以糖类利用能力变化选育红霉素高产菌株
红霉素链霉菌发酵液中提取红霉素
目录目录 (1)一、设计背景 (1)1.1、红霉素简介 (1)1、抗生素分为 (1)2、红霉素的作用及应用范围： (1)3、目前市场上的主要红霉素商品有： (1)1.2、红霉素的生物合成 (2)合成机理 (2)1.3、红霉素的生产原理及步骤 (2)二、红霉素的生产流程 (2)2.1、一般流程 (2)2.2、发酵工艺要点 (2)1、种子 (2)2．培养基 (3)(1)碳源： (3)(2)氮源： (3)(3)前体： (3)3．培养条件的控制 (3)(1)通气和搅拌： (3)(2)温度： (3)(3)pH： (3)(4)中间补料： (3)(5)通氨： (4)(6)发酵液浓度的控制： (4)(7)泡沫与消沫 (4)2.3、发酵液的成分和提取难度分析 (4)1、发酵液的成分 (4)2、红霉素的分离提纯具有以下特点: (4)三、提取红霉素的方法选择 (4)3.1、预处理 (5)1、预处理的目的: (5)2、发酵液预处理的常用方法: (5)（1）加水稀释法和加热法： (5)（2）调节PH值： (5)（3）凝聚和絮凝： (5)（4）使用惰性助滤剂： (5)（5）使用反应剂： (5)（6）膜处理 (5)（7）离心： (5)3、预处理方法的选择 (5)3.2、固液分离及粗提取 (6)3.3、分离纯化 (6)1、传统的提取工艺——溶媒萃取法 (6)（1）原理： (6)（2）缺点： (6)（3）实际生产中还存在的问题 (7)（4）改进方案——溶媒萃取结合中间盐沉淀法 (7)2、萃取法提取红霉素的改进技术 (8)（1）固定床溶剂萃取法 (8)（2）以乙酸仲丁酯为萃取剂 (8)（3）薄膜浓缩法 (8)（4）双水相萃取 (9)（5）相转变萃取 (9)3、盐析法 (9)4、膜分离技术的应用 (9)（1）50nm陶瓷膜过滤 (10)（2）超滤——纳滤 (10)（3）100nm陶瓷膜微滤——纳滤 (10)5、大孔树脂吸附法的应用 (10)3.4、各种分离纯化方法的比较： (11)四、工艺流程设计 (12)4.1、总工艺流程图： (12)1、工艺过程 (12)（1）絮凝剂 (13)（2）超滤 (13)（3）纳滤膜浓缩系统 (13)（4）萃取、结晶 (14)（5）EA(挥发性有机物萃取吸收)系统 (14)2、优点分析 (15)第2页一、设计背景1.1、红霉素简介1、抗生素分为：1、β-内酰胺类如青霉素类、头孢类等。
红霉素链霉菌发酵液中提取红霉素
用途
直接作为医药用品
提纯的特点：
1、目标产物低； 2、杂质多，黏度大； 3、红霉素是多组分抗生素； 4、性质不稳定；
5、（药品）符合特殊的质量和安全要求；
传统的提取工艺：
1、溶媒萃取法。碱性条件下，红霉素可以由水相转移到有 机相——萃取；酸性条件下，红霉素由有机相转移到水相——反 萃取；反复的相转移中实现浓缩和除杂。 当pH＞10.0时红霉素基本以游离碱的形式存在，能溶于乙酸 丁酯中，当pH＜6.0时，红霉素以盐的形式存在，其在水中的溶解 度随pH降低而迅速增大。 提取采用在乙酸丁酯及在醋酸缓冲液中反复萃取。
（4）中间补料
• 发酵过程中还原糖控制在1．2％一1．6％范围内，每隔6h加入 葡萄糖，直至故罐前12—18h停止加糖。有机氮源一般每B4r 3— 4次。根据发酵液浓度的大小决定补入量的多少，若浓度低可增 加补料量；反之，则减少补料量，甚至适量补水，故罐前24h停 止补料。前体一般在24h，当发酵液变浓，pH高于6．5时开始补 入，每隔24hAR一次，全程共加4至5次，总量为o．7％一o．8％。
• (7）消泡
• 因发酵培养基有黄豆饼粉，故在培养基消毒及通争气时泡沫较多。一般 以植物油(豆油或菜油)做消沫剂，不宜一次多量加入。
目录
3
三、提取红霉素的方法选择
发酵液成分 仅有约4%~8%的红霉素，其余为
菌体、蛋白质、色素、油脂等
3 分离提纯
三、提取红霉素的方法选择 性质不稳定，pH过高、过低均 产品性质
2、红霉素的作用及应用范围：
• 红霉素是广谱抗生素，对格兰阳性菌作用强，临床上主要用于呼吸道感 染、皮肤与软组织感染 、泌尿生殖系统感染及胃肠道感染等。用于治 疗腹泻、菌痢、胆结石、胆囊炎、绿脓杆菌继发感染、支气管炎、哮喘 和脓毒性心内膜炎皆有效。红霉素还起到预防心脏病的作用，用于辅助 治疗肺癌和节段性回肠炎。亦可用于预防风湿季节性发作。红霉素得多 副作用小。主要副作用为恶心和呕吐等胃肠道反应，适用于青霉素过敏 者。 • 其作用机理是：核糖体是细胞中蛋白合成场所，无论原核或真核细胞内 核糖体的含量都与细胞蛋白合成活性直接相关。一旦核糖体功能受到破 坏，细胞会由于不能合成蛋白而死亡。红霉素在细胞中的作用对象就是 核糖体，其作用方式有两种：一是抑制50S核糖体大亚基的形成，另一 个是抑制核糖体的翻译作用。 • 目前市场上的主要红霉素商品有：红霉素软膏、罗红霉素、红霉素眼 膏、红霉素肠溶胶囊、红霉素肠溶片、红霉素片、罗红霉素片、红霉素 分散片等等。
红霉素发酵工艺控制及操作
改进培养基配方
引入新型发酵技 术
加强生产过程控 制与管理
降低成本的方法及途径
优化发酵工艺： 通过改进发酵过 程，降低原材料、 能源和水资源的 消耗，从而降低
生产成本。
开发新型分离提 取技术：采用高 效、低成本的分 离提取技术，提 高产品的纯度和 收率，降低分离
提取成本。
实现智能化和自动 化生产：通过引进 先进的生产设备和 技术，实现智能化 和自动化生产，提 高生产效率，降低
政府和企业将更加重视红霉素发酵工艺的环保和可持续发展，并采取有效措施推进相 关技术的研发和应用。
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红霉素发酵的工艺流程
菌种制备：选择适合的菌种，进行 种子制备和扩大培养
产物提取：通过离心、过滤等方法 收集菌体，再通过萃取、沉淀等方 法提取红霉素
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发酵培养：将菌种接种至发酵罐中， 在适宜的温度、pH值和溶氧等条 件下进行发酵培养
精制与干燥：对提取的红霉素进行 精制和干燥，得到最终产品
红霉素发酵工艺控制及 操作
汇报人：XX
目录
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01
红霉素发酵工艺简介
02
红霉素发酵的原料及 设备
03
红霉素发酵的过程控 制
04
红霉素发酵的操作步 骤
05
红霉素发酵的异常处 理及安全防护
06
添加章节标题
红霉素发酵工艺 简介
红霉素发酵的基本原理
红霉素发酵的微生物：利用红霉属微生物进行发酵 发酵过程：微生物在适宜的营养条件下进行生长繁殖，产生红霉素 代谢途径：微生物通过代谢途径产生红霉素，涉及多个酶促反应 影响因素：温度、pH、溶氧、培养基成分等对红霉素发酵的影响
年产400吨红霉素的工艺设计
年产400吨红霉素的生产工艺设计制作人：王正红学号：4班级：生物工程091班指导老师：康小虎制作日期：目录一红霉素的研究现状 (3)红霉素的理化性质 (3)红霉素的特性 (4)红霉素的发展阶段 (4)红霉素的发酵发展现状 (4)生产概况 (5)销售概况 (6)前景预测 (6)二．立题依据（提出问题，解决问题） (7)材料与方法 (7)诱变方法 (8)三红霉素的生产工艺 (8)本设计的工艺原则和流程的确定 (8)菌种选择与培育 (9)培养基的种类及各种成分 (9)发酵条件的控制 (12)提取工艺 (14)四物料衡算......................................................... 错误!未定义书签。
总物料衡算............................................................................................... 错误!未定义书签。
发酵车间物料衡算 (15)提取车间物料衡算................................................................................. 错误!未定义书签。
热量衡算................................................................................................... 错误!未定义书签。
五设备选型及尺寸计算 ................................... 错误!未定义书签。
设备结构的工艺设计............................................................................... 错误!未定义书签。
氯化锂-紫外-离子束复合诱变红霉素高产菌株研究
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中 图分 类 号 ： ９ ９ ９ Ｑ ３． 文献 标 志码 ： Ａ 文 章 编 号 ：０ ０６ ３ （０ １０ —７００ １ ０—９ １ ２ １ ） ７０ ８ —５
Ｓ ｒ ｅ ｎ ｆ Ｅｒ ｔ ｏ ｙ ｉ ｉ ｈ Ｙｉ ｌ ｉ ｔ ａ ｎ ｃ ｅ ｎｉ ｇ ｏ ｙ ｈｒ ｍ ｃ ｎ Ｈ ｇ — ｅ ｄ ｎｇ Ｓ ｒ ｉ ｂ ｍ ｐ ｕ ｄ Ｍ ｕ ａ ｉ ｎ ｏ Ｃ！ ｙ Ｃｏ ｏ ｎ ｔ ｔｏ ｆＬｉ 。ＵＶ ｎ ｏ ｅ ｍ ａ ｄＩｎｂ ａ
红霉素
红霉素发酵工艺1.原料:淀粉、葡萄糖、红色链霉菌2.菌种:红色链霉菌的孢子、红色链霉菌的菌丝体和红色链霉菌3.培养基的制备：种子培养基采用的是淀粉、葡萄糖、黄豆饼粉、硫酸铵和碳酸钙、正丙醇等。
其中淀粉、葡萄糖、碳酸钙作为碳源，黄豆饼粉和硫酸铵做氮源，正丙醇作为前体。
4.工艺流程：a)菌种的扩配:斜面培养：淀粉1%，(NH4)2SO4 0.3%，玉米浆0.6～1.0%，NaCl 0.3%,Ca CO3 0.25%(调好pH后加入)琼脂2%，pH7.0-7.2。
37℃培养7-10d，成熟孢子呈灰带微红色，孢子层丰满，4℃保存不超过21天。
一级种子培养：豆饼粉2.5%，葡萄糖3%，淀粉4%，蛋白胨0.5%，酵母粉0.5%， (NH4)2SO4 0.5%，玉米浆0.2%，NaCl 0.4%，KH2PO4 0.06%，MgSO4 0.025% CaCO3 0.6%，豆油0.3%，pH 6.5-7.0。
35℃，24 h内1:0.6(V/V)，24h至36h1:1(V/V)，36h至转罐(约72h)为1:1.5(V/V)。
72 h左右时，较稠，挂壁，不分层，菌丝密集，表面无泡沫，pH回升(6.2左右 )时，应及时接入二级种子罐。
二级种子培养：豆饼粉2.2%，葡萄糖3%，淀粉3%， (NH4)2SO4 0.1%，玉米浆0.8%， CaCO3 0.6%，pH6.5-7.0。
31℃, 3h内1:1.5 (V/V)，3h至转罐通气量不变。
当菌丝体长而浓，原生质开始略有收缩，外形较稠，还原糖至2%以下时，即可转罐。
b)培养基：豆饼粉2.4%，葡萄糖3%，淀粉2.5%，(NH4)2SO4 0.1%，玉米浆0.3%，CaCO3 0.6%，豆油0.15%，丙酸或丙醇0.6%(24、4 8和72 h 分别加入)，pH6.5-7.0。
60h前35℃，后33℃。
从开始至8h为1:1 ( V/V)，后维持1:1(V/V)。
接菌量10-15%，150-155hc)代谢分三个时期：1、菌丝繁殖期：接种始到30h，菌丝生长快，繁殖旺盛，迅速利用糖和含氮物质；pH较缓慢上升，6.5-6.9间；菌丝体密集成网，着色均匀，但产量甚微。
红霉素的发酵、提炼工艺及过程
第三节红霉素的发酵、提炼工艺及过程红霉素的产生菌是红色链霉菌(5zrfA‘帅yc‘‘fr)／jA雕M)。
红霉京是多组分的抗生素，其中红留素A为有效组分，红霉素B、红霉素c为杂物。
国产红霉素中c为主要杂质。
红霉素c和A的结构极为相似，但红霉京c抗菌活性比A低很多，其毒性却是它的2 倍。
由于两者在提炼过程难以分离，故要提高产品质量、提高产品的抗菌活性和降低毒性(即减少成品中的红霉素C含量)。
一、菌种我国20世纪60年代开始红霉素的工业生产，采用的产生菌是门2—102菌株，生产水平不高，并易产生噬茵体污染。
随后，选育了抗噬菌体的菌株，并使用自然分离、紫外线、氮芥子气、硫酸二乙酯、亚硝酸、激光及快速中子处理等方法选育高产菌种。
随着菌种选育的发展，从控制红霉素生物合成的代谢路线进行定向筛选，得到抗乙琉氨酸的菌株，并采用原生质体融合的方法获得高产优质的菌种。
经生产实践，其红霉京A的含量高，c的含量低，结合工艺控制条件的改进，发酵单位提高I叫左右点证了成品的质量。
二、发酵工艺及过程(一)发酵工艺流程沙土袍子羊至罕字十母瓶斜面袍子(二)发酵工艺要点I．种子红霉素斜面袍子培养基是由玉米浆、淀粉、氯化钠、硫酸铵等组成。
其中玉米浆质量对袍子的外观及生产能力有直接影响，会出现“黑点”(即灰色焦状茵落)。
有的生产厂以蛋白陈代替玉米浆会使黑点减少甚至不出现，但其袍子量少。
袍子培养基消毒后必须快速冷却为妥，过长对袍子生长不利。
温度37℃，湿度要求50％左右，母瓶斜面培养9d，子瓶斜面培养7d。
要求成熟的把子呈深米黄色，色泽新鲜、均匀、无黑点，把子瓶背面有红色色素，并要求每瓶的袍子数不低于1亿个。
将子瓶斜面把子制成袍子悬浮液，用微孔接种的方式接人种子罐。
种子罐及繁殖罐的培养基由花生饼粉、蛋白陈、硫酸铵、淀粉、葡萄糖等组成。
种子罐的培养温度为35℃，培养时间65h左右；繁殖罐培养温度33℃，培养时间40h左右。
均按移种标准检查，符合要求进行移种。
基因组改组构建柔红霉素高产菌株
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Ｓｃｉ ｎｃｅ ｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈ ｎｏｌ ｏｇｙ ｎｎｏｖａ ｉ Ｈｅｒ ｄ ｌ ｔ ｏｎ ａｌ
工 业 技 术
基 因组 改 组 构 建 柔 红 霉 素 高产 菌株
潘 淑 勇 （ 南制药 集 团有 限公司 山东 临沂 ２ ６ ０ ） 鲁 ７ ０ ６
摘 要： 目的 ： 构建 高产 茵株 ， 高柔缸 霉素发 酵效价 。 法 ： 用基 因组改 组法 ， 提 方 使 用摇瓶 洲试发 酵效价 。 果 ： 结 使柔缸 霉素效价提 高 １ ５ 。 ９％ 结 论 ： 用基 因组改 组 的方 法可 以大 幅度 的提 高 柔虹霉 素发 酵效价 。 使 关 键词 ： 柔缸霉素 茵株 基 因姐重排 中 图分 类 号 ： ２ Ｒ 文 献标 识 码 ： Ａ 文 章编 号 ： ６ ４ ０ ８ （ ０ １ ０ （） Ｏ ５ － ２ １ ７ － ９ Ｘ ２ １ ） ８ ｂ－ Ｏ １ ０ 临 床 上 盐 酸 柔 红 霉 素 是 治 疗 急 性 非 淋 致 使 售 价 居 高 不 下 。 低 生 产 成 本 ， 少 患 建 柔 红霉 素 高 产 菌株 ， 发酵 单 位 提 高６ ％ 降 减 使 ０ 巴细 胞 性 白血 病 的 一 线 药 物 ， 儿 童 白 血 者 的 负 担 是 我 们 当 前 迫 切 需 要 解 决 的 问 对 病 也 有 良 好 的 缓 解 作 用 ， Ｏ 没 有 被 其 他 题 。 ３ 年
红霉素的发酵工艺及控制[1]1
学院：生科院 班级：生物技术093班 班级：生物技术093班
目录
1、相关概念 2、生产工艺 3、原料 4、所需设备及其工作原理
相关概念
• 红霉素，由链霉菌Stretomyces erythreus所产 生，是一种碱性抗生素。其游离碱供口服用，乳 糖酸盐供注射用。此外，尚有其琥珀酸乙酯（琥 乙红霉素）、丙酸酯的十二烷基硫酸盐（依托红 霉素）供药用。
溶媒萃取
• 萃取溶剂：醋酸丁酯、辛醇、煤油。 • 萃取设备及方式：碟片式离心机 多级逆流萃取 • 溶剂和料液的添加量控制：按照一定的比例 由转 子流量计控制流量。 • 多级逆液提取（收率98.8%） 每组第一台的离心 机（PH在10左右） 第 二台离心机（PH在10.4左 右） 二级缓冲罐 （回第一台离心机） • 乳化后→富溶→成盐（磷酸盐）→结晶罐(结 晶出 硫氰酸红霉素)→真空抽滤掉母液→烘干 （50℃纯 水洗3遍，离心机加98%丁酯干燥）
• 空气的净化：采风塔（含滤网） →除 过滤器（五纺布）→空气压缩机（无 油润滑空压机），温度升高到 135℃→ 冷凝器 →旋风分离器 • 发酵车间前：先经旋风分离器除去冷 凝水滴 →加热器（除湿）→ 经空气粗 过滤器→精过滤器（聚胼风乙烯膜） 过滤→发酵罐
原料： 碳源：玉米淀粉、食用葡萄糖 氮源： 硫酸铵、氨水C/N＝1：2 • 豆饼粉 碳酸钙、磷酸二氢钾、硫酸 镁 丙酮、水（工业用水2.85元/吨） 干酵母、淀粉酶、糖化酶 • 菌种及活化菌种： 红色链霉菌 红色 链霉菌的菌丝体 红色链霉菌的孢子 菌种活化
4 设备及其工作原理
• • • • • 发酵罐：机械搅拌通风发酵罐 发酵罐灭菌：实消 装料系数：75％ 补料系统：采用的是电脑在线监控控制补料系统 发酵接种方法：火圈接种法、压力差法。 发酵周 期：一级1－2天，二级种子2天，三级 发酵2－3 天，周期6－7天。 • 发酵温度：32－33℃ • 发酵终点：PH升高、粘度增加、效价不再提 高
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代 谢 工程 （ ｔｂ ｌ ｎ ｉｅ ｒ ｇ 通过 Ｄ ｍｅａ ｏｉ ｅ ｇｎ ｅｉ ） ｃ ｎ ＮＡ重 组
改变 代谢 产物 的产 量 ［。本 文利 用上 述 理论 ，在 红霉 ３ 】
技术 改 变或 重 构细 胞 固有 的代 谢 途 径 ｆ］ 菌种 改 ｌ ，为 Ｊ ｚ
造 提 供 了 一个 新 的方 向 ，然 而 ，其 最 终通 过ＤＮＡ重 组 技 术 对 菌种 的改 造 在 应用 上 具 有 较 大 的 局 限性 。
ｉｈｂｔｒ ｐ ｓ ｌｃ ｓ，ｒｃｏｅ ｌ ｔｓ， ｔ ｔ ａｄｕ ｅ ｐ ｓ ｌ ｓ， ｙｏ ｅ ｅ 口 ， ｎ ｕ ｔ ｉｓ ｈｃ ａ ｇｄ ｎ ｉｉ ｙ ｔ ｅ（ ｕ ｏｅ ｆｕｔｓ，ａ ｏ ｅ ｅ ） ｎ ｓｄｔ ｅ（ ｔ ｅ ｘ ｌｓ，ｔ Ｄ ｆ ｄｏ ｔ ｒ ｎ ｉｈｃ ｎ ｅ ｏ ｙ ｇ ｃ ａ ｙ ｍａ ｏ ｉ ｓａ ｗ ｈ
中 国抗生素 杂志２ １年３ ０ ０ 月第３ 卷第３ ５ 期
１５ ８
文章编号：１０ ・６ ９ ２ １） ３０ ８・４ ０ １８ ８ （０ ０ ０ —１ ５０
以糖类利用能 力变化选 育红霉素 高产菌株
徐旭 张奇 李直 夏永
（ 中国医药集团总公 司四川抗 菌素工业研 究所 ，成都 ６０ ５） １０ ２
中 图分 类号 ： Байду номын сангаас ７ ． ５ ９ ８１ ＋
以糖类利用 能力变化选育红霉素高产菌株是一条可行的筛选方法。
关键宇 ： 糖 多孢 红霉菌； 红霉素高产菌株 ；糖类利用；筛选模型
文 献 标 识码 ： Ａ
Ｓｃ ｅ ｎｉ ｆｈｉ ｈ ｅ ｙ ｈｒ ｍ ｙ ｉ － ｏ ｕｃ ｎｇ ｓ ｒ ｉ ｓｂｙ ｔ ｈａ ｇｅ ｆ ｒ ｅ ｎｇ ｏ ｇ ｒ ｔ ｏ ｃ ｎ ｐｒ ｄ ｉ ｔ ａ ｎ ｈｅ ｃ ｎ ｓｏ ｃ ｒ ｈｙ ａ ｅｕｔｌｚ ｔｏ ａ ｃｔ ａ ｂｏ ｄｒ ｔ ｉｉａ ｉ ｎ ｃ ｐａ ｉｙ
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摘要 ： 目的 根据 代谢 网络理论 ，利用可 能对红霉素产生菌Ｓ ｃｈ ｒ ｏ ｓｏａｅｙｈａ ａ Ｊ ａ ｃａｏ ｌｐ ｒ ｒｔｒｅ ￣代谢物流产生影 响的糖类建立 ｐ ｙ 理性化的筛选模 型 。方法 建 立葡萄糖 、果糖 、乳糖等抑制性筛选模型和麦芽糖 、木糖等利用性筛选模型 。将诱变处理后的菌 株通过这些模型，找出利用 率发 生改变 的菌株 。结果 结果显示葡萄糖 、麦芽糖模型 的筛选效果较好 ，用此方法筛选 出的菌株 Ｅ０ １ １． 比原始 出发菌株增产５ ．％。结论 ｒ７ ６ ０１ ３ ７