＩＬ一６均呈剂量依赖 性降低（Ｐ≤０．００２或Ｐ＜０．０００１）。用药后ＤＵ１４５细胞表现为典型的凋亡征像，ＰＣ一３组线粒体显著减少。实验过程中未观 察到明显的不良反应。结论：ＰＣ—ＳＰＥＳⅡ对ＡＩＰＣａ有抗癌活性，抑制ＩＬ一６分泌、诱导凋亡可能是其重要的作用机理。 关键词 前列腺癌；雄激素非依赖性； 白介素一６； 草药混合剂；ＰＣ－ＳＰＥＳⅡ 中图分类号Ｒ７３７、２５ 文献标识码 Ａ
Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＰＣ－ＳＰＥＳ ＩＩ ｏｎ Ａｎｄｒｏｇｅｎ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｓｅｒｕｍ Ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ＩＬ一６ ｏｆ Ｎｕｄｅ Ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ＤＵ１ ４５ ｏｒ ＰＣ一３ Ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ Ｌ 己，Ｙｕｊ ｕｎ ＺＨＡＮＧ Ｊｉａｎｐｉｎｇ ＧＵＯ Ｊｉａｎｍｉｎｇ ＺＨＡＮＧ Ｙｏｎｇｋａｎｇ