2023年G蛋白耦联雌激素受体在心血管系统中作用的研究进展
胆碱能受体的分类
胆碱能受体的分类
胆碱能受体是一类重要的神经递质受体，主要分为两大类: 离子
通道型胆碱能受体和七膜蛋白型胆碱能受体。
离子通道型胆碱能受体（nAChR）是一种在神经系统中广泛存在的
离子通道受体，又称为离子型胆碱能受体。
它由五个亚单位组装而成，包括α、β、γ、δ、ε等次单元。
nAChR 是快速作用的离子通道受体，其主要功能是调节神经细胞之间的传递信息速度，促进神经递质
释放。
七膜蛋白型胆碱能受体（mAChR）是一种G蛋白耦联七转膜受体，
主要分布在脑干、大脑皮层和周围器官等部位。
mAChR 可以调控细胞
的内分泌功能、心血管系统、呼吸道、肠胃道等生理过程。
mAChR可进一步细分为M1，M2，M3，M4，M5几种亚型，各有不同的分布和功能。
其中M1型mAChR主要分布在海马、前额叶等脑区，参与学习和记忆等
认知功能。
M2型在心脏、肺等器官中主要抑制乙酰胆碱释放，调节心
跳和呼吸。
M3型主要作用于平滑肌，促进消化道蠕动和分泌物的排出。
M4、M5则分布于多个脑区和外周器官，参与各种生理过程的调节。
总的来说，胆碱能受体在神经系统和外周器官中都发挥着重要的
作用。
对于疾病的治疗和药物研发具有重要参考价值。
因此，深入了
解胆碱能受体的分类、分布和功能，有助于更好地理解神经生物学、
疾病发生机理等领域的研究。
肾素-血管紧张素系统在急慢性肾损伤发病机制中作用的研究进展
·203· E-mail:zgqkyx@•临床诊疗提示•基金项目：河北省自然科学基金资助项目（H2017405017）075000河北省张家口市，河北北方学院微循环研究所*通信作者：赵自刚，教授，硕士生导师；E-mail ：zzghyl@126.com肾素-血管紧张素系统在急慢性肾损伤发病机制中作用的研究进展金玉杰，刘圣君，赵自刚*【摘要】 肾组织含有肾素-血管紧张素系统（RAS ）的所有成分，RAS 成分变化在肾脏疾病的发生、发展中发挥着重要的作用。
血管紧张素转化酶（ACE ）抑制剂及血管紧张素受体拮抗剂已应用于肾脏病的治疗。
本文对肾组织RAS 的组成及其两条关键轴ACE-血管紧张素（Ang ）Ⅱ-AT1R 和ACE2-Ang (1-7)-Mas 相关G 蛋白耦联受体（MasR ）平衡在急慢性肾损伤发病机制中的作用进行综述，从调节RAS 平衡入手，为防治急慢性肾损伤提供参考。
【关键词】 急性肾损伤；肾素-血管紧张素系统；发病机制；综述【中图分类号】 R 692.5 【文献标识码】 A DOI ：10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.145金玉杰，刘圣君，赵自刚.肾素-血管紧张素系统在急慢性肾损伤发病机制中作用的研究进展［J ］.中国全科医学，2018，21（2）：203-206.［ ］JIN Y J ，LIU S J ，ZHAO Z G.Novel advances in the role of renin-angiotensin system in the pathogenesis of acute andchronic kidney injury ［J ］.Chinese General Practice ，2018，21（2）：203-206.Novel Advances in the Role of Renin-angiotensin System in the Pathogenesis of Acute and Chronic Kidney Injury JINYu-jie,LIU Sheng-jun,ZHAO Zi-gang *Institute of Microcirculation,Hebei North University,Zhangjiakou 075000,China*Corresponding author: ZHAO Zi-gang,Professor,Master supervisor;E-mail: zzghyl@【Abstract 】 The components of renin-angiotensin system (RAS) in the renal tissue play an important role in thedevelopment of renal diseases.The angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI) and angiotensin receptor blockers (ARBs) have been applied to the treatment of kidney disease.We reviewed the components of RAS in the renal tissue,and the role of the balance between angiotensin converting enzyme (ACE)-angiotensin (Ang)Ⅱ-type 1 receptor (AT1R) axis and ACE2-Ang(1-7) - MasR axis in the pathogenesis of acute or chronic kidney injury,with a view to providing a reference for the treatment of acute and chronic kidney injury via the regulation of RAS balance.【Key words 】 Acute kidney injury;Renin-angiotensin system;Pathogenesis;Review 肾素-血管紧张素系统（RAS ）在维持血压、水电解质平衡等生理过程中发挥着重要作用，RAS 失衡是一些疾病发生、发展的主要机制。
第七章 激素及其作用机制
三磷酸肌醇( inositol 1, 4, 5 triphosphate,IP3 ) 蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)
2)DAG、IP3的生物合成
※cAMP - PKA pathway
组成：
胞外信息分子、受体、G蛋白、cAMP、 腺苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC) 蛋白激酶 A (protein kinase A,PKA)
1）cAMP 的合成与分解
NH2 N
O OH
O OH
O N O N
N
HO P O P O P O CH2
②两种构象：
活化型: 非活化型: α -GTP α β γ -GDP
GPCRs
L
G-proteins
G
Effector
Signal
H
腺苷酸环化酶（AC）
R Ｒ
β β
α
γ
A A C C
GDP
cAMP
γ
GTP
ATP
③ Ｇ蛋白种类及功能
Ｇ蛋白的类型 Ｇs Ｇi Ｇp Ｇo* ＧT * *
PKC 对基因的早期活化和晚期活化
IP3、Ca2+—钙调蛋白激酶途径
α1肾上腺素受体 内皮素受体 血管紧张素Ⅱ受体 与Gpα结合 PLCβ
质膜上的磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）
IP3
肌浆网上的IP3操纵的钙通道开放 释放钙离子
DAG
作为第二信使调 节细胞多种功能
与钙调蛋白结合 发挥生物学效应
G蛋白耦联胆汁酸受体激动剂INT777通过激活AMPK信号通路抑制施万细胞成髓鞘过程
南通大学学报(医学版)Journal of Nantong University (Medical Sciences) 2021 : 41 (1)6・D0I:10.16424/32-1807/r.2021.01.002G 蛋白耦联胆汁酸受体激动剂INT777通过激活AMPK 信号通路抑制施万细胞成髓鞘过程*关晋东：丁杰，刘晓宇，孙诚**** ［基金项目］国家自然科学基金青年基金资助项目(81701222)** ［作者简介］关晋东，男，汉族，生于1995年10月，山西省晋城市人，硕士在读，研究方向:外周神经发育及损伤修复机制的研究。
*** ［通信作者］ 孙诚，电话**************,E-mail: ********************.cn(南通大学教育部/江苏省神经再生重点实验室/神经再生协同创新中心，南通226001)［摘 要］目的：研究G 蛋白耦联胆汁酸受体(G-protein-coupled bile acid receptor 1, GPBAR1,同时也被称为TGR5) 特异性激动剂6琢-乙基-23(S)-甲基胆酸［6 alpha-ethyl-23(S)-methylcholic acid, INT777［对原代施万细胞髓鞘形成的影响并初步探讨其可能的作用机制遥方法:用5 滋mol/L 的INT777处理二丁酰环腺苷酸(dibutyryl cyclic adenoslne phosphate, dbcAMP )诱导分化原代施万细胞成髓鞘模型，用免疫印迹(Western Blot )方法检测髓磷脂蛋白表达量的变化遥同时，提取 施万细胞总核糖核酸后用定量聚合酶链式反应试验检测INT777对髓鞘形成过程相关分子基因表达的影响遥另外，用Western Blot 方法检测INT777对单磷酸腺苷活化蛋白激酶/核糖体蛋白S6激酶(adenosine 5'-monophosphate-activatedprotein kinase/ribosomal S6 kinase, AMPK/S6K )信号途径的影响遥结果:在dbcAMP 诱导分化原代施万细胞成髓鞘过程中，5 滋mol/L INT777的处理抑制了髓鞘早期生长因子20,八聚体结合转录因子6,髓磷脂蛋白的表达，且5滋mol/L INT777 处理激活了 AMPK 的活性，抑制了雷帕霉素作用靶点信号通路遥结论：INT777抑制dbcAMP 诱导的施万细胞成髓鞘过程，这种抑制作用可能是通过激活施万细胞AMPK 活性、抑制S6K 活性实现的遥［关键词］施万细胞曰髓鞘曰6琢-乙基-23(S)-甲基胆酸曰单磷酸腺苷活化蛋白激酶［中图分类号］R338.1 ［文献标志码］A ［文章编号］1674-7887(2021)01-0006-05G-protein-coupled bile acid receptor agonists INT777 inhibits myelination of Schwann cells byactivating AMPK signaling pathway*GUAN Jindong **, DING Jie, LIU Xiaoyu, SUN Cheng ***('Key Laboratory of Neuroregeneration of Jiangsu and Ministry ofEducation, Co-innovation Center of Neuroregeneration, Nantong University, Nantong 226001)［Abstract ］ Objective: To investigate the effects of G-protein-coupled bile acid receptor 1(GPBAR1, also known as TGR5)specific agonist 6 alpha-ethyl-23(S)-methylcholic acid(INT777) on myelination in primary Schwann cells and the underlying mechanisms. Methods: Primary Schwann cells were treated with 5 滋mol/L INT777 and dibutiryl cyclic adenoslne phosphate (dbcAMP), and the changes of myelin protein zero were detected by Western Blot. Meanwhile, the total RNA was extractedfrom Schwann cells and quantitative real time polymerase chain reaction was employed for detecting myelin gene expression. In addition, the effect of INT777 on the adenosine 5' -monophosphate -activated protein kinase/ribosomal protein S6 kinase (AMPK/S6K) signaling pathway was examined by Western Blot. Results : Treatment with 5 滋mol/L INT777 inhibited theexpression of myelin early growth response -2, octamer -binding transcription factor 6, and myelin protein zero during dbcAMP-induced myelination of differentiated Schwann cells, and treatment with 5 滋mol/L INT777 activated AMPK activity and inhibited mTOR signaling pathway. Conclusion: INT777 attenuates dbcAMP-induced myelination of Schwann cells, whichmay be achieved by activating AMPK and inhibiting S6K activity.［Key words ］ Schwann cell; myelination; 6 alpha-ethyl -23(S)-methylcholic acid; adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase外周神经系统(peripheral nervous system, PNS) 在机体内分布广泛且起到介导靶器官与中枢神经系 统信号传递的重要作用。
Piezo1离子通道在心血管病中的作用
•综述•PleZ〇l离子通道在心血管病中的作用吴霁.李萍南昌大学第二附属医院心血管内科，江西南昌330006机械信号转导是生理和病理条件下，细胞对各种 机械力的基本反应:1]。
细胞膜上离子通道的开放是机械力激活细胞信号的最早反应.参与机械转导的分子有机械敏感性离子通道、整合素、G蛋白耦联受体、细 胞骨架等。
Piezo蛋白是2010年发现的机械敏感性离子通道，是目前细胞机械力学研究热点。
不同的机械 信号.包括戳刺、拉伸、挤压力、剪切力均可使细胞膜上Piezo离子通道激活。
Piezo蛋白是一种非选择性阳离 子通道•可以引起钾、钠、钙离子内流.主要是钙离子内 流，引起细胞去极化[2:.参与胚胎发育、肿瘤转移、心室 重构、动脉粥样硬化、血压调节、骨质疏松等病理生理过程。
本文主要综述Piezol在心血管相关疾病—高 血压、动脉粥样硬化、心力衰竭和心律失常中的作用。
1P ie z o的结构和功能Piezo蛋白是Coste等[3]于2010年发现.他们通过 小干扰 RNA(small interfering R N A，siRNA)干扰小 鼠神经母细胞瘤Neur〇2A细胞•验证73个基因对机 械诱导的电流影响.发现敲除和Fuw38B基 因时对电流影响最大，并确定这2种基因编码的蛋白质是离子通道蛋白，命名为Piezol和Piezo2。
Piezo由希腊语“piesi”而来，意思为“压力”。
Pi e z o蛋白是一类 高度保守的离子通道蛋白.存在于细菌、古细菌、线虫、植物m，参与多种机械信号转导，包括触觉、本体感觉、血管发育和呼吸等生理过程。
P iezol蛋白是由2 500 多个氨基酸组成的大分子蛋白，是目前发现分子量最大的离子通道蛋白，具有38个跨膜螺旋组成的三叶结构，胞外结构域类似于三个远端叶片和一个中心帽。
这些跨膜螺旋片段形成三个外翼。
三个外翼包围离子 传导的中央孔模块.中央孔模块由外螺旋、C端胞外结 构域、内螺旋和C端胞内结构域组成，C端胞外结构域 形成了带有负电荷残基的“帽”结构，决定了阳离子人孔道而非阴离子-w(图1)。
MN样作用
M样作用和N样作用M样作用：拟胆碱药直接作用或间接地激动M受体，产生与兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用。
主要表现为（1）对心血管系统的抑制（心率减慢，心肌收缩力减弱，血管扩张，血压下降等）（2）平滑肌兴奋（胃肠道，支气管，泌尿道，子宫等平滑肌收缩）（3）虹膜括约肌和睫状肌收缩，引起瞳孔缩小，眼内压降低，调节痉挛和处于近视状态等。
N样作用：指胆碱药直接或间接地激动植物神经上的N1胆碱受体和运动神经终板膜上的N2受体，产生与兴奋全部植物神经节和运动神经相似的效应，同时还能激动肾上腺髓质嗜铬细胞上的N1胆碱受体，使之释放肾上腺素。
由于许多器官是受胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经支配的，它们在功能上又是相互拮抗的，因此，在全部神经节兴奋时，节后胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经也都同时兴奋，因而作用比较复杂。
通常，平滑肌和腺体是以胆碱能神经支配占优势，而心血管系统则以去甲肾上腺素能神经支配占优势。
所以N样作用一般表现为：平滑肌收缩，腺体分泌增加，心率加快，心肌收缩力增强，小血管收缩和血压升高等。
眼睛的睫状肌和虹膜也以胆碱能神经支配占优势，N样作用表现为缩瞳和调节痉挛。
另外，激动终板膜上的N2受体，引起骨骼肌收缩。
乙酰胆碱受体包括两种：毒蕈碱型受体（M受体），产生副交感神经兴奋效应，既心脏活动抑制，支气管胃肠平滑肌和膀胱逼尿肌收缩，消化腺分泌增加，瞳孔缩小等。
阿托品为毒蕈碱受体阻断剂。
烟碱型受体（N受体），N1位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的节后神经元兴奋，N2受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电位，导致骨骼肌兴奋。
六烃季胺主要阻断N1受体功能，筒箭毒碱阻断N2受体功能。
胆碱能受体和肾上腺素能受体传出神经系统包括自主神经系统和运动神经系统。
植物神经又分为交感神经（sympathetic nerve）和副交感神经（parasympathetic nerve）。
自主神经自中枢神经系统发出后，都要进入神经节，更换神经元，然后到达所支配的效应器，因此自主神经有节前纤维和节后纤维之分。
雌激素膜性受体GPR30在子宫内膜癌变过程中的表达及临床意义
中 Ｇ Ｒ ０的 阳性 表 达 率 分 别 为 １ ． 、５０ 、４ ０ ， 间 比较 差 异 有 统计 学 意 义 （ ＜ Ｏ０ １ ， 组 显 著 高 于 Ｐ３ ０ ０ ４ ． ７ ． ％ 组 Ｐ ． ０ ） ＡＨ
正 常组 （ ＜ Ｏ ０ ） Ｅ Ｐ ． ５ ， Ｃ组 显 著 高 于 ＡＨ 组 （ ＜ ０ ０ ） Ｇ Ｒ ０表 达 与 Ｅ Ｐ ．５ ；Ｐ ３ Ｃ患 者 的 年 龄 、 术 一 理 分 期 、 手 病 肌层 浸 润 深 度 、 瘤 大 小 、 巴结 转 移 情 况 无关 （ ＞ ０ ０ ）但 与组 织 学 类 型 、 织 病 理 学 分 级 有 关 （ 肿 淋 Ｐ ．５ ， 组 Ｐ＜ ０ ０ ）Ｅ ． ５ ； Ｃ组 ５年 总 体 生存 率 为 ８ ． ， Ｒ ０高表 达 组 ５年 生 存 率 显 著 低 于 低 表 达 组 （ ６ ６ Ｖ ６ ８ ， ５ ７ ＧＰ ３ ６ ． Ｓ９ ． Ｐ＜ ０ ０ ） Ｉ／ ． ５ ； Ⅱ期 Ｇ Ｒ３ Ｐ ０ 低 表 达 和 高 表 达 组 ５年 生存 率 差 异 有 统 计 学 意 义 （０ ． Ｖ ３９ ， ０ ０ ） 且 Ⅲ期 ＧＰ ３ １０ ０ Ｓ８ ． Ｐ＜ ． ５ ， Ｒ ０高 表 达 组 ５年 生
Ａ Ｓ Ｒ Ｃ ： ｊｃｉ Ｔｏｅ ｐｏｅｔｅｅ ｐｅｓ ｎａ ｄｃ ｎｃｌ ｉｎｆ ａ ｃ ｆ ｒｔｉ—ｏ ｐｅ Ｂ Ｔ Ａ Ｔ Ｏｂｅｔ ｅ ｖ ｘ ｌｒ ｈ ｘ ｒｓｉ ｎ ｌ ｉ ｇ ｉｃｎ ｅｏ ｐ ｏｅ ｃ ｕ ｌ ｏ ｉ ａｓ ｉ Ｇ ｎ ｄ
ｒ ｃ ｐｔ ０（ ｅ ｅ ｏｒ３ ＧＰＲ３ ０）ｄｕ ｉ ｇ ｃ ｒ ｉ ｇ ｎ ｓｓ ｏ ｎ ｍｅ ｒ ｕ ｒｎ ａ ｃｎｏ ｅ ｅ ｉ ｆｅ ｄｏ ｔ ｉ ｍ．Ｍ ｅ ｈ ｄ Ｔｈ ｘ ｅ ｓｏ ｔｏ ｓ ｅ ｅ ｐｒ ｓ ｉ ｎ ｏｆＧＰＲ３ ０
生理学重点
G蛋白耦联受体主要包括G蛋白耦联受体、G蛋白、G蛋白效应器和蛋白激酶等。
G蛋白耦联受体G蛋白耦联受体是指激活后作用于与之耦联的G蛋白，然后引发一系列以信号蛋白为主的级联反应而完成跨膜信号转导的一类受体。
G蛋白耦联受体所触发的信号蛋白之间的相互作用主要是系列生物化学反应过程，故也称促代谢型受体。
(1)配体种类:包括儿茶酚胺、5-羟色胺、乙酰胆碱、氨基酸类递质以及几乎所有的多肽和蛋白质类递质和(或)激素(钠尿肽家族除外),还有光子、嗅质和味质等。
(2)分子结构特征:由形成7个跨膜区段单条多肽链构成(故又称7次跨膜受体),每个跨膜区段由高度保守的20~27个氨基酸残基构成a-螺旋结构。
其位于胞外的N末端或跨膜区形成配体结合域,位于胞内侧的C末端和连接跨膜区段的胞内环形成G蛋白结合域，受体被配体激活后,通过改变分子构象而结合并激活G蛋白。
第二信使是激素、神经递质、细胞因子等细胞外信使分子(第一信使）作用于膜受体后产生的细胞内信使分子，一般指由G蛋白激活的效应器酶再分解细胞内底物而产生的小分子物质。
(1)种类:环-磷酸腺苷(cAMP)、三磷酸肌醇(IP,)二酰甘油(DG)、环-磷酸鸟苷(cCMP)、Ca3、花生四烯酸(AA)及其代谢产物等。
2)主要作用:调节各种蛋白激酶和离子通道,通过产生以靶蛋白磷酸化和构象改变为特征的级联反应、调控基因表达、改变膜电位,进而导致细胞功能的改变。
蛋白激酶是一类将ATP分子上的磷酸基团转移到底物蛋白而产生蛋白磷酸化的酶类。
被磷酸化的蛋白质因生物学特性变化而触发磷酸化级联反应或直接改变蛋白质功能,并影响细胞的功能。
由第二信使激活的蛋白激酶常称为第二信使依赖性蛋白激酶,如cAMP依赖性蛋白激酶即蛋白激酶A(PKA)、Ca依赖性蛋白激酶即蛋白激酶C(PKC)等。
信号转导通路G蛋白耦联受体介导的信号转导通路包括AC-cAMP、PLC-IP,和DG、Ca*通路,以及PLA,PDE、调节离子通道等通路。
泛素-蛋白酶体与心血管疾病研究新进展
万方数据
・７０・
泛素一蛋白酶体与心血管疾病研究新进展 位到细胞核外，参与调节心肌细胞肥厚和凋亡。许多转录因 子如：Ｃ．ＪＵＮ和Ｃ—ＦＯＳ等也可作为ＵＰＳ底物参与心肌肥厚 效应或肌肉分化、发育时序的调节。
４
缺失小鼠均于出生前死亡，ＭＤＭ：过表达可明显抑制肾上腺 素刺激心肌细胞肥大并延长细胞寿命＂Ｊ。ＸＩＡＰ作为凋亡抑 制因子家族一员通过Ａｐａｆ－１选择性阻止ｃａｓｐａｓｅ依赖性凋亡 途径，Ａｐａｆ－１水平升高可迅速阻止ｃａｐｓｐａｓｅ依赖的心肌细胞 凋亡过程，Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ等∞ｏ推测ＵＰＳ参与上述过程，在缺血再 灌注等情况下对心肌细胞起保护作用。ＨＣＥＴ家族Ｎｅｄｄ４ 样泛素连接酶通过下调Ｎａ。１．５通道蛋白表达，降低膜表面 钠通道密度，参与长ＱＴ综合征和Ｂｒｕｇａｄａｓ综合征等疾病发 生发展过程０７ｊ。而Ｖａｎ等旧１发现Ｎｅｄｄ４－２基因缺失可导致 盐敏感性高血压。 ２．２心脏特异性蛋白酶早期研究认为蛋白酶在不同细胞 内结构及功能较保守，变化较小，实际基于蛋白质组学技术 发现，不同组织细胞内均含有一定数量的特定蛋白酶（３０— ５０种不等）。经过选择性接合或翻译后修饰加工成的特异 性心脏蛋白酶至少有３４个亚型，参与调节特定细胞溶解，对 维持心肌细胞正常功能至关重要【９Ｊ。同时，心肌蛋白酶体相 关因子如：蛋白激酶Ａ等，可以通过改变蛋白酶活性，增强 其对心脏作用多样性¨…。抑制心脏蛋白酶，在特定情况下 表现出一定的心脏保护作用。 ３心脏组织中ＵＰＳ底物 ３．１结构蛋白 肌纤维蛋白和连接蛋白像其他细胞内蛋白
解，经Ｌａｃｔａｃｙｓｔｉｎ处理的肌细胞ＭＨＣｓ半衰期可由２２ ｈ延长
至４３ ｈ。心肌内Ｃｘ４３、Ｃｘ４５和Ｃｘ３７等连接蛋白降解主要通
过两种途径即：溶酶体和蛋白酶体途径。Ｃｘ４３可通过ＭＡＰＫ 和ＰＫＣ依赖的磷酸化途径泛素化，而且这种途径明显优于网 格蛋白依赖的内在化途径。Ｈｉｃｋｅ等¨¨推测Ｃｘ４３泛素化在 将其靶向转运至溶酶体过程中发挥重要作用。 ３．２信号通路蛋白和转录因子先前研究认为细胞表面蛋 白（包括受体）主要通过溶酶体途径降解。近年发现许多膜 蛋白受体可经ＵＰＳ途径降解。泛素连接酶ＭＤＭ：既可催化 ｐ：－肾上腺素能受体泛索化，也可直接作用于Ｂ一抑制蛋白，使 其泛素化，后者是３２－肾上腺素能受体内在化必需条件。 ＭＤＭ，还可促进Ｐ。转移出核，泛素化其蛋白并将其降解。 Ｋｒａｐｐｍａｎｎ等¨２Ｊ发现ＵＰＳ通过ＪＮＫ、ＪＡＫ—ＳＴＡ通路、Ｂｃｌ－２家 族、Ｓｍａｃ／ＤＩＡＢＬＯ和ｌＡＰ．１等调节凋亡蛋白和非凋亡蛋白表 达，参与细胞凋亡过程。心肌灌注蛋白酶抑制剂ＭＧＢ２可通 过稳定Ｓｍａｃ／ＤＩＡＢＬＤ激活ｃａｓｐａｓｅｓ Ｌｌ“，诱导心肌细胞凋亡。 ＵＰＳ参与调节转录因子移位并改变其活性。转录因子ＮＦ— ｋＢ位于胞浆内与抑制因子ＩｋＢ相互作用。正常情况下ＮＦ－ Ｋｂ处于失活状态，一旦心肌细胞受到刺激（如心肌梗死等）， 细胞因子释放并激活ＩｋＢ激酶复合物，ＩｋＢ蛋白磷酸化。后 者泛素化后被２６Ｓ蛋白酶体降解，从而促进ＮＦ－ｋＢ释放并移
蛋白激酶A与蛋白激酶C的研究进展
蛋白激酶A与蛋白激酶C的研究进展Document serial number【UU89WT-UU98YT-UU8CB-UUUT-UUT108】蛋白激酶A与蛋白激酶C的研究进展摘要：蛋白激酶A（PKA）与蛋白激酶C（PKC）是参与细胞信号转导的两类物质。
PKA全酶是四聚体，由两个调节亚基R和两个催化亚基C组成，PKC均为单链多肽，分为3类。
PKA参与的信号通路以cAMP为第二信使，而PKC参与的信号通路却以DAG和IP3为信使。
这两个信号通路都是由G蛋白耦联受体所介导的，都能调控基因的转录，而在这个过程中，PKA进入细胞核，PKC则与质膜结合。
关键字：蛋白激酶A（PKA）蛋白激酶C（PKC）第二信使磷酸化1前言蛋白激酶是一类在胞内信使依赖的、在蛋白质磷酸化过程中起中介和放大作用并帮助完成信号传递过程的酶。
蛋白激酶负责将磷酸基团转移到特定底物蛋白上，这类酶用 ATP 或GTP作为磷酸基团的供体，而蛋白质中的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸作为磷酸基团的受体。
目前己发现在真核细胞内有400多种蛋白激酶，它们催化多种功能蛋白，如酶、受体、运输蛋白、调节蛋白、核内蛋白等。
功能蛋白通过磷酸化和去磷酸化，发生构象互变，导致功能蛋白的活性、性质的改变，从而调节细胞各个生命活动过程。
本文简要介绍蛋白激酶大家族中其中的两类：蛋白激酶A与蛋白激酶C。
蛋白激酶A(PKA)又叫cAMP依赖性蛋白激酶，是Kerbs等人在继sutherland 等人提出cAMP第二信使的概念之后，在研究糖原的代谢过程中发现的．是普遍存在于动物体内的一种蛋白激酶。
近年来，cAMP作为第二信使的研究较多，有学者已经从分子水平上研究cAMP与人类疾病的关系，如细胞的异常生长和增殖等。
蛋白激酶A特别是蛋白激酶A Iα(PKA Iα)作为cAMP的主要调节分子，在癌细胞系、原发性肿瘤和增生过度的细胞中呈过度表达。
蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)是细胞信号转导途径中的重要递质。
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2023年G蛋白耦联雌激素受体在心血管系统中作用的研究迸展G蛋白耦联雌激素受体（Gprotein-coup1edestrogenreceptor,GPER）是雌激素的膜受体，与介导慢信号的经典雌激素核受体不同的是，它介导快速信号传递，其作用的发生仅需数分钟。
这种快速作用使得GPER的研究（尤其在心血管系统方面）备受关注。
GPER被激活后不仅可改善脂质代谢和线粒体功能障碍，还能减轻炎症和氧化应激反应，平衡自噬，甚至逆转一些心血管疾病的病理生理改变以促进心功能的恢复，对防治心血管系统疾病具有重要意义。
了解GPER在心血管系统疾病方面的影响及机制可为今后相关研究带来一些新思路。
1、GPER选择性配体除雌激素外，GPER还具有激动剂（G1）和拮抗剂（G15、G36）两类主要高选择性配体。
G1、G15和G36结构相似，均是二氢唾琳类衍生物,与GPER 亲和力高。
但不同的是,G1结构中具有乙酮，后者参与形成氢键从而激活受体；而G15和G36的结构中缺乏这种重要的乙酮部分,导致与GPER结合后无法形成氢键而产生无活性化合物。
作为GPER激动剂，G1能够在经典雌激素受体存在的复杂环境下选择性激活GPER,因此它具有相对高的特异性并常被用于研究GPER在各种组织与器官中的作用与机制。
近期有文献表明，GPER与伴侣蛋白形成一种细胞质膜上的复合物，这种复合物的出现可能是GPER与G1或雌激素结合后表现出生物活性的原因,而非受体和配体的直接结合。
尽管如此,G1和雌激素可激活GPER并产生生物活性的作用仍然存在。
此外,Dennis等先后发现G15和G36属于GPER拮抗剂二者在抑制GPER功能方面具相似的效力。
在结构上，G15缺少乙酮基团，而G36则以异丙基取代乙酮基团,这可能是G36比G15对GPER具有更高选择性的原因。
GPER选择性配体广泛应用于各种器官、组织的研究，使GPER的功能更为清晰,也为之后GPER在心血管系统中的研究奠定基础。
2、GPER信号转导GPER发挥生物学效应有赖于表皮生长因子受体(epiderma1growthfactorreceptor,EGFR∖研究发现，当GPER与雌激素或其他配体结合后，激活耦联的G蛋白，使G蛋白解离出G娅基和GBY二聚体，随后GBY二聚体激活Src家族相关酪氨酸激酶，进而活化基质金属蛋白酶，促进肝素结合表皮生长因子释放，后者又通过反向激活EGFR,活化下游包括促细胞内环磷酸腺昔释放、活化磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(phosphatidy1inosito13kinase/proteinkinaseB,PI3K∕Akt)轴、启动丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase z MAPK)级联放大反应、Ca2+动员等多条信号通路，从而实现GPER对各种信号通路的激活，并释放第二信使，促进细胞增殖和蛋白合成而发挥生物学效应。
尽管有报道称GPER可以起到抑制肿瘤生长的作用，如激活GPER可磷酸化胞外调节蛋白激酶1/2(extrace11u1arregu1atedproteinkinases1/2,ERKI/2),而细胞质ERK1/2的激活可抑制细胞核中的存活与增殖信号，抑制卵巢癌细胞的增殖和迁移；但亦有学者发现，GPER介导的促生长作用也可能与结肠癌、肺癌等癌症细胞生长有关。
有关GPER在肿瘤生长方面产生的不同作用是否存在组织相关性还需进一步深入研究。
3GPER在心血管系统中的作用近年发现心肌细胞中特异性的GPER缺失可导致心脏重塑和心衰发生；而激活GPER则可使心脏免受如心肌缺血再灌注(ischemiareperfusion,IR)损伤等应激伤害，GPER在心血管系统方面的作用有助于防止心肌肥大、心肌纤维化(myocardia1fibrosis z MF)等的病理生理改变的发生。
3.1GPER与冠心病心肌供血主要来源于冠状动脉，动脉粥样硬化(atherosc1erosis,AS)使冠状动脉狭窄导致心肌缺血，形成冠心病，后者是发生心血管不良事件的主要病因，且年轻化趋势严重。
而低密度脂蛋白(IOWdensity1ipoprotein,1D1)的增多与冠状动脉血管的炎性损害是导致AS的重要因素。
在小鼠AS模型中观察到，GPER表达的缺失使体内总胆固醇和1D1水平显著升高，巨噬细胞和T细胞等炎症细胞显著增加，而促进血管扩张的一氧化氮(nitrousoxide z NO)活性明显降低，导致AS程度更为严重。
相反，使用GPER选择性激动剂G1后，体内1D1水平和炎症程度得到改善，并且一氧化氮合酶(nitrousoxidesynthase z NOS)受到激活，冠状动脉血管张力得到调节。
Ghaffari等发现，GPER被雌激素活化后可通过激活EGFR降低B类I型清道夫受体的表达，从而抑制内皮细胞对1D1的胞吞作用；同时他们还发现冠状动脉内皮细胞中GPER含量较高，说明GPER对冠状动脉具有高选择性,进一步证实了GPER的抗冠状动脉AS作用。
而Fu等的研究则表明，GPER受到激活后磷脂酶CYff1速发生磷酸化，释放Ca2+并改变网格蛋白依赖的胞吞途径，影响前蛋白转化酶（枯草溶菌素转化酶9）对1D1受体的降解作用，达到提高1D1清除率的目的。
还有研究发现，山奈酚（-种雌激素调节剂）可上调GPER的表达，从而激活下游PI3K∕Akt信号通路,继而减弱氧化1D1（oxidized1ow-densityIipoprotein z ox-1D1）带来的炎症、细胞凋亡等损害，降低AS斑块的形成，且主动脉内皮细胞中ox-1D1的增加将下调GPER表达。
然在血管平滑肌细胞中，ox∙1D1的增加反而上调GPER表达目依普利酮正是通过抑制GPER对EGFR的激活，减少血管平滑肌细胞的过度增殖和迁移并发挥抗ox-1D1的作用，从而实现抗AS作用。
上述实验均是在体外细胞水平上进行，不同的实验结果是否与细胞组织来源不同，或是否与所给药物不同有关，有待我们进一步探索。
但多数研究结论表明，GPER可通过降低1D1从而改善AS。
有关GPER减轻冠状动脉血管炎性损害的相关研究证实，GPER通过抑制NF-KB信号通路以减少细胞间黏附，且明显降低主动脉弓AS病变区域的CD68细胞（巨噬细胞）和CD3细胞（T细胞）等炎症细胞积聚等方式减轻炎症反应、减少斑块聚集；也可通过激活PI3K∕Akt信号通路，使细胞凋亡相关蛋白B淋巴细胞瘤2水平升高f B淋巴细胞瘤2相关X蛋白水平降低来抑制血管内皮细胞凋亡，以恢复受损血管功能。
在其他组织器官的研究同样表明GPER的抑炎效应，如胰岛素样生长因子T通过GPER抑制星形胶质细胞中环氧化酶2和诱导型NOS的上调产生抗炎作用；染料木黄酮通过GPER抑制脂多糖诱导的小胶质细胞炎症反应；GPER可上调锌指蛋白A20的表达来抑制异位性皮肤炎或治疗过敏性炎症反应等。
这些研究均进一步说明GPER在抑制炎症反应中的作用。
3.2GPER与心肌IR损伤心肌缺血后，再灌注治疗是拯救垂死心肌的有效方法，然缺血心肌在恢复血液再灌注后，所蓄积的代谢产物反而加重细胞线粒体功能障碍，引起细胞死亡,致使心肌梗死(myocardia1infarct z MI)范围扩大，造成心血管功能的进一步损害。
减少MI面积和缓解线粒体功能障碍可有效改善心肌IR损伤，发挥围手术期心肌保护作用。
IbaRez等预先在雌性去卵巢(Ovariectomized,OVX)大鼠体内加入G1以激活GPER后再建立大鼠离体心肌IR模型，发现MI面积减少，同时左心室功能得到了有效恢复,说明GPER可产生心肌保护效应。
有研究证实G1可以改善线粒体持续除极的状态和钙保留能力，而保持线粒体活性是维持心肌正常功能的重要因素。
Feng 等在雌性OVX大鼠在体心肌IR模型中发现，心肌再灌注时激活GPER可介导MAPK信号通路进而减少MI面积,并且证实GPER可增加线粒体对Ca2+的耐受性以及降低线粒体自噬水平从而改善线粒体功能障碍,进一步说明GPER的抗心肌IR损伤作用。
此外,CPB是心血管手术不可或缺的部分，期间易发生心肌IR损伤。
通过向小鼠离体心脏IR模型的停搏液中加入G1可以改善衰老心肌的缺血耐受性，有效降低心肌IR损伤。
一方面，GPER经上述机制可改善线粒体的功能障碍；另一方面，GPER可通过启动MAPK信号通路途径，增加线粒体内膜量并减少活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)和炎症物质的释放进而发挥改善线粒体功能障碍的作用。
其中，ROS的主要来源之一还原型辅酶∏氧化酶(nicotinamideadeninedinuc1eotidephosphateoxidase z Nox)可被GPER 所抑制，Nox亚型包括NOX1~Nox50Ogo1a等发现，GPER选择性激动剂G1可刺激细胞内环磷酸腺昔的表达进而抑制NOX4活性,达到减少ROS,产生抗氧化的作用，继而发挥抗线粒体功能障碍的效应。
另有研究报道，GPER 拮抗齐IJG36可能通过抑制PI3K途径选择性降低Nox1的表达，但不影响Nox4的表达，同样也减少了ROS的产生。
上述关于GPER激动剂或抑制剂均可降低ROS生成的原因,可能与GPER选择性配体作用于Nox的亚型结构不同有关。
值得注意的是，G1和G36均通过选择性结合的方式作用于NOX亚型，二者可能互不干扰。
需谨慎考虑是否可将GPER作为Nox的上调剂或下调剂来进行药物的研发。
3.3GPER与MFMI后，缺血区心肌细胞大量凋亡、胶原蛋白沉积增加，心肌成纤维细胞(cardiacfibrob1ast,CF)的病态分布优势是MF的主要病理改变。
炎症因子通过激活相关的信号通路调节细胞凋亡，而细胞凋亡可反馈炎症程度,这两个因素又共同影响M1的面积、MF程度以及心功能的恢复情况。
Wang等通过雌性OVX小鼠MI模型及原代培养的CF实验证明，GPER选择性激动剂G1通过激活PI3K∕Akt信号通路，不仅抑制了MF相关蛋白转化生长因子∙β(transforminggrowthfactor-βz TGF-β∖I型胶原蛋白及促进细胞凋亡相关蛋白等的表达，还下调了炎症因子(TNFaI1TO)水平，进而降低心肌组织梗死边界区的纤维化程度和纤维化组织的比例，改善心肌功能。
对于老年OVX大鼠而言，GPER选择性激动剂G1可能通过磷酸化膜磷蛋白增加大鼠心脏中的腺苜三磷酸酶含量，从而促进肌质网中Ca2+的聚集，逆转年龄相关性心肌舒张功能障碍，继而减弱心肌间质胶原蛋白的沉积，而这种间质纤维化与年龄增长明显相关。
果蝇母本抗生存因子蛋白(sma11motheragainstdecapentap1egic z Smad)是TGF-β1发挥促纤维化作用的下游调节因子,Garate<arri11o等发现表儿茶素可减少经高糖培养基CF中TGF∙β1、纤连蛋白及总胶原蛋白等的表达从而产生抗MF作用,这种效应可能与GPER抑制TGFfI/Smad信号通路有关。