七氟醚吸入麻醉在小儿全身麻醉诱导中的应用

七氟醚吸入麻醉在小儿全身麻醉诱导中的应用

小儿七氟醚麻醉苏醒期间躁动表现的观察及分析

小儿七氟醚麻醉苏醒期间躁动表现的观察及分析 目的探讨小儿七氟醚麻醉苏醒期的躁动表现。方法选取我院2013年1月~2015年12月收治的60例学龄前儿童和60例学龄期儿童手术患者作为研究对象,分别设置为A组、B组。根据麻醉诱导方式不同,将A组、B组随机分成A1组(29例)、A2组(31例)、B1组(32例)、B2组(28例),A1组、B1组采用咪达唑仑+丙泊酚+舒芬太尼进行麻醉诱导,采用七氟醚进行麻醉维持;A2组、B2组的麻醉诱导、麻醉维持均为七氟醚。比较四组的术后睁眼时间、吞咽反射恢复时间、拔管时间以及拔管时的躁动评分。结果四组的术后睁眼时间、吞咽反射恢复时间、拔管时间比较,差异无统计学意义(P>0.05)。A2组拔管时的躁动评分显著高于A1组,差异有统计学意义(P<0.01)。B2组拔管时的躁动评分显著高于B1组,差异有统计学意义(P<0.01)。A1组拔管时的躁动评分显著高于B1组,差异有统计学意义(P<0.01)。A2组拔管时的躁动评分显著高于B2组,差异有统计学意义(P<0.01)。结论小儿患者采用七氟醚进行麻醉,手术后的麻醉苏醒期容易出现躁动,且年龄越小的儿童其躁动风险越高。 [Abstract]Objective To explore the agitation performance of pediatric Sevoflurane anesthesia recovery period.Methods 60 cases of preschool children and 60 cases of school-age children undergoing operation in our hospital from January 2013 to December 2015 were selected and divided into group A and group B.According to the patient′s different anesthesia induction way,the patients of group A and group B were randomly divided into group A1 (29 cases),group A2 (31 cases),group B1 (32 cases),group B2 (28 cases).Group A1 and group B1 were given Midazolam+Propofol+Sufentanil for induction of anesthesia,and were used Sevoflurane for anesthesia maintenance,group A2 and group B2 were given Sevoflurane for induction and maintenance of anesthesia.The postoperative eye opening time,swallowing reflex recovery time,extubation time and extubation agitation score was compared between four groups.Results There was no significant difference in the postoperative eye opening time,swallowing reflex recovery time and extubation time among four groups (P>0.05).The score of extubation agitation in group A2 was higher than that in group A1,with significant difference (P<0.01).The score of extubation agitation in group B2 was higher than that in group B1,with significant difference (P<0.01).The score of extubation agitation in group A1 was higher than that in group B1,with significant difference (P<0.01). The score of extubation agitation in group A2 was higher than that in group B2,with significant difference (P<0.01).Conclusion Pediatric patients with sevoflurane anesthesia,agitation is easy to happen agitation during postoperative anesthesia recovery period,and the risk of younger children agitation is higher.[Key words]Pediatric patients;Sevoflurane;Anesthesia;Recovery period;Agitation 七氟醚是一种较为新型的吸入式麻醉药物,对患者的麻醉诱导起效速度较快,且患者的术后意识苏醒较快,其在临床上逐渐被广泛应用,但在临床手术治疗过程中,采用七氟醚进行麻醉仍存在较高的术后躁动事件发生率,尤其是机体

小儿七氟醚麻醉苏醒期间躁动的分析

小儿七氟醚麻醉苏醒期间躁动的分析 目的研究探讨年龄以及麻醉方式对于小儿七氟醚麻醉苏醒期躁动的影响。方法选取我院收治的拟行普外科手术的患儿160例作为研究对象,并按照患儿的年龄将其分为两组,6岁以下的学龄前儿童和6岁及以上的学龄儿童各80例,分别记为A组和B组。两组患儿按照麻醉方式的不同(静-吸复合麻醉诱导和吸入麻醉诱导)各自进行组内再分组,手术结束后分别对A1、B1、A2、B2四小组的患儿的手术时间、拔管时间、躁动的发生情况等各项指标进行观察和比较。结果分别对A、B两组患儿的手术时间,术后的拔管时间等观察指标进行比较可见,两组患儿组间及组内的比较均无显著差异,且P>0.05,无统计学意义。在麻醉方式相同的前提下,比较不同年龄的两组患儿苏醒期的躁动发生情况,学龄前的A1组患儿轻、中度躁动的发生率显著高于学龄期的B1组患儿,且P<0.05,但重度躁动的发生率比较二者无显著差异;A2组患儿的轻、中、重度躁动的发生率均显著高于B2组患儿,P<0.05,具有统计学意义。在年龄相同的前提下,比较不同麻醉方式的患儿苏醒期躁动发生情况,采用静-吸复合麻醉诱导A1组患儿躁动的发生率显著低于于采用吸入麻醉诱导的A2组患儿,B1组显著低于B2组患儿,且P<0.05,比较均有显著差异。结论麻醉方式和年龄的差异都对小儿七氟醚苏醒期的躁动发生情况有显著影响,且0.05,具有可比性。 1.2方法患儿在手术前8 h禁食,2 h禁饮。进入手术室后均给予心电图、脉搏血氧饱和度、血压、心率等监测[3]。建立静脉通路,给予电解质溶液输注。 A1组和B1组患儿给予静-吸复合麻醉诱导,使用的药物包括咪唑安定、丙泊酚以及芬太尼,给药剂量分别为0.1 mg/Kg、2 mg/Kg、2 μg/Kg;A2组和B2组的患儿给予吸入麻醉诱导,采用浓度为8%的七氟醚吸入。维持七氟醚的吸入浓度在3%~5%,并对氧浓度进行调节,保持在1~2 L/min,将肺泡最低有效浓度值控制在1.3~1.5 MAC。 1.3观察指标与评价标准观察指标[4]:对患儿的血氧饱和度、血压、心率、呼吸末二氧化碳分压、呼吸末七氟醚浓度等进行常规的监测。并记录患者的手术时间、拔管时间、苏醒时间(以患儿睁眼的时间为终点)等。 评价标准[5]:采用5分躁动分级法对患儿七氟醚麻醉苏醒期的躁动发生情况进行评价:将患儿睡眠平静记为1分;将患儿清醒且保持平静记为2分;将患儿情绪激动、易怒记为3分;将患者存在无法控制的哭喊并且难以安慰记为4分;将患者躁动无法安静且存在迷惑、谵妄的情况记为5分。并以1~2分视为无躁动;3分视为轻、中度躁动;4~5分视为重度躁动。 1.4统计学方法本次实验数据采用SPSS 19.0软件进行统计学分析,其中计量资料对比采用t检验,计数资料对比采用χ2检验,以P<0.05为差异有统计学意义。 2结果

小儿七氟醚麻醉后躁动的研究进展

七氟醚结构式为CH2F·O·CH(CF3)2。因其无色透明、无恶臭味、诱导及苏醒迅速、对心血管及呼吸功能影响小 等优点而被广泛应用于小儿麻醉。但临床应用发现小儿七氟醚麻醉后苏醒期躁动(以下简称躁动)发生率可高达10%~80%。躁动对患儿围手术期管理极其不利,可导致各种并发症及意外,降低医护人员及家长的满意度。因此,预防小儿七氟醚麻醉后的躁动对于提高麻醉质量具有重要的意义。本文对小儿七氟醚麻醉后躁动的研究进展综述如下。 1.七氟醚麻醉躁动的发病机制 七氟醚麻醉后发生躁动的确切机制尚不清楚。多种因素参与术后躁动的发生,目前的研究认为术后疼痛、麻醉药的 药代动力学和药效动力学等因素均与躁动有关。张先龙等证实,完善的椎管内麻醉可以明显降低七氟醚麻醉小儿疝 修补术后躁动的发生率。而Costi等报告七氟醚麻醉下小儿影像学检查同样可以出现躁动。可以认为疼痛是躁动的高危因素,但疼痛是否参与躁动的发生仍存在争议。有研究认为麻醉状态下脑部某些区域的连通性发生改变与躁动发 生有关。脑的连通性在患者思考时处于静息状态,在集中于外部环境(如执行一项运动功能)时处于运动状态,两 种状态分别称为静息功能连接网络和执行控制网络。一般情况下,两种状态不能同时起作用且存在负相关性。研究 发现丙泊酚可使这两种状态共存,并且这一现象被认为是导致麻醉状态下信息整合改变的重要原因,而七氟醚对静 息功能网络有较强抑制作用。 此外,成年人七氟醚麻醉后(0.5 MAC)首先出现身体同侧而不是双侧静息功能网络的恢复。基于以上研究,我们 猜测吸人麻醉药(如七氟醚)和静脉麻醉药对脑功能网络的不同作用导致了这两类药物苏醒期临床表现的差异。另 有学者从神经受体水平对七氟醚麻醉后引起的躁动进行了研究。Lim等对大鼠七氟醚麻醉后的过度兴奋行为研究发现,这种行为学反应的发生可能是因为七氟醚能够强化大脑新皮质中某些1一氨基丁酸(1-aminobutyric acid,GABA)能神经元的除极反应或激动效应,这些神经元与意识和觉醒有关。比较发育早期(出生后前两周)和成熟 阶段,GABA结合大脑新皮质神经元相应受体后表现出不同的效应,发育早期神经元呈现出除极或激动效应;而成 熟阶段神经元则表现出超极化或抑制效应。基于以上结果,可以认为七氟醚可能是通过强化新皮质质中GABA能神 经元的除极或激动效应而诱发麻醉后超兴奋行为。 2.躁动的评价与诊断标准 躁动特异性的症状包括经常踢脚、扭动身体、头向后仰、眼神凝视、与周围环境缺乏交流且无法安抚。临床上诊断 躁动要依靠综合评价、特异的症状及高危因素,并排除其他引起这些症状的潜在原因,如疼痛、遮挡眼睛、呼吸困 难及血流动力学不稳定等。学者们对躁动提出了多种评价方案,包括Watcha评分、Aono’S评分及五步评分法评分 系统等,鉴于其大多为主观评分方法,在临床研究中不够准确。而儿童麻醉苏醒期躁动评分量表(pediatric anesthesia emergence delirium scale,PAED)是目前临床最常用的小儿术后躁动的客观评分方案。关于PAED评 分诊断躁动的临界值,有学者将PAED≥16分定义为躁动,近年来有研究者将PAED≥12分定义为躁动。 3.躁动的预防 3.1芬太尼及其衍生物 芬太尼及其衍生物是目前临床上最常用的阿片类药物。阿片受体包括μ、κ、δ和σ。其作用以μ受体的镇痛作用为主,但同时因其他受体的作用会出现呼吸抑制、恶心、呕吐及苏醒延迟等副作用。许多情况下术后躁动与疼痛密切 相关,因此探索既可以有效预防躁动又能较少发生阿片类药物副作用的用法及剂量成为近年来的研究方向。Liang等研究了芬太尼(1μg/kg)和舒芬太尼(0.1μg/kg)预防眼科手术患儿七氟醚麻醉后的躁动效果。结果发现芬太尼组 躁动发生率为36.67%,舒芬太尼组为30%,对照组为63.33%。重度躁动的发生率在芬太尼组为23.37%,舒芬太 尼组为6.67%,对照组为36.67%。虽然其实验方法对躁动有预防效果,但对降低躁动发生率并不理想。Kim等将105例七氟醚麻醉下行扁桃体腺样体切除的患儿分为3组,分别给予阿芬太尼10、20 μg/kg和安慰剂。与安慰剂组 相比,阿芬太尼组谵妄、躁动的发生率均明显降低,而阿芬太尼10 μg/kg与20 μg/kg组间比较差异没有统计学意义;3组患儿苏醒时间比较,差异无统计学意义。虽然阿片类镇痛药在减少躁动和术后镇痛方面确切有效,但许多麻醉 医师在小儿麻醉中更愿意尽量少用中长效麻醉镇痛药,以避免低龄患儿苏醒时间延迟、恶性呕吐和呼吸抑制等副作用,这也导致了许多躁动是由于术后疼痛所致。 3.2丙泊酚 丙泊酚作为临床最常用的静脉全身麻醉药,具有苏醒快、残余麻醉作用少、止吐及使用经济、方便、利于恒速泵注 等优点。其作用机制尚未阐明,目前认为主要是通过增强GABA的作用从而产生镇静、催眠与遗忘作用。Aouad等

七氟醚在小儿麻醉中的应用_0

七氟醚在小儿麻醉中的应用 标签:七氟醚;小儿;麻醉 七氟醚是一种新型吸入性麻醉药,化学名为氟甲基-六氟-异丙基醚,是一种无色透明,具有芳香味对气道刺激小的挥发性液体。其相对分子质量为200,沸点为58.6 ℃,临床使用浓度下不易燃烧、爆炸。血/气分配系数为0.63,在临床上易于调控。MAC为1.71%,麻醉性能较强。其具有诱导迅速,苏醒快且完全,麻醉深度易调节,对循环抑制轻,有一定肌松作用等优点。目前七氟醚已广泛应用于临床,现就其在小儿麻醉中的应用进行综述。 1 七氟醚在小儿麻醉诱导中的应用 儿童由于其特殊的生理和心理特性,使得麻醉诱导与成人比较面临更大挑战。理想的麻醉诱导为尽量减少小儿躁动,诱导速度快且平稳。七氟醚血/气分配系数为0.63,MAC为1.71%,麻醉性能较强且易于调控,且具有芳香气味,减少对气道的刺激,易于小儿接受。高浓度七氟醚可用于小儿患者的诱导,Goldman等[1]对20例4~12岁患儿麻醉诱导进行研究,采用16% N2O+6%七氟醚和53% N2O+6%七氟醚吸入诱导时,两组患儿心率、血压均较平稳,且无气道梗阻、分泌物增多、喉痉挛等严重并发症发生。研究表明,患儿吸入8%七氟醚+5 L/min氧气诱导,睫毛反射消失时间仅70秒左右,且插管期间无明显呛咳、屏气、喉痉挛、支气管痉挛等并发症的发生[2-3]。 2 七氟醚在小儿麻醉维持中的应用 七氟醚在术中维持麻醉深度有较强的可调节性,且具有一定镇痛作用和肌松作用,使得七氟醚在麻醉维持中应用较广泛。七氟醚对血压的影响只要是由于外周阻力下降,而不是心肌抑制,在使用七氟醚过程中,血压虽有下降,但基本都在可接受范围,且通过减少吸入浓度,麻醉深度可很快下降,可调控性较强。Hu等[4]调查了586例气管支气管异物取出术患儿,所有患儿均采用七氟醚联合瑞芬太尼麻醉,并采用高频通气,结果显示此种麻醉方案对于小儿气管支气管异物取出术是安全有效的,所有患儿无严重并发症或死亡的发生。张学康等[5]对比了小儿烧伤手术中七氟醚麻醉维持与丙泊酚麻醉维持,显示七氟醚组术中追加镇痛药芬太尼及肌松药阿曲库铵少于丙泊酚组,且复苏时间显著短于丙泊酚组,有利于烧伤患儿术后呼吸及神志的恢复。 3 七氟醚对小儿麻醉苏醒的影响 小儿手术大多时间较短,这就要求麻醉中尽可能苏醒快,七氟醚由于其血/气分配系数低,易于加深或减浅麻醉,在小儿麻醉中应用更受欢迎。张旭彤等[6]对比了丙泊酚靶控输注复合不同药物在婴幼儿气管异物取出术中的应用,结果显示,丙泊酚靶控输注联合低浓度七氟醚吸入麻醉较联合芬太尼、氯胺酮更具优势,血流动力学更稳定,苏醒时间短(三组分别为16±4 min、41±10 min、32±5 min),

全凭七氟醚吸入麻醉应用于小儿全麻诱导

全凭七氟醚吸入麻醉应用于小儿全麻诱导 七氟醚是一种新型吸入麻醉药,具有起效快、苏醒快、对呼吸道刺激性小的特点,容易被患儿接受。本研究采用面罩密闭吸入七氟醚用于2~8岁患儿的全麻诱导。观察其插管时相关心血管反应。?? 1 资料与方法?? 1.1 一般资料选择2~8岁的患儿30例,ASAⅠ~Ⅱ级,行腹部、上下肢手术。?? 1.2 麻醉方法患儿麻醉前均禁食6~8 h,禁饮4 h,麻醉前30 min肌注阿托品0.01 mg/kg。入室后,先用面罩以氧流量5 L/min吸氧去氮2~3 min,然后将面罩移开紧扣于床面,将七氟醚挥发罐浓度调至7%~8%,氧流量调至1~2 L/min,使七氟醚充满呼吸回路,然后将面罩紧扣患口鼻部,待睫毛反射消失后将七氟醚吸入浓度调至5%,每5 min测试疼痛反应,待患儿疼痛反射消失后建立静脉通路,以2%利多卡因行气管内喷雾,然后行气管插管。?? 1.3 观察指标记录睫毛反射消失时间、疼痛反射消失时间、气管插管时间;监测诱导前、气管插管前、气管插管即刻,插管后2 min的MAP、SpO??2、HR的变化,并观察有无呛咳、喉痉挛、气管痉挛、躁动、呕吐和分泌物增多等现

象。?? 1.4 统计分析采用SPSS 13.0进行统计分析,计量资料以均数±标准差(x±s)表示,用t检验,计数资料用χ??2检验。?? 2 结果?? 吸入七氟醚后睫毛反射消失时间为(41.6±5.8)s,疼痛反应消失时间为(62.3±8.4)s,气管插管时间为(87.3±7.4)s,所有患儿均一次完成气管插管。插管前MAP下降,HR减慢(P<0.05)但无严重的心动过缓发生。气管插管后即刻,插管后2 min MAP、HR恢复到诱导前水平,诱导期各时点患儿的MAP、HR、SpO??2的变化见表1。所有患儿诱导过程无喉痉挛、气管痉挛、躁动、呕吐和分泌物增多等现象发生。?? 3 讨论?? 七氟醚的血/气分配系数低,故其诱导和苏醒过程迅速,气味较其他吸入麻醉的刺激性小,常被推荐用于小儿全麻诱导[1]。本研究在2~8岁患儿采用面罩闭密吸入七氟醚诱导后,睫毛反射、疼痛反射消失迅速,可行静脉穿刺和气管内插管。结果显示七氟醚用于2~8岁患儿全麻诱导具有起效迅速、呼吸抑制轻、BP较平稳,无需使用肌肉松弛药等优点。?? 七氟醚对循环有一定的抑制作用,诱导期吸入7%~8%的高浓度可引起BP、HR下降,但可以缩短诱导时间,降低吸入浓度后可恢复至诱导前基础水平。有研究指出,七氟醚对

七氟醚在小儿麻醉中的应用

七氟醚在小儿麻醉中的应用 目的:探讨七氟醚在小儿麻醉中的应用效果。方法:本研究选取2012年4月-2013年4月笔者所在医院收治的110例进行短小手术的小儿作为研究对象,将110例患儿随机分为对照组和观察组,每组各55例,对照组患儿采用异丙酚与氯胺酮进行麻醉,观察组患儿采用异丙酚与七氟醚进行麻醉,对比两种麻醉方法的临床效果。结果:对照组患儿术中的MBP及HR较诱导前明显提高(P<0.05),观察组患儿的MBP及HR无明显变化。与对照组相比,观察组患儿的睁眼、定向力恢复、安全离开手术室的时间均明显短(P<0.05)。观察组患儿的不良反应发生率为3.6%,较对照组的16.4%明显低(P<0.05)。结论:七氟醚应用于小儿麻醉中具有良好效果,值得推荐。 [Abstract] Objective:To investigate the clinical efficacy of Sevoflurane in the application of pediatric anesthesia.Method:110 cases of minor surgery in children from April 2012 to April 2013 in our hospital were selected.They were randomly divided into the control group and the observation group,55 cases in each group.The control group were anaesthetized with Propofol and Ketamine.The observation group were anaesthetized with Propofol and Sevoflurane.The clinical efficacy of the two groups were compared.Result:The MBP and HR of the control group during surgery were significantly increased compared with the pre-induction(P<0.05),however the MBP and HR of the observation group had no significantly change.The time of opening eyes,orientation recovery,leave the operating room time safely of the observation group were significantly shorten compared with the control group(P<0.05).The incidence of adverse reactions of the observation group(3.6%)was significantly decreased compared with the control group(16.4%)(P<0.05).Conclusion:Sevoflurane has a good effect on the pediatric anesthesia,it is worth to be recommended. [Key words] Sevoflurane;Pediatric anesthesia;Application 隨着医疗技术的快速发展,外科手术已被广泛用于疾病治疗中。在临床上,腹股沟疝、血管瘤、包皮过长等疾病是小儿的常见疾病。目前,临床上常对于此类疾病进行短小手术治疗,术前麻醉与手术的顺利进行及患儿的康复有密切联系。七氟醚是挥发性吸入麻药,具有作用迅速、苏醒快优点,目前已在成人麻醉中广泛应用[1-2]。为探讨七氟醚在小儿麻醉中的应用,本研究选取了2012年4月-2013年4月笔者所在医院收治的110例进行短小手术的小儿作为研究对象,将110例患儿随机分为对照组和观察组,每组各55例,对照组患儿采用异丙酚加氯胺酮进行麻醉,观察组患儿采用异丙酚加七氟醚进行麻醉,对比两种麻醉方法的临床效果,现将具体研究报道如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料

七氟醚

通用名称:七氟烷商品名称:凯特力英文名称:Sevoflurane for Inhalation 汉语拼音:Xiruyong Qifuwan 【规格】120ml 【参考价格】暂未提供* 【功能主治】/【适应症】七氟烷适用于成人和儿科患 者的院内手术及门诊手术的全身麻醉的诱导和维持。【用法用量】七氟烷应通过经特殊校准过的挥发器来 使用,以便能准确地控制七氟烷的浓度。七氟烷的MAC随着年龄和氧化亚氮的增加而减少。儿科患者使用60%N2O/40%O2,诱导:剂量须个体化,并须依据患者的年龄和临床状况的要求来调整。吸入七氟烷后可立即给予巴比妥类或其他静脉诱导剂。七氟烷可与纯氧或氧-氧化亚氮同时使用以达到麻醉诱导作用。成人,七氟烷吸入浓度至5%,2分钟内通常可达到外科麻醉效果;儿童,七氟烷吸入浓度至7%,2分钟内即可达到 外科麻醉效果。作为术前没有用药的患者的麻醉诱导,七氟烷吸入浓度为8%。维持:七氟烷伴或不伴氧化亚氮维持外科水平麻醉的浓度为0.5%~3%。老年患者:同其他吸入性麻醉剂一样,通常较低的七氟烷浓度即可维持外科麻醉。苏醒:七氟烷麻醉的苏醒期通常较短。因此,患者会较早要求减轻手术疼痛。【不良反应】与所有的吸入痳醉剂一样,七氟烷可导致剂量相关性心肺功能低下。大多数不良反应的严重程度是 轻度到中度,而且是暂时的。恶心和呕吐是术后最常见的,而且和其他吸入性麻醉剂的此类反应的发生率 近似。这些反应是手术和全身麻醉的普通的后遗症,可能由吸入麻醉剂、其他术中和术后使用的药物、以 及患者对外科手术过程的反应引起。以下不良反应的数据来自于美国和欧洲3200多名患者的临床对照试验。使用七氟烷的患者发生不良反应的类型、严重程度及频率与其他吸入麻醉剂相似。七氟烷最易发生的不良 反应是恶心(24%)和呕吐(17%)。儿童容易发生的是激动不安(23%)。七氟烷其他经常发生的不良反应(≥10%)为:咳嗽加重和低血压。除了恶心和呕吐,其他经常发生的不良反应(≥10%)依据年龄列表是:成人,低血压;老年人,低血压和心动过缓;儿童,激动不安和咳嗽加重。七氟烷不常发生的不良反应(1%~10%)为:兴奋、嗜睡、寒战、心动过缓、头晕、唾液增多、呼吸紊乱、高血压、心动过速、喉痉挛、发热、头痛、 体温降低、SGOT增高。七氟烷偶然发生的不良反应(<1%)为:心律不齐、LDH增高、SGPT增高、低氧血症、呼吸暂停、白细胞增多、室性期外收缩、室上性期前收缩、哮喘、精神混乱、肌酐增高、尿潴留、糖尿、 房颤、完全的AV阻滞、二联律、白细胞减少恶性高热和急性肾衰的报告极少。少数报告中提到术后肝炎,但与七氟烷无确定关系。使用七氟烷后,特别是儿童有极少数会发生惊厥。极少有报告肺水肿的发生。与 其他麻醉药一样,部分病例报告儿童在使用七氟烷麻醉诱导时会发生自发性痉挛、和肌肉抽搐,但与七氟 烷无确定关系。七氟烷重复使用的经验很有限。但是,首次和重复使用所发生的不良反应无显著性差异。

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