糖皮质激素的信号转导系统
糖皮质激素的信号转导系统摘要:糖皮质激素(glucocorticoid，GC)是由肾上腺皮质分泌的甾体激素，糖皮质激素具有调节免疫、代谢、渗透压、生长发育等多种生理和药理作用，并参与行为和认知过程的调节。
就糖皮质激素受体(GR)因子在GC信号通路中的地位、组成与分类、作用机制与结构特点、与临床疾病的关系及GR的最新研究进展作一综述。
关键词：受体及信号转导（Receptor And Signal Transdution）;糖皮质激素(GC); 糖皮质激素受体(GR);MAPK信号传导通路糖皮质激素(GC)是一种甾体类激素,通过膜受体快速激活细胞内信号传导通路的机制，主要涉及ERK，JNK／SAPK和P38等MAPK家族的重要成员。
GC 在许多细胞中对ERK起抑制作用；在不同的细胞中，GC能激活JNK或抑制其活性，即具有一定的细胞特异性；GC还直接或间接地激活P38途径。
GC激活MAPK介导的信号传导通路，产生一系列生物学效应，如抑制细胞的生长和繁殖，介导细胞的凋亡等。
GC与细胞内糖皮质激素受体(GR)结合，选择性地启动GC依赖性基因网络，从而发挥多种生物学效应。
许多非受体类蛋白质参与了GC信号通路的转导，其中，GR协同调节因子日益受到重视和关注。
协同调节因子主要通过改变染色质构型，介导GR与其它转录因子和调节蛋白的相互作用来调节基因的转录，构成了GC信号通路的一个新环节。
本文就该类因子在GC 信号通路中的地位、组成与分类、作用机制与结构特点、与临床疾病的关系及GR的最新研究进展作一综述。
1 MAPK信号传导通路早在上世纪80年代末期因能使微管连接蛋白(MAP)的丝／苏氨酸磷酸化而被发现。
它广泛存在于从酵母到哺乳动物的细胞中。
哺乳动物中的MAPK家族包括4个亚族：ERK，SAPK／JNK，P38 MAPK，以及新发现的ERKS／BMK1(酵母中还有第5个亚族ERK3／4)。
这些激酶的信号通路具有高度保守性，即通过3个激酶的级联反应将信号从细胞外传至细胞核。
据报道ERK可能与生理性信号传导有关，而P38和JNK／SAPK则主要参与伤害性应激信号的传导。
MAPK 被激活后有3个去向：①留在胞质中，激活其它蛋白激酶；②使细胞骨架成分磷酸化；③转位入核，磷酸化转录因子，调控基因表达。
如果外界刺激过强，信号转导通路则导向细胞凋亡。
2 GC对MAPK信号通路的作用近年来，GC的快速作用和非基因组机制引起了学术界和医学界的广泛重视。
GC通过膜受体快速激活细胞内信号传导通路，尤其是MAPK家族，而其中的膜受体(GR)起着举足轻重的作用。
研究发现GR存在2种亚型：GRα和GRβ，它们是由GR原始转录体经不同的剪切而形成的。
结构上的区别仅在于GRβ的C 端比GRα少了35个氨基酸残基，从而导致GRβ在功能上不能与GC结合，也无转录激活功能，而且它们在不同的组织和器官中的分布也存在差别。
另有报道说，GRβ与经典的GRα不同，它定位在细胞核中，GRβ可能是GRα的内源性抑制剂，但GR对GR转录活性的拮抗有待于进一步研究。
在GC的信号转导过程中，磷酸化过程扮演着十分重要的角色。
MAPK的丝／苏和酪氨酸磷酸化是其中的关键。
由于正钒酸钠(酪氨酸蛋白磷酸酶抑制剂)能完全改变Dex的作用，而氟化钠(丝／苏氨酸蛋白磷酸酶的抑制剂)却不能，从而有力地证明了酪氨酸蛋白磷酸酶在对MAPK活性和MBA-15.4细胞增生的调控中起重要作用，Dex抑制细胞生长、繁殖正是通过这一酪氨酸蛋白磷酸酶的途径。
而在ASM细胞中J Gc 不能激活ERK，细胞的分裂受到抑制，细胞周期蛋白D1的表达也被抑制。
可见GC可以通过作用于MAPK几条通路中的上游或下游的不同成分，产生不同的生物学效应。
2.1 GC对MAPK上游成分的作用在MAPK介导的信号传导通路中，MAPK的上游成分很多，包括：Ras、cdc42、Raf、MEK等。
GC与细胞因子或应激原作用，影响MAPK及其上游成分的活性。
如地塞米松可抑制许多促、抗炎因子的活性，阻断OSM(制瘤素M，IL-6家族的成员)的诱导作用73。
另外，GC与各种细胞因子之间存在相互作用：细胞因子诱导GC的分泌；GC反过来抑制其合成，阻断其细胞凋亡作用。
p44／p42ERK通路。
GC能抑制ERK通路上游的ras和raf的活性。
有文献报道，Grb2和P21(ras)能结合到活化的酪氨酸蛋白激酶生长因子受体上，引起激酶Raf下游包括Erk的活化，从而促进cPLA的活化和花生四烯酸的释放，但Dex却能阻断Grb2结合到活化的表皮生长因子受体上去，抑制免疫细胞的活性_5J。
具体机制是：Dex阻断Grb2，p21(ras)和raf的募集，也可能是Dex诱导内源性ras和p85的募集J。
不过，GC对信号传导通路的作用，是否以对信号分子募集的影响开始，还需进一步证实。
游走抑制因子对GC的免疫抑制有负反馈作用。
在NIH 313成纤维细胞中，MIF经一个依赖PKA和p44／p42ERK的途径，调节cPLA的活性，引起前列腺素、白三烯的合成，从而逆转GC的抑制效应。
GC还能诱导A-raf启动子的活化。
人A-raf启动子区域包括了3个GC受体反应元件(GRE)：GRE1，GRE2，GRE3(图1)，分别定位于-17，-34，-168。
在Hela 细胞中，A-raf启动子的活性是Dex诱导的，在Dex的作用下，GR通过一种非协同效应与A-raf启动子区域形成蛋白质—DNA复合体，因此GR与A-raf启动子区域之间存在密切的联系：A-raf启动子中的GRE／PRE序列的点突变也会特异地去除Dex的诱导。
另外，GR以不同的亲和力与A-raf中的GRE／PRE反应元件相互作用，其中GRE-1与GR的亲和力较低，它可能会与另一种转录因子相互作用J。
所以，A-raf启动子部分地受GR的调控，由此看出，GC的作用与MAPK通路密切相关。
JNK／SAPK通路。
在RAW 264.7细胞中，Dex能抑制LPS对JNK／SAPK 的激活J。
LPS是革兰氏阴性菌的主要成分，是重要的促炎物质，从文献上来看，LPS能激活MAPK家族的几乎所有成员。
LPS能激活巨噬细胞产生TNF-Ot，并在转录和翻译水平上受MAPK信号转导系统的调控，特别是JNK／SAPK通路。
Dex能通过阻断山梨糖醇(sorbito1)对JNK／SAPK的活化作用，使SAPK-p，SAPK.pK.A激酶发生缺失，进而阻断细胞因子TNF-Ot的表达J。
相反，野生型SAPK.B能解除Dex对TNF-Ot的表达的抑制。
而LPS对ERK和p38通路的激活，却不受Dex的抑制。
p38通路。
GC对P38通路的作用较复杂：Dex既通过抑制p38活性而影响B球蛋白-cox(环氧合酶).2的mRNA的稳定性_l；Gc还能直接激活p38通路，引起h-Sgk的基因表达，从而介导对高渗的应答。
其它上游因子在多发性骨髓瘤细胞凋亡的研究中发现：由Dex诱导的信号途径，虽然与SAPK／JNK，P38激酶的活化无关，但能引起生长相关蛋白激酶(如P )活性的明显降低，且能被IL-6抑制。
而由电离辐射诱导的OCI-MYS MM细胞的凋亡途径，则与SAPK／JNK，P38的激活有关。
2.2 GC对MAPK下游因子的作用MAPK的下游因子主要是些转录因子和核蛋白(如P53、CREB、ATF-2、CHOP)，及胞浆蛋白(如cPLA)。
GC能抑制人A549的肾癌细胞和NIH 313细胞中cPLA的活性。
5J.GC还能作用于ERK途径的下游或旁路J，拮抗凝血酶作用，使细胞周期蛋白D的mR-NA和蛋白水平降低，使成视网膜细胞瘤蛋白磷酸降低。
3 MAPK 通路对GC的作用GC能通过作用于MAPK通路中的某一成份，而调节细胞的各种生物学作用；反过来，MAPK通路对GC的合成也有一定的功能。
类固醇生成因子(SF 1)是一种孤儿核受体。
SF．1介导的转录依赖于丝氨酸残基203的磷酸化。
该丝氨酸残基定位于蛋白质的一个主要区域(AF-1)，是Erk的一种主要底物。
因而，SF.1的活化可能是由MAPK信号途径介导的，即ERK使AF1磷酸化，增强了辅助因子结合到配体结合位点(LBD)上的能力。
类固醇激素的合成受多条信号通路调节，其中包括MAPK途径。
总之，MAPK对SF一1的修饰和随后增强核受体辅助因子的结合，把胞外信号和类固醇、多肽激素的合成有机联系起来。
MAPK 还可以直接磷酸化GR，使其调节转录活性减弱；而细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK)复合体却能使GR调节转录作用增强。
这是由于CDK和MAPK磷酸化GR的位点不同：MAPK能磷酸化苏氨酸残基171和丝氨酸残基246，CDK能磷酸化丝氨酸残基224和232，从而造成GR被磷酸化后起不同的作用。
在人滑液纤维细胞中，Nimesu-lide(NIM)能使GR磷酸化和调节转录活性增强(图2)。
研究表明，NIM对GR结合位点的数量没有影响，也不影响细胞GR蛋白的水平或核质穿梭，但能显著地增强MAPK的磷酸化，MAPK再使GR磷酸化，GR与GRE 结合，启动一系列相关基因的转录。
从而揭示了NIM(一种非固醇类抗炎药物)的抗炎效应，说明其可能与GR的活化相关。
GC广泛用于治疗肾病综合征、哮喘、自身免疫性疾病和某些血液系统肿瘤，然而其治疗过程中出现的原发性和继发性耐药现象还有待解决。
关于GC抵抗综合征的发生机制有多种解释，包括GR与GC亲和力下降、HSP90、HSP70表达水平的改变、血清脂皮素抗体水平增高以及GC代谢动力学的改变等等。
近年来随着对协同调节因子认识的不断深入，发现它在决定机体组织对GC的敏感性中有着不可忽视的作用，有研究表明，细胞内协同调节因子的比例失衡是引起GC 抵抗的重要原因之一。
Kino等发现细胞内CBP和P300相对浓度的不平衡影响组织对GC的敏感性；ttelman等则认为细胞DRIP150、DRIP205的比例失调会影响组织对GC的反应性。
此外，在其它NR功能研究中得到的结论对GC抵抗产生的原因也有一定的提示作用。
Cote等对维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病过程中出现继发耐药的病例进行研究，发现维甲酸受体的突变引起CoRs释放与CoAs募集困难，认为这是发生维甲酸抵抗的原因。
而SRC-l对GC效应的发挥同样是必需的，虽然尚未对GR进行类似的研究，但上述证据可以为协同调节因子在GC抵抗发生中的作用提供借鉴。
以协同调节因子作为靶标进行干预治疗，可能是逆转激素抵抗综合征的一种新思路。
4 糖皮质激素受体(GR)的研究进展糖皮质激素(GC)参与许多生理过程的调节，包括生长发育、能量代谢、水电解质平衡、炎症与免疫反应以及应激等等，而这些效应是通过活化细胞内相应的糖皮质激素受体(GR)来实现的。
糖皮质激素及其受体在细胞数量稳态调节方面的作用及机制
染色质免疫沉淀技术(chromatin immunoprecipitation assay,CHIP)是目前唯 一研究体内DNA与蛋白质相互作用的方法. 基本原理:在活细胞状态下固定蛋白质-DNA复 合物,并将其随机切断为一定长度范围内的染 色质小片段,然后通过免疫学方法沉淀次复合 体,特异性地富集目的蛋白结合的DNA片段,通 过对目的片段的纯化与检测,从而获得蛋白质 与DNA相互作用的信息. 该方法可以用来研究组蛋白的各种共价修饰 与基因表达的关系.
在以往研究GR对细胞增殖和凋亡调节的基础 上，选择了一些参与细胞增殖、凋亡和变形 运动的重要信号转导蛋白，研究了GC对它们 的表达/活性的影响，发现了以下一些表达受 GC调节的GR功能性靶基因。 小G蛋白RhoB
TGFβ1II型受体（TβRII） 信号调控蛋白（SIRPα）
1.小G蛋白RhoB
二、GC/GR通过调节基因表达发挥抑 制细胞增殖和抗细胞凋亡作用
作为转录调节因子，GR主要通过调节基因表 达介导GC的作用 GR促进或抑制基因表达的作用可以发生在转 录和转录后水平 目前了解比较多的是GR介导的转录调节。
Байду номын сангаас
（一）GC/GR调节基因转录的机制
迄今对GR调节基因转录的过程已有较深入的 研究，已证明没有与配体结合时GR主要存在 于胞浆，GC与GR结合可以导致其激活，激活 的GR转入核内，通过以下方式调节基因转录：
通过蛋白质－DNA相互作用直接调节靶基因转 录 通过蛋白质－蛋白质之间的相互作用间接调 节靶基因转录
1.通过蛋白质－DNA相互作用直接调节 靶基因转录
配体结合的GR在核内与靶基因启动子(promoter)中 具有增强子作用的糖皮质激素反应元件 （glucocorticoid response element, GRE ）结合， 在该部位募集转录辅因子（如共激活因子），对组 蛋白进行部位特异性的修饰，使染色质从紧密的抑 制状态转为疏散的易于转录的激活状态。 之后，核受体与RNA聚合酶II以及通用转录因子 （GTF）相互作用，直接促进基因的转录； 或者通过与负性的GRE（nGRE）结合，取代该部位 原有的转录因子，抑制靶基因的转录。
第5章 信号转导
Guanylate cyclase
乙酰胆碱
瓜氨酸
精氨酸 鸟苷酸环化酶
细胞信号转导的主要途径
一 G蛋白介导的细胞信号转导途径 二 酶耦联型受体介导的信号转导途径
三 离子通道偶联的受体介导的信号转导途径
四 核受体及其信号转导途径
一、G蛋白介导的细胞信 号转导途径
(一) 腺苷酸环化酶途径 (二)磷脂酰肌醇信号通路
信号应答。
第二信使的作用：
第二信使在细胞信号转导中起重要作用，它们 能够激活级联系统中酶的活性，以及非酶蛋白 的活性。 第二信使在细胞内的浓度受第一信使的调节， 它可以瞬间升高、且能快速降低，并由此调节 细胞内代谢系统的酶活性，控制细胞的生命活 动，包括：葡萄糖的摄取和利用、脂肪的储存 和移动以及细胞产物的分泌。 第二信使也控制着细胞的增殖、分化和生存， 并参与基因转录的调节。
盐皮质激素 性激素
无活性）
（位于胞浆，未与配体结合前与HSP结合存在， 受体 激活
与核内激素反应元件结合（HRE）
增强或抑制靶基因转录
HSP R
HSP
R
HSP
cell membrane
protein
R R
核转录因子
HRE
mRNA
A model of an intracellular receptor protein
钙调蛋白的结构
在不同的细胞中，Ca2+-钙调蛋白复合物可以同CaM-蛋白 激酶、cAMP磷酸二酯酶、以及质膜中的Ca2+运输蛋白结 合， 将它们激活，进行信号的放大
CaM-蛋白激 酶Ⅱ的激活
IP3、Ca2+—钙调蛋白激酶途径
α1肾上腺素能受体 内皮素受体 血管紧张素Ⅱ受体 与Gqα结合 PLCβ
动物生理学-10-内分泌生理学
§2 下丘脑与垂体的内分泌
下丘脑垂体功能单位 下丘脑-腺垂体系统 下丘脑-神经垂体系统
下丘脑 垂 体 门 脉 系 统
腺垂体
下丘脑 下 丘 脑 垂 体 束
N垂体
一、下丘脑调节肽 （hypothalamic regulatory peptides, HRP）：
由下丘脑促垂体区肽能神经元分泌，能 调节腺垂体活动的肽类激素
F O
F HO
F O
O
CH2OCCH3
CO O
CH3 CH3
O 醋酸氟轻松
CH2OCCH2CH2COONa CO
OH CH3
地塞米松琥珀酸钠
盐皮质激素：结构式及作用
维持盐代谢、潴Na+排K+，保持体内电解质平衡。
活性较强的盐皮质素：
醛甾酮
去氧皮甾酮
OH CH2OH
O
CH C O
CH2OH CO
O O
酪氨酸激酶受体
CRH，ADH及垂体促激素、β-MSH，PTH、 CT，胰高血糖素，儿茶酚胺，血管紧张素 Ⅱ TRH 、GnRH，ADH、OXT ，儿茶酚胺， 血管紧张素Ⅱ，胃泌素， PDGF
心房钠尿肽
OXT，生长素、催乳素；胰岛素，几种生 长因子(IGF-1、2，NGF、VEGF、 PDGF …)
(一)含氮激素作用的机制—第二信使学说
cCAa2M+ P、cGMP、IP3 、DG、
1.G蛋白偶联受体途径
G蛋白耦联受体 与配体结合后，通过构象变化结合并激活G蛋白
G蛋白：鸟苷酸结合蛋白
亚单位 α 催化亚单位 结合GDP或GTP
β
γ
使G蛋白锚定在细胞膜内侧
G蛋白效应器酶 指催化生成（或分解）第二信使的酶，通过
细胞通讯和细胞信号转导
名称
合成部位 化学特性
主要作用
肾上腺素 肾上腺 酪氨酸衍生物 提高血压、心率、增强代谢
皮质醇
肾上腺 类固醇
在大多数组织中影响蛋白、糖、脂肪的代谢
雌二醇
卵巢
类固醇
诱导和保持雌性副性征
胰高血糖素 胰α细胞 肽
胰岛素
胰β细胞 蛋白质
睾酮
睾丸
类固醇
在肝、脂肪细胞刺激葡萄糖合成、糖原断裂、 脂断裂
刺激肝细胞等葡萄糖吸收、蛋白质及脂的合 成
亚基与催化亚基分开，被
激活的催化亚基可使底物
cAMP激活蛋白激酶A
➢ 蛋白激酶A的细胞质功能和细胞核功能
PKA既可直接修 饰细胞质中的底物蛋白， 使之磷酸化后立即起作 用，也可以进入细胞核 作用于基因表达的调控 蛋白,启动基因的表达。
cAMP与蛋白激酶对细胞活性的影响
蛋白激酶A的细胞质功能:
糖原分解：在脊椎动物中,糖原的分解受一些激素的控制,如肾上 腺素和胰高血糖素中的任何一种激素同细胞膜受体结合,都会激活磷酸 化酶,使糖原分解成1-磷酸葡萄糖,然后进一步分解为6-磷酸葡萄糖、 葡萄糖后进入血液 。
PKC系统的信号转导
由于该系统中的第二信使是磷脂肌醇,故此这一系统又称为磷脂 肌醇信号途径(phosphatidylinositol signal pathway)。
在这一信号转导途径中,膜受体与其相应的第一信使分子结合后， 激活膜上的Gq蛋白(一种G蛋白),然后由Gq蛋白激活磷酸脂酶Cβ (phos pholipase Cβ, PLC), 将膜上的脂酰肌醇4,5-二磷酸(phosphatidylinos itol biphosphate, PIP2)分解为两个细胞内的第二信使：二酰甘油( dia cylglycerol, DAG)和1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)。IP3动员细胞内钙库释放 Ca2+到细胞质中与钙调蛋白结合，随后参与一系列的反应；而DAG在 Ca2+的协同下激活蛋白激酶C，然后通过蛋白激酶C引起级联反应，进 行细胞的应答, 故此将该系统称为PKC系统,或称为IP3、DAG、Ca2+信 号通路。
1绪论
3. 细胞凋亡信号， 如TNFα、FasL；
4. 细胞代谢的信号 如胰岛素，甲状腺 素; 5. 细胞功能和应激的信号。
二、受
体(receptor)
(一)受体和配体的概念
1. 受体(receptor) 是指能识别和特异结合特定的配体， 并引起生物效应的蛋白质。多数受体 具有信号转导作用。
配体
可溶性受体
膜
信号转导
某些膜受体通过糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定 在膜上，这种受体单独无信号转导功能。但能 结合配体。IL-1的Ⅱ型受体就属于这种，由于 IL-1的Ⅱ型受体能钝化配体的作用,被称为诱 饵受体(decoy receptor)。
GPI
膜
信号转导
生物效应
三、主要膜受体介导的结构功能和信号 转导通路
4. 受体的同型(isoform)
同一受体基因产物产生多种isoform
( 1)转录后不同的剪切(alternative splicing)；
(2) 不同的翻译起始点(alternative translation initiation mechanism) 受体的 isoform还可经不同的翻译后修饰(磷
跨膜区
细胞内区 具有信号转导作用
此外，膜受体还有其他一些形式，如可溶性
膜受体、通过GPI锚定在膜上的受体等。
配体
受体 受体
膜
信号转导通路
生 物 效 应
可溶性受体(soluble receptor)
膜受体的胞外区脱落以溶解或循环形式存 在于血清和其他体液中，被称为可溶性膜受 体。可溶性受体能与膜受体竞争结合配体， 从而阻断配体通过膜受体介导的信号转导及 作用。
细胞信号转导系统
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29
雄激素受体的配体结合域（Ligand-Binding Domain，LBD）和睾酮，pdbID:2AM9
两种亚型的人类雄激素受体（AR-A和受体 - B）的结构域 条带上的数字是指从N-端（左）开始的C-末端（右）的氨基酸残基。 NTD= N末端结构域，DBD= DNA结合域， LBD=配体结合域。 AF=激活功能。
特点：受体本身构成离子通道
举例：N型乙酰胆碱，γ-氨基丁酸受体
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35
烟碱样乙酰胆碱受体的分子结构
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36
（2） G蛋白偶联受体：
G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor, GPCR）又称蛇型受体。
此型受体通常由单一的多肽链或均一的亚基 组成，其肽链可分为细胞外区、跨膜区、细 胞内区三个区。
蛋白激酶：
分类：蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶；蛋白酪氨酸激酶； 蛋白组赖/精氨酸激酶；蛋白半胱氨酸激酶；蛋白天 冬/谷氨酸激酶
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6.受体活性的调节机制
磷酸化与脱磷酸化作用 膜磷脂的代谢的影响 酶促水解作用 Ｇ蛋白的调节
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第二节主要细胞信号转导途径及其作用机制
一
内受体介导的信号转导
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55
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56
一、膜受体介导的信息传递
– cAMP- 蛋白激酶途径
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单个跨膜螺旋受体的类型
酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）
与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰 岛素受体insulin growth factor receptor, IGF-R 表 皮 生 长 因 子 受 体 (epidermal growth factor receptor, EGF-R)。
儿童急性喉炎激素雾化与肾上腺素雾化应用及注意事项
儿童急性喉炎激素雾化与肾上腺素雾化应用及注意事项喉包括声门上（会厌、杓状软骨、假声带）、声门（真声带）及声门下区域，是人体完成咳嗽、吞咽等生理功能的重要器官。
喉炎是指感染或炎症累及喉部，致喉黏膜、黏膜下充血水肿。
据患者起病时间的差异，喉炎可分为急、慢性；凡病程超过 3 周者，则为慢性喉炎。
在 6 个月至3 岁儿童群体，急性喉炎发病率较高；患儿可出现干咳、犬吠样咳嗽、喘息等症状。
病毒感染是儿童急性喉炎的主要原因，如鼻病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒。
因此，急性感染性喉炎是儿童急性喉炎中最常见病种。
需要注意的是，由于儿童咽喉部狭窄、自身咳嗽能力较弱，急性喉炎患儿可能出现气道分泌物滞留，甚至导致喉梗阻而危及生命。
为此，临床应准确评估患儿急性喉炎的严重程度，若出现急性喉梗阻时，应即刻开放气道、保持呼吸道通畅。
急性喉炎具有自限性，多数患者在 2 周内可自愈。
但是，由于儿童喉部的生理解剖特点，为防止病情进展、缓解患儿症状，临床常采用糖皮质激素、肾上腺素等药物进行干预。
糖皮质激素（GC）在急性喉炎应用糖皮质激素具有强大的抗炎作用，可减轻喉黏膜水肿及炎症反应，可用于治疗急性喉炎；且大多数患儿预后较好。
抗炎作用GC 的抗炎机制[2]分为两类：①基因组机制（经典机制）：GC 通过与糖皮质激素受体（GR）结合以激活/灭活DNA 中的基因片段，从而抑制促炎细胞因子的产生。
特点：经典机制在细胞核中进行，可影响基因的转录，起效时间4~24 h；是GC 发挥抗炎作用的主要机制。
② 非基因组机制：GC 与不同于胞质糖皮质激素受体（cGR）的其他受体或蛋白质/脂质组分进行结合，其药理作用涉及信号转导途径，包括蛋白激酶级联、第二信使产生等。
特点：非基因组机制在细胞膜或细胞质中进行，数分钟内即可起效。
GC 对肥大细胞、嗜酸性粒细胞以及介导因子（组胺、细胞因子）参与的过敏性或非过敏性炎症反应均有抑制作用，可用于喉炎、哮喘等气道疾病的治疗。
07信号转导异常与疾病
GTP酶抑制，Gs α 持续激活 AC活性↑， cAMP↑
GH分泌↑
(2)表现 (manifestations)
v肢端肥大 v身材高大
四 多个环节细胞信号转导障碍
Ⅱ型糖尿病 高血压病
肿瘤
多数癌基因的表达产物是细胞信号 转导系统的组成 成分，主要包括：
1．表达生长因子样物质 2．表达生长因子受体类蛋白 3．表达蛋白激酶类 4．表达信号转导分子类 5．表达核内蛋白类
复习思考题：
1.解释：细胞信号转导；跨膜信号转导 2.细胞信号转导的主要途径有哪些？ 3. 家族性高胆固醇血症的可能发生机制是
什么？霍乱的发生机制是什么？
4.血管紧张素II加强心肌收缩的机制什么？ 5. 糖皮质激素与受体结合后如何发挥抗炎
作用？
6.EGF的促细胞生长途径是什么？ 7. 叙述肾上腺素与β受体结合后的信号转
vG蛋白活性的调节
GDP
受体
GDP
Gabg
GTP
Ga bg
GTP 效应蛋白 Ga
Gabg
效应蛋白 bg
◆ G蛋白激活: GTP与Gα相结合 ◆ G蛋白失活: GTP酶水解GTP
(一) 腺苷酸环化酶信号转导通路
(Adenylyl cyclase signal transduction pathway)
(G protein-mediated signal transduction)
G蛋白 (G protein)
可与鸟嘌呤核苷酸可 逆性结合的蛋白质家族。
v分类 (Classification)
➢α、β和γ亚单位 组成的异三聚体
GDP Ga
bg
➢小分子G蛋白 GDP
2.4.2 激素的生理作用及作用特征激素调节信号转导的分子机制 学案(含答案)
2.4.2 激素的生理作用及作用特征激素调节信号转导的分子机制学案（含答案）第第2课时课时激素的生理作用及作用特征激素的生理作用及作用特征激素调节信号转导激素调节信号转导的分子机制的分子机制目标导读1.结合教材P48甲状腺激素对蝌蚪变态和发育的影响实验，阐明激素的基本生理作用.作用特征和激素调节的特点。
2.在阐明激素化学本质的基础上，结合教材P51图237.238，掌握含氮类.类固醇激素在靶细胞内信号转导的分子机制。
重难点击1.激素的作用特征和激素调节的特点。
2.激素在靶细胞内信号转导的分子机制。
一激素的基本生理作用各种激素都有着各自独特的功能，概括起来主要集中于几个基本的生理作用，请通过下面实验进行归纳。
1实验甲状腺激素对蝌蚪变态和发育的影响1方法步骤将饲养蝌蚪的3个容器分别编号_________为1号.2号和3号。
每个容器内加自来水约2000mL，内放5只小蝌蚪和等量的新鲜水草。
1号容器作为对照，不添加任何药物，2号容器内加入甲状腺激素5mg,3号容器内加入甲硫咪唑5mg。
每个容器内都加入等量的少许饭粒作为蝌蚪的食物。
每天换水1次，每次换水量为3/4,2号和3号容器都要分别再加入甲状腺激素和甲硫咪唑5mg。
每天饲喂等量的食物。
每天观察测量1次并填表，连续2周2现象不同的饲养条件下，蝌蚪的生长发育状况是不同的。
2号容器中蝌蚪的变态过程最快，3号容器中蝌蚪的变态过程延缓。
3实验结论甲状腺激素具有促进生长发育的作用。
把蝌蚪放在含有甲状腺激素的水中，能促进蝌蚪变态的过程。
2结合上述实验和教材P49内容，归纳激素的基本生理作用激素的作用具体作用内容参与的激素调节新陈代谢调节蛋白质.脂肪和糖的代谢，为生理活动供能生长激素.甲状腺激素.胰岛素.糖皮质激素.肾上腺素维持内环境的稳态调节体内水.无机盐.血糖等的平衡，维持内环境稳态抗利尿激素.盐皮质激素.胰岛素.胰高血糖素.糖皮质激素.肾上腺素调节生殖.生长和发育促进生殖器官的发育和成熟，调节生殖活动，促进细胞的分裂与分化，调节机体的生长发育过程雄激素.雌激素和孕激素.催产素增强机体对有害刺激的抵抗能力影响中枢神经系统的兴奋性，调节机体的行为，与神经系统配合提高机体的抵抗力，使机体更好地适应环境变化甲状腺激素.胸腺激素.肾上腺素活学活用1成年大鼠血液中甲状腺激素浓度升高时，可能出现A体温升高.耗氧量减少B体温下降.耗氧量增加C神经系统兴奋性提高.耗氧量增加D神经系统兴奋性提高.体温下降答案C解析甲状腺激素可促进小动物的生长发育特别是中枢神经系统和促进能量代谢，增加基础代谢的耗氧量。
11肾上腺皮质激素类药物
急性肾上腺皮质功能不全症
慢性肾上腺皮质功能不全症（如 addison’ disease ） 垂体前叶功能减退 肾上腺性变综合症
二、严重感染
三、超敏反应性疾病（变态反应性疾病） 四、抗休克 五、血液系统疾病
六、局部用药 七、恶性肿瘤
超敏反应
Ⅰ型—速发型（过敏性休克、哮喘、荨麻疹、过敏 性鼻炎、食物、药物超过敏反应等）
• 抑制NOS、COX-2活性； • 抑制转录因子激活蛋白-1(active protein 1, AP-1)； • 抑制中性粒细胞产生的纤溶酶原激活因子。
［ 药理作用 ］
一、抗炎作用
1. 抑制炎性介质的产生与释放 2. 抑制肉芽组织形成 3. 稳定溶酶体膜 4. 诱导炎症细胞凋亡
二、免疫抑制与抗过敏作用
Ⅱ型—细胞毒型（输血反应、免疫血液病、甲状腺 炎、某些病毒病等）
Ⅲ型—免疫复合物型（血清病、肾小球肾炎、全身 性红斑狼疮、类风湿关节炎等）
[药理作用]
一、抗炎作用
1. 抑制炎性介质的产生与释放 GRE途径 • 增加脂皮素的合成与释放
致炎因子
糖皮质激素类药）
PLA2
脂皮素
脂调素 Lipomodulin（中性粒细胞）
(Lipocortin-1) 巨皮素 macrocortin （巨噬细胞）
AA
肾皮素 renocortin （肾脏细胞）
糖代谢
葡萄糖
丙酮酸
代谢性酸中毒
乳酸
GCS 休克
代谢性酸中毒
三羧酸循环
ATP
脂肪酸
脂肪
脂肪代谢
酮体
三、抗休克
1. 稳定溶酶体酶，减少MDF形成 ； 2. 提高机体对细菌内毒素的耐受力； 3. 改善微循环，加强心肌收缩力； 4. 纠正休克时的代谢紊乱； 5.纠正休克时能量低下性细胞水肿 。