医学遗传学-遗传与肿瘤重点整理

1．掌握肿瘤发生与遗传因素相关的四大证据。

1、种族差异

日本人松果体瘤发病率比其他民族高十几倍。

80%的鼻咽癌发生在中国，比印度人高30倍；比日本人高60倍。而在中国，广东人发病最高。

欧美人的乳腺癌发病高于日本人和中国人。

肿瘤的发病率并不因为移民而发生显著变化

2、家族聚集

癌家族—家系中肿瘤的发病高于群体，且发病年龄早，部分肿瘤表现孟德尔式遗传。

家族性癌—家族内多个成员患同一种肿瘤。如结肠癌病人有12%-25%有家族史，因此结肠癌可认为是家族性癌。

家族性大多不表现孟德尔式遗传，但患者的一级亲属的发病风险高于人群3-5倍。

双生子调查中发现，同卵双生发病的一致率非常高。

3、遗传性肿瘤（单基因遗传的肿瘤）P.256

少数肿瘤表现孟德尔式遗传，如视网膜母细胞瘤(AD)，神经母细胞瘤(AD)，神经纤维瘤(AD)，Wilms瘤(AD)等。

4、遗传缺陷、染色体畸变与肿瘤

研究发现，具有某些遗传缺陷的病人，其肿瘤的发病率比群体发病高。如克氏征者易患男性乳腺癌，21三体者白血病的发病率高于群体20倍，共济失调性毛细血管扩张症者易患各种肿瘤。

肿瘤组织染色体检查发现了大量染色体异常，包括断裂、重排、双着丝粒、环形等。

2.掌握以Ph染色体为例，讲解肿瘤发生与染色体变异的

关系。

95%慢性粒细胞性白血病(CML)细胞中存在Ph染色体(费城染色体) 。为9号染色体与22号染色体易位后重组的22号染色体。

Ph染色体首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤的恒定关系。Ph染色体是慢性粒细胞性白血病典型的特异性标记染色体。

Ph染色体致病的分子机制：

9号染色体上有一个c-abl基因（原癌基因），产生一145kD的多肽，22号染色体上有一个bcr基因（断裂点集中区），易位后在22号染色体上形成一融合基因，产生一210kD 的融合多肽。

3．了解其他染色体变异与肿瘤。

Burkett淋巴瘤—t(8;14)(q24;q32)

1.8q24：c-MYC

2.14q32：免疫球蛋白重链基因复合体（IgH），有强大的增强子，在B细胞中活跃表达。

3.C-MYC与IgH相邻后，转录和翻译也增强，从而导致恶性转化。

染色体缺失

肺癌中的del（3）（p14p23)

视网膜细胞瘤中的del(13) (p14)

Wilms瘤中的del(11) (p13p14)等则可导致相应位置上的抑癌基因RARA、PTPG、RB、WT1丢失

4．掌握干系，旁系，众数，标记染色体等概念

在一个肿瘤的细胞群体中，如果某种细胞系生长占优势，此细胞系就称为该肿瘤的干系。干系的染色体数目称为众数。

除干系以外的处于劣势的其他核型的细胞称为旁系。

标记染色体：如果某一肿瘤的大部分细胞中某种特定类型的畸变染色体，这种畸变染色体则称为标记染色体。

5.掌握病毒癌基因，原癌基因，癌基因分类和癌基因激活的主要4条途径。

存在于肿瘤病毒基因组中的癌基因称为病毒癌基因。

存在于正常人类基因组中的癌基因称为细胞癌基因。即原癌基因。

癌基因激活的四条途径：

1.点突变

2.病毒诱导与启动子插入

3.基因扩增

4.染色体断裂与重排

6. 掌握肿瘤抑制基因的概念和与癌基因的区别。

肿瘤抑制基因（定义）：对细胞的异常生长和恶性转化起抑制作用的基因。

癌基因：能引起细胞恶性转化的基因，称为癌基因。

7．了解P53基因和Rb基因

1、Rb基因

Rb基因名称来自Retinoblastoma,视网膜母细胞瘤.

Rb基因位于13q14.1，27个外显子，编码928个氨基酸的110kD蛋白质。

30%的视网膜母细胞瘤中可见包括Rb基因在内的DNA缺失，甚至染色体片段的缺失。（1）.视网膜母细胞瘤患者有13号染色体长臂缺失，但不同患者缺失的13号染色体片段大小是不同的，他们之间共同的最小重叠区是13q14，这揭示RB基因位于13q14.

（2）RB基因编码的 Rb蛋白

（3）.RB蛋白质去磷酸化时，与细胞内转录因子E2F结合，使细胞停止转录，细胞不能越过G1期控制点，所以不能进入S期，不能进行增殖。

（4）.RB蛋白质磷酸化，它就与E2F分离，E2F就促进细胞的转录，促使细胞由G1越过

控制点而进入S期，细胞进行增殖。

2、P53基因

P53基因定位于17p13.1，含11个外显子，编码53kD蛋白，393个氨基酸。

P53基因的变异与50%的肿瘤发生相关。

P53基因的4个功能区：

1）N-端调控活性区—行使功能的区域，既介导蛋白质相互作用的区域，由73个氨基酸构成。

2）序列特异性结合区—核心区，具有特异性DNA结合功能，此区域含有大量的突变热点。3）寡聚区—介导P53蛋白自身形成4聚体。

4）C-端DNA非特异性结合区

P53为核内磷酸化蛋白，作为转录因子调控其他蛋白的活性，达到细胞周期和细胞凋亡的控制。P53蛋白的失活导致细胞保护功能的丧失而导致细胞周期的紊乱。

8．了解肿瘤发生的单克隆起源学说、二次突变论和多步骤遗传损伤学说。

1、单克隆起源学说：

肿瘤细胞群体来自单一细胞的克隆。

最初一个关键基因或一系列事件导致某一细胞向肿瘤方向转化，形成不可控制的细胞增殖，最后形成肿瘤。

学说的证实：

1、女性G6PD基因在肿瘤中表现出均失活或均不失活。

2、同一肿瘤所有细胞具有相同的标记染色体。

2、二次突变论学说：

细胞必须发生两次突变才能形成肿瘤。遗传性肿瘤的第一次突变发生在生殖细胞内，并遗传给后代，后代体细胞又一次发生突变，使细胞转化。

学说的证实：遗传性视网膜母细胞瘤散发性视网膜母细胞瘤

二次突变论在其他肿瘤的研究中也得到证实。

3、多步骤遗传损伤学说：

细胞癌变需要多个肿瘤相关基因的协同作用，须经过多阶段的演变，这些基因的激活/失活在时间上有先后顺序，在空间位置上有一定配合。

肿瘤的起始阶段——原癌基因激活（逆转录病毒的插入和原癌基因的点突变）。

肿瘤的演进阶段——染色体重排、基因重组、基因扩增。