程鲁榕化药进口药药理毒理要求发稿[可修改版ppt]
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化学药品原料药药理毒理技术要求与问题
第32页
3、第三类溶剂 是GMP或其它质量要求限制使用，对人体
低毒溶剂。属于低毒性溶剂，对人体或环境 危害较小，人体可接收粗略浓度程度为 0.5%。
4.第四类溶剂 指在药品生产过程中可能会使用到，但当
前尚无足够毒理学资料溶剂。
化学药品原料药药理毒理技术要求与问题
第33页
例
相关物质研究
补充: 残留溶剂检测 资料: 较粗糙，Rt=16ˊ处降解物归
化学药品原料药药理毒理技术要性、安全性研究
化学药品原料药药理毒理技术要求与问题
第25页
原料药研究重点
原料药本身(或结合制剂) 与原料药相关特殊研究
- 异构体 - 晶型 - 相关物质
化学药品原料药药理毒理技术要求与问题
第26页
总体标准
研究用受试物 原料药和/或制剂
化学药品原料药药理毒理技术要求与问题
第21页
1.创新药品 原料和/或制剂 可经过一系列药理毒理、临床研究考查
确保安全前提- 杂质程度制订 充分文件数据证实该杂质安全性 必要安全试验证实杂质与ADR关系
化学药品原料药药理毒理技术要求与问题
第22页
证实杂质与ADR相关性考虑
理想:
分离纯化杂质
合成杂质成份
例
原料药背景调研-立题
• 仿国外 •文件报道:制剂上市后ADR • 较严重ADR：肾功效不全、葡萄膜炎、严 重低血压等
•资料: •国外临床前、临床研究资料支持力度？
•结论:无法对安全、有效进行充分全方面评 价和利弊权衡。
化学药品原料药药理毒理技术要求与问题
第7页
例
原料药背景调研-正当性
注射用阿莫西林钠舒巴坦钠 确认原料药起源正当性
毒性: 对人体横纹肌及内脏都有损伤
进口药品注册程序PPT培训课件
通过GMP认证的药品生产企业可以获 得国家食品药品监督管理局的批准， 从而进口和销售药品。
GMP认证包括对药品生产环境、设备 设施、生产过程、质量控制等方面的 全面检查和评估。
04 进口药品注册的注意事项
遵守法律法规
01
确保药品符合国家相关法律法规 要求，特别是药品注册管理法规 和药品安全监管法规。
进口药品注册程序能够规范药品市场 秩序，防止假冒伪劣药品进入市场， 保护消费者权益。
注册程序的历史与发展
01
历史回顾
中国进口药品注册程序经历了多个阶段的发展，从最初的行政审批到逐
步完善的技术评审和现场检查等环节，逐步提高了审批标准和要求。
02 03
当前状况
目前，中国进口药品注册程序已经形成了较为完善的体系，包括申请、 审查、审批、现场检查等多个环节，同时加强了对申请资料真实性的核 查和审批流程的优化。
忽都可能导致严重的后果。
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药品安全性评估
药品安全性评估是进口药品注册的重要环节，需要对药品可能存在的各种不良反应 和风险进行评估。
安全性评估包括对药品成分的安全性评估、对药品生产过程的安全性评估以及对药 品上市后的安全性监测和评估。
安全性评估的结果将作为药品注册的重要依据，以确保药品的安全性和患者的用药 安全。
药品有效性评估
02
了解并遵守进口药品注册的程序 和要求，确保申请材料齐全、准 确、规范。
确保药品安全有效
提供充分的药品安全性和有效性证据 ，包括临床试验数据、药理毒理研究 资料等。
确保药品质量可控，符合国家药品标 准，无安全隐患。
加强与监管部门的沟通与合作
与国家药品监管部门保持密切沟通，及时了解注册政策变化 和要求。
新药制剂研究的药理毒理技术要求
申报资料的基本要求
主要试验要求-主要药效问题
存在问题
• • • • • •
未考虑剂型的特殊要求，给药方式不当 未比较改变前、后的不同和特点 对照组设置不合理，如特殊溶媒 剂量组设置较少，反映不出量效关系 观察时间未考虑时效关系 阳性药未显示应有作用
• 数据未进行统计学处理 • 结果缺乏分析、讨论和专业人员的评价
学
主要试验要求-药代动力
结果与分析
• 详述方法学
• 描述PK和/或生物利用度/等效性等结果 • 对数据进行分析，对新剂型特点进行描述 • 对矛盾结果进行分析 • 结合临床得出专业性结论 • 对临床给药方案设计提出建议
申报资料的基本要求
主要试验要求-药代动力学问题
存在的问题
• 动物选择不当 • 生物样品保存、分析方法交待不清 • 分析方法的灵敏度和专一性不够 • 取样点的设计未兼顾吸收 、分布，平衡和消 除相给药途径 • 试验剂量设置不妥 • 研究内容考虑不全
概述
一、 概述
新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究
概述
• 新药制剂（改变剂型） 研究涉及范围
• 新药剂型研究的目的
新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究
概述：涉及范围
• 新药制剂研究涉及范围
新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究
概述 ：涉及范
围
新药制剂研究涉及范围
药物以制剂的形式用于临床 需要制备成相应的剂型
制剂的安全、有效与剂型研究密切相关 所有的新药均涉及制剂 本内容侧重改变剂型的新药
新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究
概述 Байду номын сангаас涉及范围
与新药剂型有关的化学药品分类
新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究
中药新药申报药理毒理的案例分析-程鲁榕共108页文档
42、只有在人群中间，才能认识自 己。——德国
43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
44、卓越的人一大优点是：在不利与艰 难的遭遇里百折不饶。——贝多芬
45、自己的饭量自己知道。——苏联
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
45、法律的制定是为了保证每一个人 自由发 挥自己 的才能 ，而不 是为了 束缚他 的才能 。—— 罗伯斯 庇尔
41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜·日·法拉兹
中药新药申报药理毒理的案 例分析-程鲁榕
41、实际上，我们想要的不是针对犯 罪的法 律，而 是针对 疯狂的 法律。 ——马 克·吐温 42、法律的力量应当跟随着公民，就 像影子 跟随着 身体一 样。— —贝卡 利亚 43、法律和制度必须跟上人类思想进 步。— —杰弗 逊 44、人类受制于法律，法律受制于情 理。— —托·富 勒
43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
44、卓越的人一大优点是：在不利与艰 难的遭遇里百折不饶。——贝多芬
45、自己的饭量自己知道。——苏联
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
45、法律的制定是为了保证每一个人 自由发 挥自己 的才能 ，而不 是为了 束缚他 的才能 。—— 罗伯斯 庇尔
41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜·日·法拉兹
中药新药申报药理毒理的案 例分析-程鲁榕
41、实际上，我们想要的不是针对犯 罪的法 律，而 是针对 疯狂的 法律。 ——马 克·吐温 42、法律的力量应当跟随着公民，就 像影子 跟随着 身体一 样。— —贝卡 利亚 43、法律和制度必须跟上人类思想进 步。— —杰弗 逊 44、人类受制于法律，法律受制于情 理。— —托·富 勒
化学药品原料药研发的药理毒理技术要求与问题
例如 沙丁胺醇： β2受体激动剂- 支气管哮喘
化学药品原料药研发的 药理毒理技术要求与问题
主要内容
一、原料药在新药申报中的地位
重 二、有关药理毒理研究技术要求 点 三、不同类别的要求与问题分析
四、结语
主要内容
一、原料药在新药申报中的地位
二、有关药理毒理研究技术要求 三、不同类别的要求与问题分析 四、结语
原料药研究
立项成立
所有申报后序工作的源头
关注
创新药：原料药结构确认 仿制药：立题背景调研 共同关注：制备工艺
质量标准 稳定性研究
化药原料药
结构确证
新药研发的首要工作 - 确认原料药结构/组分
保证药学、药理毒理和临床研究 顺利进行的决定性因素
例
原料药结构确认? • 创新药
- 新型分子结构 以超分子化合物及其化学理论为基础 与通常经共价键、离子键等结构不同
注册分类1
- 长期毒性结合毒代动力学 - 光学异构体：消旋体与单一异构体比较的药效 学、药代动力学和毒理学（一般为急性毒性）, 在其消旋体安全范围较小、已有相关资料可能提 示单一异构体的非预期毒性（与药理作用无关） 明显增加时，还应当根据其临床疗程和剂量、适 应症以及用药人群等因素综合考虑，提供与消旋 体比较的单一异构体重复给药毒性（一般为3个 月以内）或者其他毒理研究资料（如生殖毒性）。
原料药研究重点
原料药本身(或结合制剂) 与原料药相关的特殊研究
- 异构体 - 晶型 - 有关物质…
原料药研究
原料药“显著变化”
生物学或免疫学的效价指标改变- 有效/安 全性
任何一个降解产物超出标准规定- 安全性 性状、物理性质等（如颜色、相分离、再混
悬能力、结块、硬度等）超出标准规定- 有 效/安全性 pH 值超出标准规定 - 有效/安全性
制剂研发与申报程鲁榕
基于大数据和人工智能的智能给药
结合大数据和人工智能技术，建立智能给药决策支持系统，为患者提供更加精准、个性化 的药物治疗方案。
远程监控与智能给药
借助远程医疗技术，实现对患者的远程监控和智能给药，提高药物治疗的便捷性和可及性 。
绿色环保给药系统前景
1 2 3
生物可降解材料的应用
开发可生物降解的高分子材料，用于制备药物制 剂，减少传统药物制剂对环境的污染。
吸入给药系统
针对呼吸道疾病治疗，吸入给药可以直接作用于病变部位，提高治 疗效果。
缓控释技术
缓释制剂
通过控制药物释放速度，延长药物作用时间，减少服药次数，提高患者依从性。
控释制剂
根据生理和治疗需要，定时、定量释放药物，保持血药浓度稳定，提高治疗效果 。
纳米技术
纳米药物制剂
利用纳米技术制备的药物制剂，可以提高药物的溶解度、稳 定性和生物利用度，降低药物的不良反应。
国内外制剂研发现状
国内制剂研发现状
近年来，我国制剂研发水平不断提高，但与发达国家相比仍存在一定差距。国内制剂研发主要集中在仿制药和中 药制剂领域，创新药物制剂相对较少。
国外制剂研发现状
发达国家在制剂研发方面处于领先地位，特别是在创新药物制剂和高端制剂领域。例如，美国FDA批准的创新药 物中，约有一半以上是新型制剂。此外，国外制剂研发还注重个体化用药和精准医疗的需求，开发了一系列个性 化定制的药物制剂。
03 制剂申报要求与程序
申报资料要求
临床试验报告
对于需要进行临床试验的制剂， 需要提供完整的临床试验报告。
生产现场检查报告
对于需要进行现场检查的制剂， 需要提供生产现场检查报告。
制剂研发报告
包括制剂的处方、工艺、质量 标准、稳定性等研究资料。
结合大数据和人工智能技术，建立智能给药决策支持系统，为患者提供更加精准、个性化 的药物治疗方案。
远程监控与智能给药
借助远程医疗技术，实现对患者的远程监控和智能给药，提高药物治疗的便捷性和可及性 。
绿色环保给药系统前景
1 2 3
生物可降解材料的应用
开发可生物降解的高分子材料，用于制备药物制 剂，减少传统药物制剂对环境的污染。
吸入给药系统
针对呼吸道疾病治疗，吸入给药可以直接作用于病变部位，提高治 疗效果。
缓控释技术
缓释制剂
通过控制药物释放速度，延长药物作用时间，减少服药次数，提高患者依从性。
控释制剂
根据生理和治疗需要，定时、定量释放药物，保持血药浓度稳定，提高治疗效果 。
纳米技术
纳米药物制剂
利用纳米技术制备的药物制剂，可以提高药物的溶解度、稳 定性和生物利用度，降低药物的不良反应。
国内外制剂研发现状
国内制剂研发现状
近年来，我国制剂研发水平不断提高，但与发达国家相比仍存在一定差距。国内制剂研发主要集中在仿制药和中 药制剂领域，创新药物制剂相对较少。
国外制剂研发现状
发达国家在制剂研发方面处于领先地位，特别是在创新药物制剂和高端制剂领域。例如，美国FDA批准的创新药 物中，约有一半以上是新型制剂。此外，国外制剂研发还注重个体化用药和精准医疗的需求，开发了一系列个性 化定制的药物制剂。
03 制剂申报要求与程序
申报资料要求
临床试验报告
对于需要进行临床试验的制剂， 需要提供完整的临床试验报告。
生产现场检查报告
对于需要进行现场检查的制剂， 需要提供生产现场检查报告。
制剂研发报告
包括制剂的处方、工艺、质量 标准、稳定性等研究资料。
药品原料药药理毒理技术要求与问题
化学药品原料药 化学药品原料药 药理毒理技术要求与问题 药理毒理技术要求与问题(仅代表个人观点) 仅代表个人观点) 程鲁榕 2010.01北京主要内容重 点 二、药理毒理要求与问题三、结语 一、原料药质量对药理毒理的影响1主要内容一、原料药质量对药理毒理的影响 二、药理毒理要求与问题 三、结语药理毒理更关注 - 原料药杂质（有关物质）杂质分类有机杂质：工艺中引入的杂质和降解产物等， 可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性 的。
由于这类杂质的化学结构一般与活性成分 类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物 质 无机杂质：原料药及制剂生产或传递过程中产 生的杂质，这些杂质通常是已知的，如：反应 试剂、配位体、催化剂、重金属等 残留溶剂 ：有机溶剂2原料药的质量是保证制剂质量的基础影响物质： 无关物质 - 能否确认？ 有害物质 - 能否限定？ 可控指标的确认 例如： 对杂质安全性认识及其检测方法的灵敏程度 某些杂质限度的确定缺乏药理毒理数据支持有效安全 风险 ？质控标准能否保证产品的有效/安全？毒性分类：毒性杂质 普通杂质 化学结构分类：如甾体、生物碱、几何异构 体、光学异构体和聚合物… 杂质来源 工艺过程： 合成中未反应完全的反应物及试剂、中间 体、副产物… 降解产物：已知、未知的 反应物/试剂混入：残留金属、有机物…3例： 上海医药(集团)有限公司下属华联制药厂 生产的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷引 起白血病患者出现下肢疼痛、乏力、行走 困难等感觉和运动功能障碍。
国家卫生部与SFDA调查： 部分批号混入了微量硫酸长春新碱 - 禁 用于鞘内注射,如误入，轻者导致神经功 能受损,重者迅速昏迷死亡,历史上曾有20 多例报告。
化药：1253 （5/6） 不通过：184个（15 %） 补充；496个（40%） 原因之一： 缺少有关物质质控研究 5-羟甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖等单糖 化合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的 醛类化合物，稳定性差、易分解成乙酰丙 酸和甲酸或发生聚合反应 毒性：对人体横纹肌及内脏均有损伤4了解杂质的毒性 有机锗临床：过量可引起肾功能损伤,肾小管上皮细胞 质明显空泡形成；肝门静脉轻度浸洞和中度脂肪 变性、血清肌酐升高、肌肉损伤、死亡等 动物实验：1个月：红细胞数显着减少；血液生 化指标改变；血糖和肌酐明显增加,雄性大鼠肾 功能轻度障碍。
化学药品杂质的药理毒理要求与问题PPT
氧化
在储存过程中，药品可能会与空气中 的氧气发生反应，导致氧化产物。这 些氧化产物可能对药效和安全性产生 影响。
水解
聚合
某些药品在储存过程中可能会发生聚 合反应，产生聚合物。这些聚合物可 能对药效和安全性产生影响。
某些药品在储存过程中可能会发生水 解反应，产生水解产物。这些水解产 物可能对药效和安全性产生影响。
化学药品杂质的药理毒理 要求与问
• 化学药品杂质概述 • 药理毒理要求 • 常见化学药品杂质问题 • 应对策略与建议
01
化学药品杂质概述
定义与分类
定义
化学药品杂质是指在药品制造过 程中产生的、目的之外的物质， 包括有机杂质、无机杂质和残留 溶剂等。
分类
根据来源和性质，杂质可分为工 艺杂质、分解产物、催化剂和试 剂残留等。
杂质的安全性评估
安全性评估是对化学药品杂质 进行全面评价的过程，包括药 理、毒理、代谢等方面的评估。
在安全性评估中，需要综合考 虑杂质的潜在风险和实际危害， 以确定杂质的安全性。
安全性评估的结果将为制定合 理的杂质限度提供科学依据， 以确保药品的安全性和有效性。
03
常见化学药品杂质问题
合成过程中的杂质
加强药品安全监管
完善药品监管法规和标准
01
制定更加严格的药品安全标准和监管措施，提高药品的安全性
和可靠性。
加强药品注册审批管理
02
严格把控药品注册审批环节，确保只有符合安全有效性要求的
药品才能上市销售。
强化药品生产过程的监督检查
03
对药品生产过程进行定期或不定期的监督检查，确保企业按照
相关法规和标准组织生产。
提高药品生产过程的规范性
强化GMP（药品生产质量管理规范）的执行力度
化学药物-化学药物药理毒理申报资料撰写的一般要求(PPT 37页)
• 不应将各部分资料的详细摘要简单组合，
而应充分体现注册申请人对所申请药物的
综合认识。
• 研究项目选择的依据
• 由于药物特点、注册阶段等不同，注册申
请人提交的药理毒理研究项目不一定与法 规要求完全吻合。
• 药物的有效性 • 对试验设计和方法的评价 • 注册申请人应对各项试验方法（试验模型、
主要检测指标和分析方法等）的适用性和 可靠性进行评价，阐明是否存在影响试验 结果的因素。
• 体外试验总结应包括试验方法、药物浓度
和主要试验结果。体内试验总结应包括试 验动物的种属品系、给药方案，及主要试 验结果。
• 应按照前述顺序对毒理学试验或文献资料
结果按表2 格式进行总结。
• 表2.毒理学试验及文献资料总结
研究 项目
一般药理 学试验
试验系统 剂型或 溶媒
给药 途径
剂量 /浓度
给药期限和 频率
• 注册申请人应同时提供药物浓度-时间曲线，
以表格的形式列出主要药代动力学参数， 以表格或图形的形式表示药物的组织分布。
• 申请临床试验时，对于已有国内外临床试
验数据的药物，还应同时简述临床药代动 力学研究结果。
• 3、毒理学试验及文献资料 • 应按以下顺序依次对毒理学试验及文献资
料进行总结：
• ●一般药理学（安全性药理学）试源自及文献资料• ●急性毒性试验及文献资料 • ●长期毒性（必要时包括毒代动力学）试
验及文献资料
• ●过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶
血性和局部（血管、皮肤、黏膜、肌肉等） 刺激性等主要与局部、全身给药相关的特 殊安全性试验研究和文献资料
• ●复方制剂中多种成分毒性相互影响的试
验资料及文献资料
化学药品杂质的药理毒理要求与问题PPT文档54页
END
16、业余生活要有意义，不要越轨。——华盛顿 17、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。——罗素·贝克 18、最大的挑战和突破在于用人，而用人最大的突破在于信任人。——马云 19、自己活着，就是为了使别人过得更美好。——雷锋 20、要掌握书，莫被书掌握；要为生而读，莫为读而生。——尔沃
化学药品杂质的药理毒理要求与问题
6、法律的基础有两个，而且只有两个……公平和实用。——伯克 7、有两种和平的暴力，那就是法律和礼节。——歌德
8、法律就是秩序，有好的法律才有好的秩序。——亚里士多德 9、上帝把法律和公平凑合在一起，可是人类却把它拆开。——查·科尔顿 10、一切法律都是无用的，因为好人用不着它们，而坏人又不会因为它们而变得规矩起来。——德谟耶克斯