纳米材料诱导细胞自噬的机制和生物学效应
细胞自噬的机制与应用
细胞自噬的机制与应用随着生物医学研究的深入，细胞自噬作为一种分解和回收物质的重要机制，成为了近年来备受关注的研究热点。
细胞自噬是一种通过细胞自身产生的分解酶来分解和回收细胞内垃圾的过程。
该机制在细胞生存和代谢途径中扮演着重要角色，不仅能够清除陈旧蛋白、损坏细胞器和有毒物质，还能够在缺乏养分的情况下提供细胞内部分解出的营养物质，从而维持机体的稳态和健康。
细胞自噬机制的三个步骤细胞自噬的机制涉及到多种蛋白质和细胞器的作用。
一般来说，细胞自噬的机制可分为三个步骤：自噬体的形成、自噬体与赤道体的连接和自噬体的降解。
这些步骤涉及到多种蛋白质和细胞器的作用，其中最重要的就是自噬体的形成过程。
在细胞内，自噬体的形成是由一系列蛋白质分子的作用而产生的。
当细胞内含有垃圾物质的小囊泡(即自噬前体)与自噬体相关基因(ATG)群蛋白质相互作用时，会引发自噬体形成的过程。
在这个过程中，ATG蛋白质群组织成一个复合物，该复合物在自噬小体形成的过程中，调节相关酶的作用，催化生成ATP酶，使得自噬小体能够适度的自融合和分解，最终产生若干可供细胞代谢使用的分解产物。
细胞自噬的应用细胞自噬的应用可以应用在许多领域，例如药物研究、疾病治疗、营养学等。
自噬系统与许多疾病的关联性越来越明显，该系统在疾病治疗上也有广阔的应用前景。
药物研究自噬对于癌症等疾病的治疗具有重要的作用，因此，自噬在药物研究中也扮演着重要的角色。
许多药物研究的针对对象都是通过抑制自噬来对癌症等疾病进行治疗。
近年来，一些基于自噬的药物研究已经取得了一些初步成果。
疾病治疗除了癌症，自噬还与许多其他疾病的发生和发展密切相关，例如阿尔茨海默病、帕金森病等。
在治疗这些疾病的过程中，通常是通过影响自噬来调节蛋白质、细胞器以及营养等的代谢，从而实现对疾病的治疗。
营养学细胞自噬的另一个应用领域是营养学。
在缺乏养分的情况下，细胞内部分解出的营养物质可供生物维持生命基本需要，从而维持机体的健康。
细胞自噬过程及其生物学意义
细胞自噬过程及其生物学意义细胞自噬是一种细胞自身通过溶酶体降解蛋白质、核酸及细胞器的过程。
这个过程对于细胞代谢调节、细胞发育、应对压力以及细胞分化等过程都起到非常重要的作用。
本文将就细胞自噬的基本过程、分类、生物学意义以及调控机制进行讲解。
一、细胞自噬的基本过程细胞自噬分为三个主要的过程：形成自噬小体、自噬小体与溶酶体融合以及自噬小体内物质的降解。
1. 自噬小体的形成自噬小体的形成分为三个步骤：隔离膜的形成、隔离膜的扩展与内部捕获。
隔离膜的形成：细胞内的膜系统是自噬小体最主要的来源。
隔离膜可以由囊泡或者环状的膜向细胞质内增长而形成。
通常认为起始膜来源主要为高尔基体，但可能还有其他来源，如内质网和线粒体。
隔离膜的扩展：隔离膜内的酵素产生的膜结构，其周围的细胞质被结晶或凝胶化，并让超微小质体进入。
内部捕获：隔离膜内的结构可用于认可特定细胞器或蛋白质以及细菌，从而促进其在自噬小体内的捕获。
2. 自噬小体与溶酶体融合自噬小体带有蛋白质和其他细胞成分由微管向肺泡式溶酶体运输。
这种运输对于自噬小体与肺泡式溶酶体的融合非常重要，最终产生自噬体。
3. 自噬小体内物质的降解自噬小体内蛋白质和溶酸作用的过程可以将物质降解为小分子，进而将它们转化为新的结构和代谢产物，以维持细胞各方面的生命活动。
二、细胞自噬的分类根据不同的自噬酶和细胞器的差异，自噬可以分为宏噬、小噬和非经典噬。
1. 宏噬宏噬是最普遍的一种自噬形式，可被识别为双膜自噬小体。
其产生主要依靠两个重要酶类系统：Atg（自噬相关蛋白）和Lc3（MAP1LC3）。
2. 小噬小噬又称微噬。
此类型的自噬特征为“小袋装载物体”，被识别为单膜体。
小噬可在细胞生长期内发生和移动。
3. 非经典噬非经典噬与经典噬相对，是自噬作用的一个新领域。
一般认为非经典噬是单膜双壳形态，但也存在筒型和球形的非双膜自噬小体。
非经典噬可促进特定类型的自噬酶磷酸二酯酶（PDE4）的积聚。
三、细胞自噬的生物学意义自噬在维持细胞生命活动中发挥了多重作用。
细胞自噬的分子机制和生理学意义
细胞自噬的分子机制和生理学意义细胞自噬是一种高度保守的细胞代谢通路，参与细胞内蛋白质降解和废弃物的清除，有重要的生理学意义。
本文将从分子机制和生理学意义两个方面介绍细胞自噬的相关知识。
一、分子机制自噬过程中，细胞自身形成双层膜结构——自噬体（autophagosome）去囊泡（lysosome）融合，最后废弃物被降解分解。
该过程主要包括自噬诱导、自噬体的形成、自噬体与溶酶体的融合和降解四个部分。
1.自噬诱导自噬诱导是自噬通路的第一个阶段，通过对细胞处于特定条件下的信号转导，使自噬相关基因的表达上调。
有些基因在细胞状态改变时被激活，如AMPK、mTOR、Becline等，它们可以直接或间接地参与细胞的调控。
2.自噬体的形成自噬体的形成是自噬通路中的第二个关键步骤。
该过程包括自噬前体体系的组装、自噬体的形成和自噬体的孵化；参与该阶段的分子机制有Atg蛋白家族，如Atg5、Atg7、Atg8等，在细胞形成一个小泡后助力自噬形成。
3.自噬体与溶酶体的融合自噬体愈合过程中，自噬体和含有酸性酶的囊泡囊泡间的融合是非常重要的。
嗜酸性颗粒是消化蛋白质和细胞垃圾的囊泡，自噬体和囊泡可通过SNARE等蛋白的介导实现融合，囊泡中的酸性酶可降解自噬体内的滞留物质。
4.降解囊泡中酸性酶含量高，进入囊泡后，滞留物质被清除，其分解产物被逐步释放出去成为新的生物分子。
细胞自噬机制是一个动态不断发生的过程，由以上分子机制共同作用完成。
二、生理学意义细胞自噬在生理学上有重要的作用。
细胞内垃圾和废弃物无法被清除会引起胞内的淤积和衰老，自噬过程有效保证了细胞内垃圾的清除和代谢产物的重新利用。
另外，自噬也参与了体细胞早期古老的基本免疫作用，在特殊条件下，如缺乏营养或者病原体侵入，自噬可作为一种原始的防御机制，去除细胞内的致病因子。
研究表明，肿瘤细胞在一些条件下会利用自噬逃避免疫清除和化疗药物的作用，因此，通过抑制自噬，可以提高肿瘤细胞对于化疗药物的敏感性。
纳米粒子能胞吞作用
纳米粒子能胞吞作用胞吞作用是细胞内的一种重要生理过程，它使细胞能够摄取和吞噬外部的物质，并将其转化为能量或用于细胞功能的其他需要。
而纳米粒子作为一种微小的颗粒物质，近年来引起了广泛的关注。
纳米粒子的特殊性质和应用潜力使其成为许多领域的研究热点，而纳米粒子能胞吞作用的研究也成为了科学家们关注的焦点之一。
纳米粒子能胞吞作用的研究不仅有助于我们了解细胞的摄取机制，还能为纳米材料的应用提供指导。
在细胞内，胞吞作用是通过细胞膜上的受体和配体之间的相互作用来实现的。
纳米粒子经过表面修饰后，可以与细胞膜上的受体结合，从而触发胞吞作用。
通过研究纳米粒子的大小、形状、表面性质等因素对胞吞作用的影响，可以更好地设计和合成具有特定功能的纳米材料。
在医学领域，纳米粒子能胞吞作用具有巨大的潜力。
例如，利用纳米粒子的胞吞作用，可以将药物或基因分子包裹在纳米粒子中，使其能够进入细胞内部，实现靶向治疗。
此外，纳米粒子还可以用于细胞成像和诊断，通过将纳米粒子标记在细胞上，可以实现对细胞的高分辨率成像，从而为疾病的早期诊断和治疗提供了新的手段。
除了医学领域，纳米粒子能胞吞作用在环境保护、能源领域等方面也有广泛的应用前景。
例如，通过纳米粒子的胞吞作用，可以实现对污染物的高效去除和转化，从而减少环境污染。
同时，纳米粒子还可以用于太阳能电池等能源器件中，通过胞吞作用将纳米粒子吸收到细胞内，达到提高能源转化效率的目的。
纳米粒子能胞吞作用的研究虽然取得了一些重要的进展，但仍然存在一些挑战和问题。
例如，如何控制纳米粒子的胞吞效率和选择性，以及纳米粒子对细胞的毒性和生物安全性等方面的问题。
因此，需要进一步深入研究纳米粒子能胞吞作用的机制，并制定相应的规范和标准，以确保纳米粒子的安全应用。
纳米粒子能胞吞作用是细胞内的一种重要生理过程，对于纳米材料的应用具有重要意义。
通过研究纳米粒子的胞吞作用机制，可以为纳米材料的设计和合成提供指导，同时也为医学、环境保护和能源等领域的应用提供了新的思路和方法。
纳米材料毒性机制及其影响因素
纳米材料毒性机制及其影响因素何湘伟;隋阳;张雪莹;李漫;何土保【摘要】纳米材料以其独特的物理化学性质被广泛应用到工农业和人们生活的各个领域,随着纳米材料的生产加工和使用,纳米材料可以经过大气循环、水循环、生物循环进入生态环境,进而侵染生物体,影响人类健康.因此,纳米材料的毒性问题日益受到人们的关注,而纳米材料毒性机制和影响因素是纳米材料毒性研究的热点问题之一.目前,氧化应激和炎症反应是解释纳米材料毒性的两种主要机制,此外,越来越多的研究表明自噬也是纳米材料毒性的一种潜在机制,并且自噬可能与氧化应激和炎症反应相互关联.另一方面,纳米材料的物理化学性质如尺寸、形状、表面修饰等对其毒性产生重要影响.本文首先概括了纳米颗粒进入环境及侵染生物体的方式,分析纳米材料引起生物和环境毒性的机制,最后对影响纳米材料毒性的因素进行深入探讨,以期为纳米毒理学研究提供帮助.【期刊名称】《西南民族大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2015(041)003【总页数】10页(P316-325)【关键词】纳米材料;氧化应激;炎症反应;自噬;物理化学性质【作者】何湘伟;隋阳;张雪莹;李漫;何土保【作者单位】北京林业大学生物科学与技术学院,北京100083;北京林业大学生物科学与技术学院,北京100083;北京林业大学生物科学与技术学院,北京100083;北京林业大学生物科学与技术学院,北京100083;北京林业大学生物科学与技术学院,北京100083【正文语种】中文【中图分类】R994.6;TB383(北京林业大学生物科学与技术学院，北京 100083)纳米材料是指至少有一个维度在1～100nm范围内的材料[1].纳米技术是在纳米尺度(1～100nm)空间对原子、分子进行操作和加工，产生具有独特性能的纳米材料、产品和器件的技术.在这样一个尺度空间中，纳米材料具有一些独特性质，特别是纳米材料的四大效应，即小尺寸效应、表面效应、量子尺寸效应和宏观量子隧道效应.这些效应使得纳米材料表现出优越的导电性、传导性、光敏性、反应活性及磁性.纳米技术的飞速发展可能会导致生产方式与生活方式的革命，已经成为当前许多国家投入最多、发展最快的科学研究和技术开发领域之一.经过20多年的基础和应用研究，纳米材料正在投入商业应用.在化学化工、信息技术、医药技术、电子技术等领域均有广泛应用，预计到2015年纳米材料市场将会达到1万亿美元[2].同时在生物医学领域，包括活体成像、诊断治疗、靶向输运等，纳米材料的身影无处不在.发展纳米技术的目的是为社会带来巨大利益.然而随着纳米材料的广泛使用，纳米材料不可避免地会逐渐进入生态系统，并且会随着大气循环、水循环、生物循环进入生物体.政府、企业界、公众和科学家们很快意识到纳米材料的健康效应是不容忽视的问题，并纷纷表示关注.越来越多的研究表明纳米材料具有一定的毒性[3]，2015年3月我们以Nano∗和Toxi∗为主题在Web of Science检索，发现了相关的文献总共达42000多篇，并且每年关于纳米材料毒性研究的相关文献不断上升，特别是近几年来发展非常迅速，其中2012、2013和2014年分别达到了5976篇、7390篇和7890篇.研究人员已经发现纳米颗粒或纳米材料对于整个生态系统的毒性作用，并且在细胞、真菌、细菌、藻类等多个物种中展开了实验，通过对纳米材料毒性研究的探索，在纳米材料的毒性机制及其影响因素方面发表了大量的文章，得到了一些基本结论.本文从纳米颗粒进入环境及侵染生物体的方式切入，总结了最近关于纳米材料毒性机制的主要研究成果，分析了影响纳米材料毒性的主要因素，为纳米材料的毒性研究提供帮助.环境中的纳米颗粒主要有两种来源:人为来源与自然来源.人为来源主要包括纳米材料生产、使用、废弃过程中以各种形式排放到环境中的纳米颗粒，除此之外，煤、石油、天然气的使用以及汽车尾气排放等也会产生一定的纳米颗粒进入大气；自然来源主要是一些自然现象产生的，例如火山爆发、森林火灾、生物合成等.不论是人为来源还是自然来源，进入环境中的纳米颗粒均会随着大气循环、水循环、生物循环参与生物圈循环，进而侵染生物体.图1表示了纳米颗粒进入生态环境及其侵染生物体的方式.如图所示，纳米颗粒经过大气输送进入空气，经过大气-地表交换进入土壤，经过水体土壤间的转化等进入水体，最终通过这些途径进入生态环境的各个部分进而影响生态环境.同时，纳米颗粒在大气循环下，会随着空气经过呼吸道被人类吸入；在水循环下随着饮用水经过消化道被人类吸收；在生物循环下，通过食物链的富集作用，随着动植物等被人类摄入；还可能通过皮肤等直接接触影响人类健康.相比较而言，通过呼吸道进入人体的纳米颗粒较多，可能损伤人类肺部健康.Sandra等[4]通过一种“点”法即在纳米材料的去离子水悬浮液中培养细胞24小时，然后用移液器吸取，在介质中作为一个“点”.在相同实验条件下，对9种单细胞机体，包括7种细菌菌株、酵母菌和一种微藻类在CuO、TiO2、两种不同的银纳米颗粒(Ag NPs)、多壁碳纳米管、AgNO3、CuSO4、3，5-二氯苯酚、三氯生等纳米材料中进行试验.实验结果证明测试的化学物质在9种单细胞机体中具有相似的毒性模式，因此不论当生物体是细菌、酵母菌还是水藻的时候，杀死生物的化学物质的毒性效应是相同的.这说明纳米材料对不同物种的毒性机制相同，毒性效应并不因生物物种的不同而有所差异.细胞的氧化应激以及炎症反应是两种主要的解释纳米材料毒性的机制[5].最新研究结果表明，自噬也是纳米材料产生毒性的重要方面.并且，自噬与氧化应激和炎症反应可能存在一定的联系.下面，我们将先对氧化应激和炎症反应这两种毒性机制进行简述，然后着重对自噬这种潜在的机制进行阐述.2.1 氧化应激氧化应激是迄今为止最为普遍接受的一种纳米材料致毒机制[6].氧化应激产生的原因是体内活性氧(ROS)的产生与抗氧化作用失衡，氧化应激导致中性粒细胞的炎性浸润和蛋白酶分泌水平的增加，从而在细胞内蓄积大量氧化中间产物.把小鼠暴露在各种纳米材料(比如 CNT[7-8]、TiO2NP[9]和铁的氧化物[10])，一些氧化应激反应在支气管肺泡灌洗液(BALF)和小鼠肺中被检测到.这包括肺中血红素加氧酶1(HO-1)的表达，其中HO-1是氧化损伤的标志物；脂质过氧化产物的存在，如4-羟基壬烯醛或8 -异前列腺素以及在BALF中谷胱甘肽的消耗.这些体内实验的结果与体外实验相吻合[11-12].生物体在暴露于纳米材料后，氧化剂的生成对于产生毒性响应非常重要这一事实进一步验证了纳米材料的氧化应激毒性机制.纳米材料能够通过不同的机制产生ROS.一方面，活泼的金属与其释放的组分可以产生属于ROS的自由基.一个典型的代表就是氧化铁，当H2O2与Fe2O3接触时可以发生三步特征反应[13].第一步发生Fenton反应，是H2O2与从Fe2O3释放的Fe2+间的反应；另一方面，对于本身不能诱导自由基产生的惰性纳米材料来说，可以通过与细胞线粒体作用，增加细胞线粒体产生ROS[14]，进而对细胞产生损伤.但是富勒烯衍生物具有清除自由基、保护细胞和器官免受ROS损伤的抗氧化作用[15-16].在研究中发现，过量的ROS会使细胞内外发生一系列的变化，通过影响细胞膜、线粒体等细胞器及DNA对细胞造成损害，从而危害整个生物体.如图2，过量的ROS导致膜蛋白失活、氧化蛋白、破坏蛋白质、破坏细胞膜、抑制呼吸链、破坏线粒体、破坏DNA.2.2 炎症反应炎症反应是纳米材料毒性机制的另一方面，炎症反应是指免疫系统被损伤因子激活并且能够清除引起炎症的损伤因子，如病原体微生物等.鼠体内细胞对纳米材料的炎症反应研究结果表明，刚刚侵染时中性白细胞和巨噬细胞会明显增加[18]，在侵染几周之后，尽管组织浸润会减少，但是炎症反应在一个月之后仍然存在[19-20].同时炎性细胞因子也会产生，如IL1β、IL6、MCP1、MIP2、TNF-α[19，21-22].在进一步的体外实验中发现至少巨噬细胞[23]、纤维细胞[24]、上皮细胞[25]、间皮细胞[26]能产生抵抗纳米材料的炎性细胞因子.马力等[27]用非暴露式气管滴注法探究纳米四氧化三铁、纳米二氧化硅以及单壁碳纳米管对大鼠肺的毒性效应，实验发现三种纳米材料组肺泡灌洗液中IL-6浓度升高，纳米二氧化硅和单壁碳纳米管组中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平升高.并且病理结果显示，纳米材料造成大鼠肺间质性炎症，大鼠肺组织可见不同程度的巨噬细胞浸润，肺泡结构受到破坏并发生纤维组织增生，形成小结节.Shvedova等[8]研究表明，在使用单壁碳纳米管时，小鼠肺纤维化产生，肺功能降低，出现急性炎症反应.此外，纳米材料引起炎症反应与其对Th1/Th2免疫反应类型的调节相关.Th细胞引发的炎症反应能刺激T细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞产生炎性细胞因子.Th1/Th2型免疫反应的产生受到纳米材料尺寸的影响，即较大的颗粒(＞1μm)倾向于导致Th1型免疫反应，而较小的颗粒(＜500nm)则更容易导致Th2型免疫反应[28].2.3 自噬自噬是一种常见的抵御和应急调控机制.细胞通过自噬作用可以消除、降解和消化已经受损、变性、衰老或失去功能的细胞、细胞器、以及变性蛋白质与核酸等生物大分子，从而为细胞的修复、重建和再生提供原料，是再循环和再利用的重要途径.自噬在帮助细胞抵御病原体的侵入的同时也能保卫细胞免受细胞内物的损伤.免疫反应[29]、炎症反应[30]、细胞凋亡[31]等都与自噬有关.因此，一般来说，凋亡是程序化细胞死亡，自噬是程序化细胞存活.在大多数细胞中，以一定的频率发生的自噬通过消除错误折叠的蛋白质及损伤的细胞器来维持正常的细胞稳态.然而在某些条件下这个过程可以被诱发，这些条件主要包括代谢压力(氨基酸或生长因子缺乏)、低氧、网状组织的压力.同样地，自噬在多种不同的疾病中也起着重要作用，例如癌症、神经变性疾病、炎症、肺部疾病[30-32].总体而言，自噬是旨在维持细胞体内平衡的一个非常保守的生理过程，它的变化(即异常激活或缺乏活动)与多种疾病有关，并可能与炎症或氧化应激之间产生相互作用.图3表示了自噬与氧化应激和炎症反应两种机制之间可能存在的联系.而目前氧化应激和炎症反应是解释纳米材料毒性的两种主要机制，因此自噬作为纳米材料毒性的一种潜在机制引起了研究人员的广泛关注，下面我们将对它进行阐述.2.3.1 纳米材料自噬扰动的证据许多实验通过自噬体标记物(LC3-II，Atg5等)或透射电镜(TEM)观察发现，为了抵抗纳米材料入侵，自噬小体的数目在增加，比如在金属氧化物纳米颗粒[33-34]、石墨烯[35]、银纳米线[36]均可以观察到(表1).这些数据表明，纳米材料能改变自噬通路，导致自噬小体的积累.一些研究也表明，在这些效应中，蛋白激酶/mTOR 的通路可能会产生影响，Roy和同事就发现将小鼠暴露于ZnO纳米颗粒时，通过抑制蛋白激酶/mTOR的通路使得小鼠腹腔巨噬细胞自噬小体的形成增强[37].表2进一步表明了纳米材料(例如金属氧化物纳米颗粒[41-42]、树状聚合物纳米材料[43]和碳纳米管[44-45])由于自噬通量堵塞可能导致自噬小体数量的增加.事实上，Orecna和同事们[45]的实验结果表明，当HUVEC细胞暴露于多壁碳纳米管羧酸盐时，LC3-Ⅱ蛋白和p62蛋白质表达增加，而Bafilomycin A1没有进一步增强.在这种情况下，自噬小体的积累可以归因于自噬通量的堵塞；LC3水平增加，却没有自噬小体形成(无p62蛋白质退化)证实了自噬小体的积累.有趣的是，Sun和同事们[46]的研究却发现当将肺上皮细胞A549暴露于CuO纳米颗粒时，随着自噬小体的形成，自噬通量反而增加.2.3.2 纳米材料自噬扰动机制纳米材料诱导的自噬扰动机制现在尚不十分明确，但是自噬-溶酶体融合的损害或溶酶体功能的缺陷可能是一种潜在的机制.如上所述，细胞骨架是一个能支持细胞形状的细胞支架，在控制自噬调节中具有非常重要的作用.事实上，一些研究揭示了微管网络的重要性，同时也说明了在自噬与溶酶体形成和融合过程中肌动蛋白细胞骨架的重要性.在小鼠的肝脏细胞中，药剂比如诺考达唑、长春花碱或细胞松弛素B、D对微管和肌动蛋白微丝的破坏致使自噬小体积累，反映出自噬通量受到抑制.最近研究发现，自噬小体一旦形成，就会沿着微管移动，集中在微管组织中心(MTOC)附近的细胞核区域，这个区域中发现了大量的溶酶体在等待与自噬小体融合.此外，在基础自噬而不是在由饥饿诱导自噬中去乙酰化酶-6通过肌动蛋白改造机制来控制自噬小体与溶酶体的融合.纳米材料在经过细胞膜后，可以与细胞骨架蛋白质(特别是肌动蛋白和微管蛋白)相互作用并影响其功能，同时可能导致自噬过程的损伤.例如，在体外可以观察到由金纳米颗粒引起的微管蛋白聚合物的损伤[48].而且富勒烯纳米颗粒和TiO2纳米颗粒可能通过纳米颗粒与微管蛋白异质二聚体之间的氢键来抑制微管蛋白聚合.除此之外，有研究发现单壁碳纳米管能通过疏水作用与肌动蛋白结合，这种疏水作用能够导致肌动蛋白结构的改变[49].金纳米颗粒对人体真皮成纤维细胞中的肌动蛋白应激纤维产生剂量依赖性效应，从而诱导细胞毒性[50].由于溶酶体参与到自噬过程的最后一步反应，溶酶体功能的紊乱也能导致纳米材料诱导的自噬扰动机制.事实上，一些纳米材料被公认为与溶酶体功能紊乱有关.例如，直径小于8 nm的多壁碳纳米管能诱导成纤维细胞3T3溶酶体膜不稳定(LMD)，导致细胞质内溶酶体内容物释放，这一过程与ROS产物增加有关[51].然而，当在直径更大的多壁碳纳米管或是不同种类的纳米颗粒(例如TiO2和SiO2)以及在其他的细胞系(如包含端粒酶的人支气管上皮细胞和巨噬细胞RAW264.7)时，却不能或仅能观察到较小的溶酶体损伤.由上可知，细胞骨架的破坏以及溶酶体功能的缺陷可能是纳米材料诱导的自噬扰动机制.纳米材料毒性与其特殊的物理化学性质有关，这些性质包括尺寸、形状、表面修饰和其他的因素，例如化学成分、电子结构、杂质种类与含量、生物降解性能以及是否形成“蛋白冠”等[14]，如图4所示.3.1 尺寸大多数的研究表明，纳米材料的毒性与其尺寸成反比.一方面，随着纳米材料尺寸的减小，其比表面积增加，使其有更多的机会接触到细胞或机体.为了研究银纳米颗粒对小鼠的毒性、生物分布以及炎症反应，Park等人[52]给小鼠口服不同粒径大小的银纳米颗粒，包括较小的22、42、71 nm以及较大的323 nm银纳米颗粒.进行了连续14天的实验，发现只有粒径较小的纳米颗粒(22、42、71 nm)能够被小肠吸收进入血液循环，这些进入血液循环的纳米颗粒主要分布到脑、肺、肝、肾等脏器.与小颗粒容易被吸收不同，较大的颗粒(323 nm)则不能进入血液循环.进入血液循环并分布到全身的银纳米颗粒引起血清炎性因子水平的上调，并导致肝、肾组织的病理损伤[14].Choi等[53]的研究表明，在紫外光照下不同尺寸的TiO2纳米颗粒均能产生活性氧自由基，但是小尺寸的纳米颗粒对硝化细菌的毒性更显著.推测的机理为小颗粒具有巨大的比表面积，更容易使其表面活性位点与细菌接触[54].一般认为纳米材料的尺寸越小，其导致的ROS越多[14].活泼的金属与其释放的组分可以产生属于ROS的自由基，尺寸减小ROS增多，从而使得活泼金属等能产生ROS的物质毒性增强.Park等人[55]为了研究不同粒径的银纳米颗粒对人巨噬细胞系U937的促炎症以及毒性效应，选取了4、20、70 nm三种银纳米颗粒，发现4 nm的颗粒引起的氧化应激水平最高，并促使炎性因子IL-8分泌.3.2 形状已经合成的纳米材料具有丰富多样的形状，如球状、杆状、纤维状、扁平状等.研究表明形状与纳米材料的毒性有关.细胞主要通过胞吞作用摄入纳米颗粒.胞吞作用是指通过细胞质膜的变形运动将细胞外的物质转运到细胞内.纳米颗粒的形状会影响其与细胞膜的相互作用，从而对细胞膜的变形运动产生影响，导致细胞对不同形状纳米颗粒的吸收产生差异. Champion等人[56]发现球状细胞比杆状和纤维状更易被细胞摄入胞吞.隆异娟等[57]用发光细菌发光抑制法检测了量子点、多臂纳米棒以及米粒状纳米棒的毒性，并通过紫外照射实验和Vc的影响实验的研究，发现米粒状纳米棒和量子点属于低毒性的范围，而多臂状纳米棒毒性较大，证实了纳米材料的毒性与其形状密切相关.Chithrani等人[58]报道细胞对于金纳米棒的吸收速率比球状金纳米颗粒大.Qiu等人[59]研究了乳腺癌细胞MCF-7对不同形状的金纳米颗粒的摄取，结果与Chithrani等的结果相反.Qiu等认为随着金纳米颗粒长径比的增加，金纳米颗粒的细胞摄取降低.3.3 表面修饰表面修饰是通过物理、化学方法调控纳米颗粒表面的结构和状态，改善其粒度、流动性、电气特性等物性，赋予其新的机能.表面修饰可以改变纳米颗粒的表面状态，调控其表面活性，保护纳米颗粒，提高分散性，改善其与分散介质间的相容性，并为自组装奠定基础.Derfus等[60]和He等[61]提出适当的表面修饰是降低纳米毒性的重要途径.Petri-Fink等[62]证明聚乙烯醇(PVA)包覆能显著降低与氧化铁纳米颗粒的毒性.Brown等[63]指出可以通过表面修饰来减小纳米颗粒对细胞的吸附性，达到降低细胞毒性的目的.当然，并非所有表面修饰都必然降低纳米毒性.例如，Magrez等[64]发现在碳纳米颗粒表面修饰羰基、羟基和羧基等含氧基团会引起碳纳米颗粒毒性增加.这可能与表面修饰引起碳纳米颗粒分散性提高有关.3.4 其他因素其他的因素例如化学成分、电子结构、杂质种类与含量、生物降解性能以及是否形成“蛋白冠”等对纳米毒性机制也产生重要影响[14].相对于尺寸和形状，化学组成对于细胞的影响是更本质的.Yen等人[65]对比金纳米颗粒和银纳米颗粒的细胞毒性和促炎症效应，证明金、银纳米颗粒均能够被J774 A1巨噬细胞摄取，对细胞具有显著毒性效应，但是只有金纳米颗粒能够增加巨噬细胞促炎性因子IL-1、IL-6和TNF -α的表达.金属纳米颗粒特殊的电子结构使其具有特殊的光学性质，从而在光照条件下产生不同的生态系统光致毒性效应[66，67].在纳米材料制备的过程中，可能会引入金属杂质.而这些杂质可能会影响细胞毒性.谷胱甘肽是一种有效的抗氧化剂，能保护细胞免受氧化应激带来的伤害.Liu等[68]发现单壁碳纳米管中的杂质氧化镍引起细胞毒性，机理是调节了谷胱甘肽的氧化还原特性.对于可以降解的纳米材料必须要考虑到其降解后的成分对细胞的影响.Zhai等人[69]研究了人脐静脉内皮细胞HUVEC对介孔二氧化硅纳米颗粒的降解作用，发现介孔二氧化硅纳米颗粒能被细胞降解并排出细胞外，引起胞外硅含量上升.纳米材料进入血液后会与血清蛋白质结合形成“蛋白冠”，Ge等人[70]研究发现单壁碳纳米管吸附血浆蛋白质形成“蛋白冠”之后，能够显著降低其细胞毒性.纳米科学作为21世纪新兴科学，具有巨大的应用价值，纳米材料的开发与应用是一个朝阳产业.纳米材料在工业上应用广泛，在信息、能源、生物、航天等高科技领域将产生深远影响.纳米技术及纳米产品将运用到我们日常生活的方方面面.因此，关于纳米材料毒性的问题会一直受到人们的关注，尽管已经做了大量的研究，但目前仍然有许多问题亟待解决.主要有以下几个方面.关于纳米材料毒性机制尚未完全清楚.由于目前的研究大多数在个体及细胞水平，分子水平开展的相对较少，因此，对于纳米材料毒性机制缺乏分子水平的认识，要明确了解纳米材料毒性机制，分子水平的研究是必不可少的，今后的研究主要应在分子水平上开展.纳米材料毒性检测缺乏统一的方法.尽管关于纳米材料毒性的研究已经发表了一些重要的报告，但是评估纳米材料毒性仍然缺乏标准化、系统化的方法.尤其缺乏在相同实验条件下进行的毒理学评估，从而使得产生的结果有较大的差异甚至会产生相反的结果.因此，需要建立标准的方法来检查纳米材料对人类健康和环境的影响.【相关文献】[1]NOGUEIRA DR，MITJANSM，ROLIM CMB，et al.Mechanisms underlying cytotoxicity induced by engineered nanomaterials:a review of in vitro studies[J].Nanomaterials，2014，4(2):454-484.[2]DJURISIC AB，LEUNG YH，NG AMC，et al.Toxicity ofmetal oxidenanoparticles:mechanisms，characterization，and avoiding experimentalartefacts[J].Small，2015，11(1):26-44.[3]林道辉，冀静，田小利，等.纳米材料的环境行为与生物毒性[J].科学通报，2009，54(23):3590-3604.[4]SANDRA KK，IVASK A，NNIS BERES KK，et al.A novel method for comparison of biocidal properties ofnanomaterials to bacteria，yeasts and algae[J].JHazard Mater，2015，286:75-84.[5]COHIGNAC V，LANDRY MJ，BOCZKOWSKI J，et al.Autophagy as a possible underlyingmechanism of nanomaterial toxicity[J].Nanomaterials，2014，4(3):548-582. 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纳米塑料毒效应及机制研究
纳米塑料毒效应及机制研究纳米塑料毒效应及机制研究随着纳米技术的发展，纳米材料的应用越来越广泛。
然而，纳米材料的毒性问题也越来越引起人们的关注。
纳米塑料作为一种新型的纳米材料，其毒性效应及机制研究也备受关注。
纳米塑料的毒性效应主要表现在以下几个方面：1. 细胞毒性：纳米塑料可以进入细胞内部，影响细胞的生长和分裂，导致细胞死亡。
2. 免疫毒性：纳米塑料可以影响免疫系统的功能，导致免疫系统的异常反应。
3. 神经毒性：纳米塑料可以影响神经系统的功能，导致神经系统的异常反应。
4. 生殖毒性：纳米塑料可以影响生殖系统的功能，导致生殖系统的异常反应。
纳米塑料的毒性机制主要包括以下几个方面：1. 氧化应激：纳米塑料可以引起氧化应激反应，导致细胞内部的氧化应激反应增加，从而导致细胞死亡。
2. 炎症反应：纳米塑料可以引起炎症反应，导致免疫系统的异常反应。
3. 线粒体损伤：纳米塑料可以引起线粒体损伤，导致细胞的能量代谢异常，从而导致细胞死亡。
4. DNA损伤：纳米塑料可以引起DNA损伤，导致细胞的遗传信息发生改变，从而导致细胞死亡。
为了更好地研究纳米塑料的毒性效应及机制，需要从以下几个方面入手：1. 研究纳米塑料的生物分布和代谢途径，了解其在生物体内的行为和作用。
2. 研究纳米塑料的毒性效应和机制，探究其对生物体的影响和作用机制。
3. 研究纳米塑料的安全性评价方法，建立科学的评价体系，为纳米塑料的应用提供科学依据。
总之，纳米塑料的毒性效应及机制研究是一个复杂而重要的课题。
只有深入研究其毒性效应及机制，才能更好地保障人类健康和环境安全。
生物物理学中的细胞自噬机制
生物物理学中的细胞自噬机制细胞自噬，是指细胞通过自身代谢物分解的方式将有害物质或老化的细胞器分解为营养分子的过程。
在细胞发生某些损伤或者处于营养缺乏状态下，细胞自噬将起到路上的重要作用，可以帮助细胞维持正常的生理功能。
生物物理学家经过一系列的研究，发现了细胞自噬机制的一些关键过程，从而深入理解了这一生命现象。
一、细胞自噬的分子机理在细胞自噬过程中，一些特定的细胞器（如线粒体、紊乱的内质网、细胞核等）或异物（如病毒）会被包裹在一种称为自噬体的囊泡中，然后在溶酶体中被分解。
这些自噬体的生成是通过细胞在自噬囊泡上形成的随机复合物实现的。
其中，蛋白质复合物是参与细胞自噬的关键因素。
它的主要成分是酵母蛋白ATO10。
ATO10蛋白能够与丝氨酸/苏氨酸激酶ULK1、ATG13和FIP200单元结合在一起，形成ATG1/ULK1复合物。
在接下来的细胞自噬过程中，该复合物还可以与其他细胞自噬蛋白相互作用，帮助细胞完成自噬体的形成。
此外，细胞自噬还受到一些信号通道的控制。
磷酸酶MTMR14通过特定的磷酸化过程，可以诱导自噬体的形成。
此外，浆膜快速信号转导的调控机制也可以通过参与自噬体的形成和运输等过程，影响细胞的自噬过程。
二、细胞自噬与机体生理病理细胞自噬对机体的生理过程具有重要的影响。
研究表明，细胞自噬可以调控肝脂合成，这与肝脏功能的正常维持密切相关。
此外，细胞自噬还对胚胎发育和器官形成等过程产生影响。
然而，细胞自噬也与一些病理过程紧密相连。
比如在阿尔茨海默病中，细胞自噬的活性下降，使得细胞内的淀粉样物质潜伏并最终导致疾病的发生。
类似地，在多个神经退行性疾病、癌症以及心血管疾病等疾病中，细胞自噬的活性退化也成为一个重要的风险因素。
三、新技术的发展随着细胞生物学技术的不断发展，科学家正在不断地探索和发展新的技术以更好地理解细胞自噬。
例如，荧光亚细胞定位免疫荧光显微镜成像，可以帮助研究者在细胞自噬过程中观察特定蛋白质的动态变化。
纳米材料 巨噬细胞极化
纳米材料巨噬细胞极化巨噬细胞是免疫系统中的重要成员，负责识别、摄取和消化外源性物质以及受损的或死亡的细胞。
巨噬细胞的极化是指其在特定环境因素的调节下，从一种状态过渡到另一种状态的过程。
纳米材料作为新兴的材料，对巨噬细胞极化的影响备受关注。
本文将围绕纳米材料对巨噬细胞极化的影响展开详细的讨论。
第一部分：巨噬细胞的极化过程和影响因素1.1 巨噬细胞的极化过程巨噬细胞的极化过程可以简单地划分为两种状态：M1型和M2型。
M1型巨噬细胞主要具有抗炎和免疫刺激活性，能够释放多种促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）等。
M2型巨噬细胞则主要参与抗炎和修复过程，能够释放多种抗炎和免疫调节细胞因子，如白介素-10（IL-10）、转化生长因子-β（TGF-β）等。
1.2 影响巨噬细胞极化的因素巨噬细胞极化受到多种因素的调控，包括外界环境、细胞内信号通路和细胞因子等。
外界环境条件，如微生物感染、炎症因子、氧化应激、细胞外基质等，能够通过表观遗传学和调节基因表达等机制，影响巨噬细胞的极化过程。
细胞内信号通路，如核因子-κB（NF-κB）、信号转导和转录激活因子-3（STAT3）等，能够被活化或抑制，从而调节巨噬细胞的极化。
此外，多种细胞因子，如白介素-4（IL-4）、白介素-13（IL-13）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，也能够直接或间接地影响巨噬细胞的极化状态。
第二部分：纳米材料对巨噬细胞极化的影响2.1 纳米材料的特性与巨噬细胞极化纳米材料由于其小尺寸、高比表面积和特殊的表面化学特性，表现出与宏观材料不同的生物学效应。
研究表明，纳米材料能够通过与巨噬细胞接触、吸附和摄取等过程，直接或间接地影响巨噬细胞的极化状态。
纳米材料的表面化学特性如电荷、亲水性等与巨噬细胞的相互作用能够改变巨噬细胞的活性和功能。
2.2 纳米材料引发的巨噬细胞极化纳米材料对巨噬细胞的极化作用主要通过激活特定的细胞内信号通路来实现。
细胞自噬的机制与影响因素
细胞自噬的机制与影响因素细胞自噬是一种细胞内降解机制，可以通过降解细胞内的废弃物、蛋白质、脂质等物质，维持细胞内环境的平衡。
自噬是通过一系列复杂的生物学过程进行的，包括自噬体的形成和膜的扩张等过程。
本文将从机制和影响因素两个方面阐述自噬的基本知识。
一、自噬的机制（一）发生自噬的条件自噬的发生需要满足一定的条件。
在正常情况下，细胞内存在一定程度的自噬作用，以维持细胞内环境的稳定。
但是，当细胞面临饥饿、受到细胞压力等环境变化时，会引发大量的自噬，以完成自我修复和维持生命活力。
此外，细胞内的分化和癌变等病理生理情况也会引发自噬的发生。
（二）自噬体的形成自噬体的形成是自噬过程的第一步。
自噬体来源于内质网、线粒体、高尔基体等细胞内的器官，这些器官在自噬体形成时，会被膜包裹成自噬小体。
这个膜被称为自噬体膜，是自噬体形成的重要标志。
随着自噬的进展，自噬体膜会逐渐扩张成自噬大体，并最终与赖氨酸肽酶一起消化细胞内的降解物。
（三）自噬体膜的扩张自噬体膜的扩张是自噬的重要过程之一，也是自噬的关键步骤。
自噬体膜的扩张需要一系列的蛋白质和细胞内的信号途径，例如蛋白激酶mTOR信号途径、Becline-1、Atg等蛋白质，这些蛋白质相互作用，参与了自噬体的扩张过程。
在这个过程中，自噬体膜还要与细胞质中的各种物质进行交换。
二、影响自噬的因素（一）环境因素环境因素对于自噬的发生和程度都有着重要的影响。
例如氧化压力、缺氧、细胞外营养供应以及药物刺激等都可以引发自噬反应。
当细胞受到这些环境因素影响时，会通过压缩自噬作用，来适应不同的环境变化。
（二）细胞信号途径细胞内的信号途径对于自噬的发生也有着重要的影响。
研究表明，mTOR信号途径对自噬的发生具有调节作用。
当mTOR信号途径受到抑制时，会使自噬得以开展。
此外，素食和非素食饮食也会影响自噬反应。
（三）蛋白质的作用在自噬过程中，蛋白质发挥了重要的作用。
蛋白质质量控制系统、ATP酶、LAMP、Calnexin等蛋白质，在自噬的各个环节起到了关键作用。
细胞自噬机制的研究及应用
细胞自噬机制的研究及应用导语：细胞自噬是细胞内一种重要的降解回收机制，它通过分解细胞内的有害物质和老化或损坏的细胞器，为细胞提供能量和基础物质。
近年来，关于细胞自噬机制的研究取得了突破性进展，并在许多领域有着广泛的应用前景。
细胞自噬的发现与研究历程：细胞自噬最早由诺贝尔奖得主克里斯蒂安·德鲁沃(C. de Duve)于20世纪50年代发现，并于1990年代由日本科学家大隅良典(Yoshinori Ohsumi)等人进行了深入的研究。
此后，细胞自噬作为一项重要的生物学现象得到了广泛的关注与研究。
细胞自噬的基本过程：细胞自噬主要包括自噬体的形成、融合和降解三个步骤。
首先，细胞内的受损或老化细胞器或蛋白质被包裹形成自噬体，然后自噬体与溶酶体融合，最终被降解产生分解产物。
这一过程在细胞内准确而高效地调控着细胞的功能。
细胞自噬的调控机制：细胞自噬的调控机制包括多个信号通路和相关蛋白质，其中最为核心和重要的是mTOR信号通路和ATG蛋白家族。
mTOR信号通路能感知细胞内的能量和营养状态，并据此调节细胞自噬的活性。
ATG蛋白家族包括多个关键蛋白，它们调控着自噬体的形成和降解。
细胞自噬与疾病的关系：细胞自噬在多种疾病中起着重要的作用。
例如，在癌症中，细胞自噬能够抑制肿瘤的发展，促进肿瘤细胞的凋亡。
在神经退行性疾病中，细胞自噬的功能发生紊乱，导致异常蛋白的聚集，进而引发疾病的发生和发展。
因此，深入研究细胞自噬的调控机制对于疾病的治疗和预防具有重要意义。
细胞自噬在生物工程中的应用：细胞自噬不仅在研究和治疗疾病方面具有潜力，还在生物工程领域有着广阔的应用前景。
自噬体作为一种载体，能够被用于传递和释放药物。
此外，自噬体还能够用于细胞内蛋白质的降解，从而实现定向调控细胞功能。
例如，利用自噬体可以清除细胞内的重组蛋白，以减少突变引起的异常蛋白质的表达。
细胞自噬研究的挑战与展望：尽管细胞自噬的研究取得了突破性进展，但仍然存在着许多挑战。
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纳 米 材 料 诱 导 细 胞 自噬 的 机 制 和 生 物 学 效 应
响 及 其 生物 学效 应 关键词 ： 自噬 ； 溶 酶体 ； 纳来自材料 ； 自噬 调 节 效应
中 图分 类号 ： Ｔ Ｂ ３ ８ ３ 文 献标 识 码 ： Ａ 文章编号 ： ２ ０ ９ ５ － ５ ３ ７ ５ （ ２ ０ １ ７ ） ０ ４ － ０ ２ ２ ６ － ０ ０ ５
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． １ ３ ５ ０ ６ ／ ｊ ． ｃ ｎ ｋ ｉ ． ｉ ｐ ｒ ． ２ ０ １ ７ ． ０ ４ ． ０ １ １
何 付凡 ， 陈欢 ， 张 玉 彬
（ 中国药科 大学生命科 学与技 术学院 ， 江苏 南京 ２ １ ０ ０ ０ ９ ）
摘要 ： 自噬 是 一 种 复 杂 的代 谢 途 径 。 通 过 溶 酶 体 降 解 细 胞 内过 剩 的 或 多余 的 细 胞 质 组 分 。 另 外 ， 自噬 是 细 胞 自 身调 节 维 持 稳 态平 衡 的 重 要 过 程 ， 也 是 细胞 的 一种 防 御 和 应 激 调 控 机 制 。越 来 越 多 的研 究表 明 ， 纳 米 材 料 作 为 机
（ Ｓ ｃ ｈ ｏ ｏ ｌ ｏ ｆ Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ ａ ｎ ｄ Ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ， Ｎ ａ ｎ ｊ ｉ ｎ ｇ ２ １ ０ ０ ０ ９ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）